| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Cancer, advanced solid tumors |
| Cáncer, tumores sólidos avanzados |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10048683 |
| E.1.2 | Term | Advanced cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Phase 1
• To characterize the safety, tolerability, dose limiting toxicities (DLTs), maximum tolerated dose (MTD)/maximum administered dose (MAD) and recommended phase 2 dose (RP2D) and schedule for future study of DRP-104 as monotherapy for the IV and subQ administration route and to determine the recommended phase 2 route of administration (RP2R)
• To further characterize the safety and tolerability of the RP2D
• To characterize the safety, tolerability, DLTs, MTD/MAD of the RP2R of DRP-104 in combination with atezolizumab in patients with advanced solid tumors (excluding primary CNS tumors and HCC)
• To further characterize the safety and tolerability of the RP2D of the RP2R of DRP-104 in combination with atezolizumab in the same patient population enrolled in Part 3
Phase 2a
• To characterize the safety and tolerability of DRP-104 as monotherapy using the RP2R
• To assess the objective response rate of DRP-104 as monotherapy by RECIST1.1 in patients with NSCLC or SCCHN |
| Fase I: Caracterizar la seguridad, tolerabilidad, toxicidades limitantes de la dosis (TLD), dosis máxima tolerada (DMT)/dosis máxima administrada (DMA) y dosis recomendada para la fase II (DRFII) y la pauta para el estudio futuro de DRP-104 en monoterapia para vía de administración i.v. y s.c. y determinar vía de administración recomendada para fase II (VARFII);Caracterizar adicionalmente la seguridad y tolerabilidad de la DRFII;Caracterizar la seguridad, tolerabilidad, TLD, DMT/DMA de VARFII de DRP-104 en combinación con atezolizumab en pacientes con tumores sólidos avanzados (salvo tumores primarios del SNC y CHC);Caracterizar adicionalmente la seguridad y tolerabilidad de la DRFII de VARFII de DRP-104 en combinación con atezolizumab en misma población de pacientes incluida en parte 3. Fase IIa:Caracterizar la seguridad y tolerabilidad de DRP-104 en monoterapia con VARFII;Evaluar tasa de respuesta objetiva de DRP-104 en monoterapia según RECIST v. 1.1 en pacientes con CPNM o CECC. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Phase 1 single agent:
• To characterize the pharmacokinetics (PK) of DRP-104 and its metabolites, M1 and DON, as monotherapy administered IV and subQ
• To evaluate the preliminary antitumor activity (ORR) of DRP-104 as monotherapy by RECISTv1.1 in patients with advanced solid tumors (excluding primary CNS tumors and HCC) or PCWG 3.0 criteria
• To evaluate disease control rate (DCR), duration of response (DOR), time to response (TTR), progression-free survival (PFS) and overall survival (OS)
Phase 1 DRP-104 + atezolizumab
• To characterize the PK of atezolizumab and DRP-104 and its metabolites, M1 and DON
• To evaluate the ORR of DRP-104 in combination with atezolizumab by RECIST 1.1 and iRECIST in patients with advanced solid tumors or PCWG criteria
• To evaluate DCR, DOR, TTR, PFS and OS
Phase 2a:
• To characterize the PK of DRP-104 and its metabolites, as monotherapy
• To evaluate DCR, DOR, TTR, PFS and OS of DRP-104 monotherapy in patient with NSCLC or SCCHN |
| Fase I, monoterapia: Caracterizar la farmacocinética (FC) de DRP-104 y sus metabolitos, M1 y DON, en monoterapia administrado por vía i.v. y s.c.; Evaluar la actividad antineoplásica preliminar (TRO) de DRP-104 en monoterapia según RECIST v. 1.1 en pacientes con tumores sólidos avanzados (salvo tumores primarios del SNC y CHC) o PCWG v. 3.0; Evaluar la tasa de control de la enfermedad (TCE), la duración de la respuesta (DR), el tiempo hasta la respuesta (TR), la supervivencia sin progresión (SSP) y la supervivencia global (SG). Fase I, DRP-104 + atezolizumab: Caracterizar la FC del atezolizumab y DRP-104 y sus metabolitos, M1 y DON; Evaluar la TRO de DRP-104 en combinación con atezolizumab según RECIST v. 1.1 e iRECIST en pacientes con tumores sólidos avanzados o los criterios del PCWG; Evaluar la TCE, DR, TR, SSP y SG. Fase IIa: Caracterizar la FC de DRP-104 y sus metabolitos, en monoterapia; Evaluar la TCE, DR, TR, SSP y SG de DRP-104 en monoterapia en pacientes con CPNM o CECC. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
• Signed Informed Consent Form.
