| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) |
| Emoglobinuria parossistica notturna (PNH) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| A rare disease causing the breakdown of red blood cells. |
| Una malattia rara che causa la rottura dei globuli rossi. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10055629 |
| E.1.2 | Term | Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004857 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| • To evaluate the effect of pozelimab and cemdisiran combination therapy on hemolysis, as assessed by LDH, after 36 weeks of treatment, in patients with PNH who switch from eculizumab or ravulizumab therapy versus patients who continue their eculizumab or ravulizumab therapy. |
| • Valutare l'effetto sull'emolisi, misurato in base al livello di lattato deidrogenasi (lactate dehydrogenase, LDH), della terapia di combinazione con pozelimab e cemdisiran dopo 36 settimane di trattamento in pazienti affetti da emoglobinuria parossistica notturna (Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria, PNH) che effettuano il passaggio dalla terapia con eculizumab o ravulizumab rispetto ai pazienti che continuano la terapia con eculizumab o ravulizumab. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• Evaluate the effect of pozelimab and cemdisiran combination treatment versus anti-C5 standard-of-care treatment (eculizumab or ravulizumab) on the following:
- Transfusion requirements and transfusion parameters
- Measures of hemolysis: LDH control, breakthrough hemolysis, and inhibition of CH50
- Hemoglobin levels
- Fatigue as assessed by Clinical Outcome Assessments (COAs)
- HRQoL as assessed by COAs
- Safety and tolerability
• To assess the concentrations of total pozelimab and either total eculizumab or total ravulizumab in serum and total cemdisiran and total C5 protein in plasma
• To assess the immunogenicity of pozelimab and cemdisiran |
• Valutare l'effetto del trattamento di combinazione con pozelimab e cemdisiran rispetto al trattamento standard di cura anti-fattore del complemento 5 (C5) (eculizumab o ravulizumab) su quanto segue:
- Fabbisogno di trasfusioni e parametri trasfusionali
- Misure dell'emolisi: controllo della LDH, emolisi intercorrente e inibizione dell'attività emolitica del complemento (CH50)
- Livelli di emoglobina
- Affaticamento valutato in base alle valutazioni degli esiti clinici (clinical outcome assessments, COA)
- Qualità della vita correlata allo stato di salute (Health-related quality of life, HRQoL) valutata in base alle COA
- Sicurezza e tollerabilità
• Valutare le concentrazioni di pozelimab totale e di eculizumab totale o ravulizumab totale nel siero e di cemdisiran totale e proteina C5 totale nel plasma
• Valutare l'immunogenicità di pozelimab e cemdisiran |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Pharmacogenomics
Version: Original
Date: 11/08/2021
Title: A RANDOMIZED, OPEN-LABEL ECULIZUMAB AND RAVULIZUMAB CONTROLLED STUDY TO EVALUATE THE EFFICACY AND SAFETY OF POZELIMAB AND CEMDISIRAN COMBINATION THERAPY IN PATIENTS WITH PAROXYSMAL NOCTURNAL HEMOGLOBINURIA WHO ARE CURRENTLY TREATED WITH ECULIZUMAB OR RAVULIZUMAB
Objectives: Future Biomedical Research (Optional): Patients who agree to participate in the future biomedical research (FBR) sub-study will be required to consent to this optional sub-study before samples are banked for FBR. Residual biomarker samples for study-related research, as well as unused PK and ADA samples, will be stored for up to 15 years after the final date of the database lock (or for a shorter time period if required per regional laws and regulations). The samples may be utilized for FBR that may or may not be directly related to the study, including being used as reference samples and assay development or validation. Pharmacogenomic Analysis (Optional): Patients who agree to participate in the genomics sub-study will be required to consent to this optional sub-study before collection of the samples. Whole blood samples for DNA extraction should be collected on day 1/baseline (predose), but can be collected at a later study visit. Whole blood samples for RNA extraction will be collected at time points according to Table 1. DNA and RNA samples will be collected for pharmacogenomics analyses to understand the genetic determinants of efficacy and safety associated with the treatments in this study and the molecular basis of PNH and related diseases. These samples will be single-coded as defined by the International Council on Harmonisation (ICH) guideline E15. Samples will be stored for up to 15 years after the final date of the database lock (or for a shorter time period if required per regional laws and regulations). If there are specific site or country requirements involving the pharmacogenomic analyses which the sponsor is unable to comply with, samples will not be collected at those sites. The purpose of the pharmacogenomic analyses is to identify genomic associations with clinical or biomarker response to pozelimab and cemdisiran, other PNH clinical outcome measures and possible AEs. In addition, associations between genomic variants and prognosis or progression of PNH as well as related diseases may also be studied. These data may be used or combined with data collected from other studies to identify and validate genomic markers related to the study drug, target pathway, or PNH and related diseases. Analyses may include sequence determination or single nucleotide polymorphism studies of candidate genes and surrounding genomic regions. Other methods, including whole-exome sequencing, whole genome sequencing, DNA copy number variation, and transcriptome sequencing (or other methods for quantitating RNA expression) may also be performed. The list of methods may be expanded to include novel methodology that may be developed during the course of this study or sample storage period.