• Male or female, 18 years of age or older.
• Target Population - all patients regardless of study part:
o Diagnosis of advanced or recurrent, histologically or cytologically confirmed, solid malignancy that is either metastatic or unresectable.
o Patients must have measurable disease per RECIST 1.1 (Eisenhauer et al., 2009; Schwartz et al., 2016) with the exception of castration-resistant prostate cancer (CRPC) who should have progression based on the PCWG 3.0 criteria (Scher et al., 2016). Lesions in a previously irradiated area are considered measurable if progression has been demonstrated in such lesions.
o At time of enrollment, patients must have progressed on, be intolerant of, decline, or be ineligible for, all available standard of care therapies with proven benefit.
Part 2 – dose escalation/phase 2a:
Cohort 2: locally advanced or metastatic NSCLC with the presence of a known mutation in KEAP1, NFE2L2 and/or STK11.
- The mutational status of KEAP1, NFE2L2, STK11 and KRAS genes will be performed by locally validated DNA tests. Testing will be performed by sequencing DNA extracted from tissue samples and/or from DNA extracted from blood samples using methods of targeting circulating tumor DNA (ctDNA).
- Patients with known EGFR mutations, BRAF V600E mutations, ALK rearrangements, ROS1 rearrangements, NTRK gene fusions, RET gene fusion and MET exon 14 skipping mutations are excluded; other known mutations identified by a locally validated DNA tests are allowed.
- Patients must have received at least a platinum doublet chemotherapy and an anti-PD-(L)1 antibody unless patients declined or are ineligible for treatment.
- Received no more than 3 lines of systemic anticancer therapy in the recurrent or metastatic setting. Patients with a known KRAS G12C mutation should receive an available, locally approved treatment, which will be considered as one of the 3 prior lines of systemic anticancer therapy, unless patients declined, are intolerant of or are ineligible for treatment.
Cohort 3: Recurrent, unresectable or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN) (the oropharynx, oral cavity, hypopharynx or larynx).
- Patient must have received platinum containing chemotherapy and an anti-PD-(L)1 antibody in the recurrent or metastatic setting, unless patients declined or are ineligible for treatment
- Received no more than 3 lines of systemic anticancer therapy in the recurrent or metastatic setting
Part 3 and 4 – DRP-104 + Atezolizumab dose escalation/expansion
- Must have prior exposure to therapy with any agent specifically targeting checkpoint pathway inhibition (such as anti-PD-1, anti-PD-L1 and/or anti-CTLA-4 antibody)
- Received no more than 3 lines of systemic anticancer therapy in the recurrent or metastatic setting
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status grade 0 or 1.
• Patient must consent to allow the acquisition of existing FFPE tumor tissue, as 17 unstained slides, for performance of correlative studies.
• All SCCHN patients, all NSCLC patients and patients being treated with the combination of DRP-104 and atezolizumab will be required to undergo pre-treatment and post-treatment core or excisional biopsies. These patients will still require an archival tumor sample.
• Adequate baseline organ function as defined in the protocol.
• Women of childbearing potential (WOCBP) and men who are sexually active with WOCBP must agree to use one highly effective method of contraception, as detailed in the protocol.
• Males who are sexually active with WOCBP must agree to follow instructions for method(s) of contraception for a total of 14 weeks post completion of DRP-104 and 8 months after the final dose of atezolizumab.
• Women must not be pregnant or breastfeeding or have intention of becoming pregnant during the study treatment or for a total of 5 weeks after completion of DRP-104 and 5 months after the final dose of atezolizumab.
For details on the inclusion criteria, please, refer to the protocol. |
• Formulario de consentimiento informado firmado.
• Hombres o mujeres de 18 años o mayores.
• Población objetivo: todos los pacientes independientemente de la parte del estudio:
o Diagnóstico de tumor sólido avanzado o recidivante, confirmado mediante histología o citología, que sea metastásico o irresecable.
o Los pacientes deben tener enfermedad mensurable según RECIST v. 1.1 (Eisenhauer et al., 2009; Schwartz et al., 2016) con la excepción del cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC), que debe haber presentado progresión según los criterios del PCWG v. 3.0 (Scher et al., 2016). Las lesiones en una zona previamente irradiada se considerarán mensurables si se ha demostrado la progresión en dichas lesiones.
o En el momento de la inclusión, los pacientes deben haber presentado progresión, rechazado, no ser aptos o no tolerar todos los tratamientos de referencia disponibles con beneficio demostrado.
Parte 2: aumento escalonado de la dosis/fase IIa:
Cohorte 2: CPNM localmente avanzado o metastásico con presencia de una mutación conocida en KEAP1, NFE2L2 y/o STK11.
- El estado mutacional de los genes KEAP1, NFE2L2, STK11 y KRAS se establecerá mediante pruebas de ADN validadas a nivel local. Las pruebas se harán mediante la secuenciación del ADN extraído de muestras de tejido y/o del ADN extraído de muestras de sangre a través de métodos dirigidos al ADN tumoral circulante (ADNtc).
- Los pacientes con mutaciones del EGFR, mutaciones V600E del gen BRAF, reordenamientos del gen ALK, reordenamientos del gen ROS1, fusiones del gen NTRK, fusiones del gen RET y mutaciones de omisión del exón 14 de MET que se conozcan quedan excluidos; se permiten otras mutaciones conocidas identificadas mediante pruebas de ADN validadas a nivel local.
- Los pacientes deben haber recibido al menos una quimioterapia con una biterapia de platino y un anticuerpo anti-PD-(L)1, a menos que la hayan rechazado o no sean aptos para el tratamiento.
- No haber recibido más de 3 líneas de tratamiento antineoplásico sistémico en el contexto de enfermedad recidivante o metastásica. Los pacientes con una mutación KRAS G12C conocida deben recibir un tratamiento disponible y aprobado a nivel local, que se considerará como una de las 3 líneas anteriores de tratamiento antineoplásico sistémico, a menos que lo rechacen, no lo toleren o no sean aptos para recibirlo.
Cohorte 3: carcinoma epidermoide de cabeza y cuello (CECC) recidivante, irresecable o metastásico (orofaringe, cavidad bucal, hipofaringe o laringe).
- Los pacientes deben haber recibido quimioterapia con platino y un anticuerpo anti-PD-(L)1 en el contexto de enfermedad recidivante o metastásica, a menos que la hayan rechazado o no sean aptos para el tratamiento.
- No haber recibido más de 3 líneas de tratamiento antineoplásico sistémico en el contexto de enfermedad recidivante o metastásica.
Partes 3 y 4: aumento escalonado de la dosis/ampliación de DPR-104 + atezolizumab
- Deben haberse sometido anteriormente a un tratamiento con cualquier fármaco dirigido específicamente a la inhibición de un punto de control (como anticuerpos anti-PD-1, anti-PD-L1 y/o anti-CTLA-4).
- No haber recibido más de 3 líneas de tratamiento antineoplásico sistémico en el contexto de enfermedad recidivante o metastásica.
• Estado funcional según el Grupo Oncológico Cooperativo de la Costa Este (ECOG) de grado 0 o 1.
• Los pacientes deben otorgar su consentimiento para la adquisición de tejido tumoral existente fijado en formol e incluido en parafina, en 17 cortes sin teñir, para llevar a cabo estudios correlativos.
• Todos los pacientes con CECC, todos los pacientes con CPNM y los pacientes tratados con la combinación de DRP-104 y atezolizumab tendrán que someterse a biopsias por escisión o con aguja gruesa antes y después del tratamiento. Para estos pacientes seguirá siendo necesaria una muestra tumoral de archivo.