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Farmacogenomica
Versione: Original
Data: 11/08/2021
Titolo: STUDIO CONTROLLATO RANDOMIZZATO, IN APERTO, SU ECULIZUMAB E RAVULIZUMAB VOLTO A VALUTARE L'EFFICACIA E LA SICUREZZA DELLA TERAPIA DI COMBINAZIONE CON POZELIMAB E CEMDISIRAN IN PAZIENTI AFFETTI DA EMOGLOBINURIA PAROSSISTICA NOTTURNA ATTUALMENTE TRATTATI CON ECULIZUMAB O RAVULIZUMAB
Obiettivi: Ricerca biomedica futura (Future Biomedical Research, FBR) (opzionale): I pazienti che accettano di partecipare al sottostudio di ricerca biomedica futura (FBR) dovranno acconsentire a questo sottostudio facoltativo prima che i campioni vengano archiviati per FBR. I campioni residui di biomarcatori per la ricerca correlata allo studio, così come i campioni PK e ADA inutilizzati, saranno conservati per un massimo di 15 anni dopo la data finale del database lock (o per un periodo di tempo più breve se richiesto dalle leggi e dai regolamenti locali). I campioni possono essere utilizzati per FBR che possono o non possono essere direttamente correlati allo studio, compreso l'uso come campioni di riferimento e lo sviluppo o la convalida del test. Analisi farmacogenomica (opzionale): I pazienti che accettano di partecipare al sottostudio di genomica dovranno acconsentire a questo sottostudio facoltativo prima del prelievo dei campioni. I campioni di sangue intero per l'estrazione del DNA devono essere raccolti il giorno 1/basale (predose), ma possono essere raccolti in una visita di studio successiva. Saranno raccolti campioni di sangue intero per l'estrazione dell'RNA in punti temporali secondo la Tabella 1. Saranno raccolti campioni di DNA e RNA per analisi farmacogenomiche per comprendere i determinanti genetici di efficacia e sicurezza associati ai trattamenti in questo studio e le basi molecolari di EPN e malattie correlate. Questi campioni saranno a codice singolo come definito dalla linea guida E15 della Conferenza internazionale per l'armonizzazione (ICH). I campioni verranno conservati per un massimo di 15 anni dopo la data finale del database lock (o per un periodo di tempo più breve se richiesto dalle leggi e dai regolamenti locali). Se ci sono requisiti specifici del centro o del paese che coinvolgono le analisi farmacogenomiche che lo sponsor non è in grado di rispettare, i campioni non verranno raccolti in quei centri. Lo scopo delle analisi farmacogenomiche è di identificare le associazioni genomiche con la risposta clinica o di biomarcatori a pozelimab e cemdisiran, altre misure di esito clinico della EPN e possibili eventi avversi. Inoltre, possono essere studiate anche le associazioni tra varianti genomiche e prognosi o progressione della EPN, nonché malattie correlate. Questi dati possono essere utilizzati o combinati con i dati raccolti da altri studi per identificare e convalidare i marcatori genomici correlati al farmaco in studio, alla via bersaglio o all'EPN e malattie correlate. Le analisi possono includere la determinazione della sequenza o studi sul polimorfismo a singolo nucleotide dei geni candidati e delle regioni genomiche circostanti. Possono essere eseguiti anche altri metodi, tra cui il sequenziamento dell'intero esoma, il sequenziamento dell'intero genoma, la variazione del numero di copie del DNA e il sequenziamento del trascrittoma (o altri metodi per quantificare l'espressione dell'RNA). L'elenco dei metodi può essere ampliato per includere una nuova metodologia che può essere sviluppata nel corso di questo studio o nel periodo di conservazione del campione.
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Diagnosis of PNH confirmed by a history of high-sensitivity flow cytometry from prior testing
2. Treated with eculizumab or ravulizumab prior to screening visit as described in the protocol Note: Biosimilars are not permitted, unless approved by the Sponsor
Note: Other protocol-defined Inclusion Criteria apply |
1. Diagnosi di PNH confermata da precedente test di citometria a flusso ad alta sensibilità
2. Paziente trattato con eculizumab o ravulizumab prima della visita di screening come descritto nel protocollo. Nota: i biosimilari non sono consentiti, a meno che non siano stati approvati dallo sponsor
Nota: si applicano altri criteri di inclusione definiti dal protocollo |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patients with a screening LDH >1.5 × ULN who have not taken their C5 inhibitor within the labeled dose interval at the dose prior to the screening LDH assessment
2. Receipt of an organ transplant, history of bone marrow transplantation or other hematologic transplant
3. Body weight < 40 kilograms at screening visit
4. Any use of complement inhibitor therapy other than eculizumab or ravulizumab in the 26 weeks prior to the screening visit or planned use during the study with the exception of study treatments
5. Not meeting meningococcal vaccination requirements for eculizumab or ravulizumab according to the current local prescribing information (where available) and at a minimum documentation of meningococcal vaccination within 5 years prior to screening visit.