• Función orgánica basal adecuada según la definición del protocolo.
• La mujeres fértiles y los hombres sexualmente activos con mujeres fértiles deben comprometerse a usar un método anticonceptivo altamente eficaz, como se detalla en el protocolo.
• Los hombres sexualmente activos con mujeres fértiles deben comprometerse a seguir las instrucciones relativas a los métodos anticonceptivos durante un total de 14 semanas después de finalizar el tratamiento con DRP-104 y durante 8 meses después de la última dosis de atezolizumab.
• Las mujeres no deben estar embarazadas ni amamantando, ni tener la intención de quedarse embarazadas durante el tratamiento del estudio o durante un total de 5 semanas después de finalizar el tratamiento con DRP-104 y durante 5 meses después de la última dosis de atezolizumab.
Para ver información sobre los criterios de inclusión, debe consultarse el protocolo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
• Target disease exceptions
o Patients with primary central nervous system tumors and hepatocellular carcinoma.
o Patients with progressive or symptomatic brain metastases. Patients with brain metastases may be included in this trial as long as the brain metastases have completed definitive treatment at least 14 days prior to meeting eligibility and are radiologically stable (i.e., without evidence of progression on screening imaging assessment, [Note: repeat imaging should be performed during study screening]). Patients must be clinically stable and have discontinued anti-seizure medications and steroids, except for physiologic steroid dosing (<=10 mg/day of prednisone equivalents), for at least 14 days prior to Cycle 1 Day 1.
o Leptomeningeal disease.
o Spinal cord compression not definitively treated with surgery and/or radiation or previously diagnosed and treated spinal cord compression without evidence that disease has been clinically stable for at least 8 weeks prior to Cycle 1 Day 1 and must have discontinued steroids, except for physiologic steroid dosing (<=10 mg/day of prednisone equivalents).
o Uncontrolled pleural effusion, pericardial effusion, or ascites requiring recurrent drainage procedures (once monthly or more frequently)
- Patients with indwelling catheters (e.g., PleurX) are allowed regardless of drainage frequency.
• Prior therapy
o Patients who have not recovered to grade 1 or baseline from adverse events (CTCAE v 5.0) related to prior therapy excluding alopecia, peripheral neuropathy and ototoxicity, which are excluded if >=grade 3. Note: any lymphopenia due to previous therapy must have recovered to grade 1 or baseline prior to enrollment.
o Prior glutaminase inhibitor use (excluded in Part 2: Cohorts 2 and 3 only)
o Prior systemic anticancer treatment (i.e. chemotherapy, biologic therapy [i.e. small molecular inhibitors], monoclonal antibodies, investigational agents]) within 21 days or 5 half-lives, whichever is shorter, prior to Cycle 1 Day 1. If a patient is receiving an anti-PD-1 or anti-PD-L1 antibody on a shorter frequency, ie every two weeks, then the patient is eligible if last dose is 14 days prior to Cycle 1 Day 1. Note: Patients must have recovered from all AEs due to previous therapies to CTCAE v 5.0 grade 1 or baseline, excluding lymphopenia, alopecia, peripheral neuropathy and ototoxicity, which are excluded if >= grade 3.
o Prior small port palliative radiotherapy within 14 days prior to Cycle 1 Day 1 or within 42 days prior to Cycle 1 Day 1 from definitive local control radiation (any dose greater than 50 Gy, within 42 days of Cycle 1 Day1). Patients must have recovered from all radiation-related toxicities, not require corticosteroids, and not have had radiation pneumonitis.
o Anti-androgen therapies for prostate cancer, such as bicalutamide, within 4 weeks prior to enrollment. Second-line hormone therapies such as enzalutamide, abiraterone, or orteronel within 2 weeks prior to Cycle 1 Day 1. Patients with prostate cancer should remain on luteinizing hormone releasing hormone (LHRH) agonists or antagonists. Patients with prostate cancer may also remain on low-dose prednisone or prednisolone up to 10 mg/day.