6. Any contraindication for receiving Neisseria meningitidis vaccination.
7. Positive for hepatitis B, and/ or hepatitis C as described in the protocol
8. History of cancer within the past 5 years, except for adequately treated basal cell skin cancer, squamous cell skin cancer, or in situ cervical cancer
9. Participation in another interventional clinical study (except R3918-PNH-2021) or use of any experimental therapy within 30 days before screening visit or within 5 half-lives of that investigational product, whichever is greater, with the exception of eculizumab or ravulizumab.
10. Patients with functional or anatomic asplenia
Note: Other protocol-defined Exclusion Criteria apply |
1. Pazienti con un livello di LDH > 1,5 × ULN allo screening che non hanno assunto l'inibitore C5 previsto entro l'intervallo di dose indicato in etichetta al momento della dose precedente la valutazione del livello di LDH allo screening
2. Ricezione di trapianto d'organo, anamnesi di trapianto di midollo osseo o altro trapianto ematologico
3. Peso corporeo < 40 chilogrammi alla visita di screening
4. Qualsiasi uso di terapia con inibitori del complemento diversi da eculizumab o ravulizumab nelle 26 settimane precedenti la visita di screening o uso previsto durante lo studio, ad eccezione dei trattamenti in studio
5. Mancata soddisfazione dei requisiti di vaccinazione antimeningococcica per eculizumab o ravulizumab secondo il foglietto illustrativo locale (se disponibile) e mancata presentazione della documentazione relativa a vaccinazione antimeningococcica avvenuta, come minimo, nei 5 anni precedenti la visita di screening
6. Qualsiasi controindicazione alla vaccinazione per Neisseria meningitidis
7. Positività per l'antigene di superficie dell'epatite B e/o per l'RNA del virus dell'epatite C come descritto nel protocollo
8. Anamnesi di cancro negli ultimi 5 anni, eccetto carcinoma cutaneo a cellule basali adeguatamente trattato, carcinoma cutaneo a cellule squamose o carcinoma della cervice in situ
9. Partecipazione a un altro studio clinico interventistico (eccetto R3918-PNH-2021) o uso di qualsiasi terapia sperimentale nei 30 giorni precedenti la visita di screening o entro 5 emivite di tale prodotto sperimentale, a seconda di quale dei due sia il periodo più lungo, con l'eccezione di eculizumab o ravulizumab
10. Pazienti affetti da asplenia funzionale o anatomica
Nota: si applicano altri criteri di esclusione definiti dal protocollo |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Percent change in lactate dehydrogenase (LDH) |
| Variazione percentuale della LDH dal basale |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| From baseline to week 36 |
| Dal basale alla settimana 36 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Proportion of patients with transfusion avoidance
2. Proportion of patients with transfusion avoidance
3. Proportion of patients with breakthrough hemolysis
4. Proportion of patients with breakthrough hemolysis
5. Proportion of patients with hemoglobin stabilization
6. Proportion of patients with hemoglobin stabilization
7. Proportion of patients with adequate control of LDH
8. Proportion of patients with adequate control of LDH
9. Proportion of patients with normalization of LDH
10. Proportion of patients with normalization of LDH
11. Change in fatigue as measured by the Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue (FACIT-Fatigue) Scale
12. Change in Physical Function (PF) score on the European organization for research and treatment of cancer quality-of-Life questionnaire Core 30 Items (EORTC-QLQ-C30)
13. Change in global health status (GHS)/QoL scale score on the EORTCQLQ-C30
14. Rate of RBCs transfused per protocol algorithm
15. Rate of RBCs transfused per protocol algorithm
16. Number of units of RBCs transfused per protocol algorithm
17. Number of units of RBCs transfused per protocol algorithm
18. Change in hemoglobin levels
19. Incidence and severity of treatment emergent serious adverse events (SAEs)
20. Incidence and severity of treatment-emergent adverse events (TEAEs) of special interest
21. Incidence and severity TEAEs leading to treatment discontinuation
22. Change in total CH50
23. Percent change in total CH50
24. Concentration of total C5 in plasma
25. Concentrations of total pozelimab in serum
26. Concentrations of total cemdisiran in plasma
27. Concentrations of total eculizumab
28. Concentrations of total ravulizumab in serum