- Patients with hormone positive breast cancer may remain on endocrine therapy.
o Prior therapy with long acting myeloid growth factor or from a short acting myeloid growth factor within 14 days or 7 days prior to Cycle 1 Day 1, respectively
o Any major surgery within 21 days prior to Cycle 1 Day 1 or who have not recovered from side effects of such procedure (CTCAE v 5.0 grade 1 or baseline)
o Patients receiving potent inducers of CYP 3A4/5 (including St. John’s Wort) that cannot be discontinued at least 14 days prior to Cycle 1 Day 1
• Medical history and concurrent disease
o Malignant disease, other than that being treated in this study. Note: Participants with basal cell carcinoma of the skin, squamous cell carcinoma of the skin, or carcinoma in situ (e.g. breast carcinoma, cervical cancer in situ) that have undergone potentially curative therapy are not excluded. Other exceptions include malignancies that were treated curatively and have not recurred within 3 years prior to study treatment and any malignancy considered indolent and has never required therapy.
o Has a known history of Human Immunodeficiency Virus (HIV). Note: No HIV testing is required unless mandated by local health authority
o Has a known history of Hepatitis B (defined as Hepatitis B surface antigen [HBsAg] reactive or known active Hepatitis C virus (defined as HCV RNA [qualitative] is detected) infection. Note: no testing for Hepatitis B and Hepatitis C is required.
Please, refer to protocol for further exclusion criteria. |
Excepciones de enfermedades objetivo: Pacientes con tumores primarios del SNC y carcinoma hepatocelular; Pacientes con metástasis cerebral progresiva o sintomática. Podrán incluirse pacientes con metástasis cerebral siempre que se haya completado el tratamiento definitivo para metástasis cerebral como mínimo 14 días antes de cumplir los criterios de elegibilidad y esté radiológicamente estable (sin indicios de progresión en pruebas de diagnóstico por imagen en la selección. Los pacientes deben estar clínicamente estables y haber dejado de tomar medicamentos anticonvulsivos y esteroides, excepto la dosis de esteroides fisiológicos (<=10 mg/día de equivalentes a prednisona) durante al menos 14 días antes del día 1 del ciclo 1 (D1C1); Enfermedad leptomeníngea; Compresión medular no tratada de forma definitiva con cirugía o radiación o compresión medular diagnosticada y tratada previamente sin indicios de que la enfermedad haya estado estable clínicamente durante al menos 8 semanas antes del D1C1, y deben haberse discontinuado los esteroides, excepto la dosis de esteroides fisiológicos (<=10 mg/día de equivalentes a prednisona); Derrame pleural, pericárdico o ascitis sin controlar que requieran procedimientos de drenaje recurrentes (1 vez al mes o con más frecuencia). Pacientes con sondas permanentes pueden participar, independientemente de la frecuencia del drenaje.
Tratamiento previo: Pacientes que no se han recuperado hasta alcanzar el grado 1 (G1) o el nivel basal (NB) de los acontecimientos adversos (CTCAE v. 5.0) relacionados con el tratamiento anterior, salvo alopecia, neuropatía periférica y ototoxicidad, que supondrán la exclusión si son de grado 3 (G3) o superior. Nota: Cualquier linfocitopenia debida a un tratamiento anterior debe haber remitido al G1 o al NB antes de la inclusión; Uso anterior de 1 inhibidor de la glutaminasa (salvo en cohortes 2 y 3 de la parte 2 solamente); Tratamiento antineoplásico sistémico anterior (quimioterapia, tratamiento con biofármacos [inhibidores de moléculas pequeñas], anticuerpos monoclonales, fármacos en fase de investigación]) en los 21 días o 5 semividas, lo que sea más corto, anteriores al D1C1. Si un paciente está recibiendo 1 anticuerpo anti-PD-1 o anti-PD-L1 con menor frecuencia, e. d., cada 2 semanas, el paciente podrá participar si la última dosis fue 14 días antes del D1C1. Nota: Los pacientes deben haberse recuperado de todos los AA debidos a tratamientos anteriores hasta alcanzar el NB o el G1 según CTCAE v.5.0, con la excepción de linfocitopenia, alopecia, neuropatía periférica y ototoxicidad, que supondrán la exclusión si son de G3 o superior; Radioterapia paliativa anterior a través de puerto pequeño en 14 días anteriores al D1C1 o en 42 días anteriores al D1C1 desde la radiación de control local definitiva (cualquier dosis superior a 50 Gy, en 42 días anteriores al D1C1). Los pacientes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no deben necesitar corticoesteroides ni haber sufrido neumonitis por radiación; Tratamientos antiandrógenos para cáncer de próstata, como bicalutamida, en las 4 semanas anteriores a la inclusión. Tratamientos hormonales de segunda línea, como enzalutamida, abiraterona u orteronel en las 2 semanas anteriores al D1C1. Los pacientes con cáncer de próstata deben continuar con antagonistas o agonistas de la hormona liberadora de la hormona luteinizante. Los pacientes con cáncer de próstata pueden continuar con prednisona o prednisolona a dosis bajas de 10 mg/día como máximo. Las pacientes con cáncer de mama positivo para receptores hormonales pueden continuar con tratamiento endocrino; Tratamiento anterior con factor de crecimiento mieloide de acción prolongada o corta en los 14 días o 7 días anteriores al D1C1, respectivamente; Cirugía mayor en los 21 días anteriores al D1C1 o no haberse recuperado de los efectos secundarios de dicha intervención (NB o G1 según CTCAE v.5.0); Pacientes que reciban inductores potentes del CYP 3A4/5 (incluida hierba de San Juan) que no puedan interrumpirse al menos 14 días antes del D1C1.
Antecedentes médicos y enfermedad concomitante: Neoplasia maligna distinta de la tratada en el estudio. Nota: Participantes con carcinoma basocelular de la piel, carcinoma espinocelular o localizado (carcinoma de mama, cáncer de cuello uterino localizado) que se hayan sometido a un tratamiento potencialmente curativo no están excluidos. Son excepciones las neoplasias malignas tratadas de forma curativa y que no hayan recidivado en los 3 años previos al tratamiento del estudio y cualquier neoplasia maligna considerada inactiva y que no haya necesitado tratamiento; Antecedentes conocidos de VIH; Antecedentes conocidos de infección por el virus de la hepatitis B (definida como resultado positivo en antígenos de superficie del virus de la hepatitis B [HBsAg]) o infección activa conocida por el virus de la hepatitis C (definida como detección [cualitativa] del ARN del VHC). |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Phase 1 dose escalation and expansion (Parts 1 - Cohort 1a/1b, 2 –Cohort 1a/1b advanced solid tumor only, 3, and 4):
• Frequency of DLTs at each dose level associated with DRP-104 as monotherapy and in combination with atezolizumab in a 21 day cycle
• Adverse Events (AEs), serious AEs (SAEs), changes in hematology and chemistry values, vital signs, electrocardiograms (ECGs), dose interruptions, reductions and dose intensity.
• The RP2D of DRP-104 will be decided based on a synthesis of safety, tolerability, PK, PD and preliminary efficacy data from the IV and subQ dose escalation
Phase 2a (Part 2 – Cohort 2 NSCLC and Cohort 3 SCCHN):
• Adverse Events (AEs), serious AEs (SAEs), changes in hematology and chemistry values, vital signs, electrocardiograms (ECGs), dose interruptions, reductions and dose intensity.
• ORR defined as the proportion of patients with a best overall confirmed response of complete response (CR) or partial response (PR) as assessed per RECIST 1.1 by investigator assessment |
Aumento escalonado de la dosis y ampliación de la fase I (partes 1 —cohortes 1a/1b—, 2 —cohortes 1a/1b con tumores sólidos avanzados solamente—, 3 y 4):
• Frecuencia de las TLD con cada nivel de dosis asociado a DRP-104 en monoterapia y en combinación con atezolizumab en un ciclo de 21 días.
• Acontecimientos adversos (AA), AA graves (AAG), cambios en los valores de hematología y bioquímica, constantes vitales, electrocardiogramas (ECG), interrupciones, reducciones e intensidad de las dosis.