29. Incidence of treatment emergent anti-drug antibodies (ADAs) to pozelimab
30. Incidence of treatment emergent ADAs to cemdisiran |
1. Proporzione di pazienti con assenza di trasfusioni
2. Proporzione di pazienti con assenza di trasfusioni
3. Proporzione di pazienti con emolisi intercorrente
4. Proporzione di pazienti con emolisi intercorrente
5. Proporzione di pazienti con stabilizzazione dell'emoglobina
6. Proporzione di pazienti con stabilizzazione dell'emoglobina
7. Proporzione di pazienti con un controllo adeguato della LDH
8. Proporzione di pazienti con un controllo adeguato della LDH
9. Proporzione di pazienti con normalizzazione della LDH
10. Proporzione di pazienti con normalizzazione della LDH
11. Variazione dell'affaticamento misurato mediante la Scala di valutazione funzionale della terapia per patologie croniche-Affaticamento (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue, FACIT-Affaticamento)
12. Variazione del punteggio della funzione fisica (physical function, PF) secondo il questionario principale a 30 voci per la misurazione della qualità di vita redatto dall'Organizzazione europea per la ricerca e il trattamento del cancro (European organization for research and treatment of cancer quality of Life questionnaire core 30 items, EORTC QLQ C30)
13. Variazione del punteggio delle scale relative a stato di salute globale (global health status, GHS)/QoL secondo il questionario EORTC QLQ-C30
14. Tasso di unità di RBC trasfuse secondo l'algoritmo del protocollo
15. Tasso di unità di RBC trasfuse secondo l'algoritmo del protocollo
16. Numero di unità di RBC trasfuse secondo l'algoritmo del protocollo
17. Numero di unità di RBC trasfuse secondo l'algoritmo del protocollo
18. Variazione dei livelli di emoglobina
19. Incidenza e gravità degli eventi avversi seri (SAE) emergenti dal trattamento
20. Incidenza e gravità degli eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) di particolare interesse
21. Incidenza e gravità dei TEAE che portano all'interruzione del trattamento
22. Variazione nel livello di CH50 totale
23. Variazione percentuale nel livello di CH50 totale
24. Concentrazione di C5 totale nel plasma
25. Concentrazioni di pozelimab totale nel siero
26. Concentrazioni di cemdisiran totale nel plasma
27. Concentrazioni di eculizumab totale
28. Concentrazioni di ravulizumab totale nel siero
29. Incidenza di anticorpi anti-farmaco (anti-drug antibodies, ADA) emergenti dal trattamento contro pozelimab
30. Incidenza di ADA emergenti dal trattamento contro cemdisiran |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Day 1 through week 36
2. Week 4 through week 36
3. Day 1 through week 36
4. Week 4 (day 29) through week 36
5. Day 1 through week 36
6. Week 4 (day 29) through week 36
7. Day 1 through week 36
8. Week 8 (day 57) through week 36
9. Day 1 through week 36
10. Week 8 (day 57) through week 36
11-13. From baseline to week 36
14. Day 1 through week 36
15. Week 4 through week 36
16. Day 1 through week 36
17. Week 4 through week 36
18. From baseline to week 36
19-21. Up to 88 weeks
22-23. From baseline to week 36
24-25. Through week 62
26. Through week 32
27. Through week 40
28. Through week 44
29-30. Through week 62 |
1. Dal giorno 1 alla settimana 36
2. Dalla settimana 4 alla settimana 36
3. Dal giorno 1 alla settimana 36
4. Dalla settimana 4 (g. 29) alla settimana 36
5. Dal giorno 1 alla settimana 36
6. Dalla settimana 4 (g. 29) alla settimana 36
7. Dal giorno 1 alla settimana 36
8. Dalla settimana 8 (g. 57) alla settimana 36
9. Dal giorno 1 alla settimana 36
10. Dalla settimana 8 (g. 57) alla settimana 36
11-13. Dal basale alla settimana 36
14. Dal giorno 1 alla settimana 36
15. Dalla settimana 4 alla settimana 36
16. Dal giorno 1 alla settimana 36
17. Dalla settimana 4 alla settimana 36
18. Dal basale alla settimana 36
19-21. Fino a 88 settimane
22-23. Dal basale alla settimana 36
24-25. Fino alla sett. 62
26. Fino alla sett. 32
27. Fino alla sett. 40
28. Fino alla sett. 44
29-30. Fino alla sett. 62 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 18 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Brazil |
| Colombia |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| Netherlands |
| Philippines |
| Poland |
| Portugal |
| Romania |
| Singapore |
| Spain |
| Taiwan |
| Turkey |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Ultima visita dell'ultimo paziente (LVLS) |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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