• La DRFII de DRP-104 se decidirá en función de una síntesis de la seguridad, la tolerabilidad, la FC, la FD y los datos de eficacia preliminares del aumento escalonado de la dosis i.v. y s.c.
Fase IIa (cohorte 2 de CPNM y cohorte 3 de CECC de la parte 2):
• Acontecimientos adversos (AA), AA graves (AAG), cambios en los valores de hematología y bioquímica, constantes vitales, electrocardiogramas (ECG), interrupciones, reducciones e intensidad de las dosis.
• TRO, definida como la proporción de pacientes con mejor respuesta global confirmada de la respuesta completa (RC) o respuesta parcial (RP), según lo evaluado por el investigador conforme a RECIST v. 1.1. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| as defined in endpoint and according to assessment schedule |
| Como se define en el criterio de valoración y según el calendario de evaluaciones. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Phase 1 single agent dose escalation and expansion (Parts 1-Cohort 1a/1b and 2 – Cohort 1a/1b advanced solid tumor cohort only):
• PK parameters such as but not limited to Cmax, Tmax, AUC, T1/2 and Cmin for DRP-104 and its metabolites (M1, DON).
• ORR defined as the proportion of patients with a best overall confirmed response (BOR) of complete response (CR) or partial response (PR) as assessed per RECIST 1.1 or PCWG 3.0 criteria by investigator assessment
• Disease control rate (DCR) defined as the proportion of patients with a BOR of CR or PR or SD.
• Duration of response (DOR), defined as time from date of first documented objective response (CR or PR) to the first documented progression or death due to any cause
• Time to response (TTR), calculated as time from first dose of study drug to first documented objective response (CR or PR)
• Progression-free survival (PFS) defined as time from first dose of study drug to progression or death due to any cause
• Overall survival (OS), defined as time from first dose of study drug to death due to any cause
Phase 1 DRP-104 + atezolizumab escalation and expansion (Parts 3 and 4)
• PK parameters such as but not limited to Cmax, Tmax, AUC, T1/2 and Cmin for DRP-104 and its metabolites (M1, DON). Trough concentrations of atezolizumab will be assessed.
• ORR, defined as the proportion of patients with a BOR of complete response(CR) or partial response (PR) as assessed per RECIST 1.1 or PCWG 3.0 (prostate cancer patients) and iRECIST criteria by investigator assessment
• DCR, DOR, TTR, PFS ad OS
Phase 2a (Part 2 – Cohort 2 NSCLC and Cohort 3 SCCHN cohorts)
• PK parameters such as but not limited to Cmax, Tmax, AUC, T1/2 and Cmin for DRP-104 and its metabolites (M1, DON)
• DCR, DOR, TTR, PFS and OS
• If needed to advance to next steps of development, efficacy parameters will be assessed by independent central review of imaging scans |
Aumento escalonado de la dosis en monoterapia y ampliación de la fase I (partes 1 —cohortes 1a/1b— y 2 —cohortes 1a/1b con tumores sólidos avanzados solamente):
• Parámetros de FC, entre otros, Cmáx, Tmáx, ABC, T1/2 y Cmín para DRP-104 y sus metabolitos (M1 y DON).
• TRO, definida como la proporción de pacientes con mejor respuesta global (MRG) confirmada de la respuesta completa (RC) o respuesta parcial (RP), según lo evaluado por el investigador conforme a los criterios RECIST v. 1.1. o del PCWG v. 3.0.
• Tasa de control de la enfermedad (TCE) definida como la proporción de pacientes con una MRG de la RC o RP o EE.
• Duración de la respuesta (DR), definida como el tiempo transcurrido desde la primera respuesta objetiva documentada (RC o RP) hasta la primera progresión o muerte documentada por cualquier causa.
• Tiempo hasta la respuesta (TR), calculado como el tiempo transcurrido desde la primera dosis del medicamento del estudio hasta la primera respuesta objetiva (RC o RP) documentada.
• Supervivencia sin progresión (SSP), definida como el tiempo transcurrido desde la primera dosis del medicamento del estudio hasta la progresión o muerte por cualquier causa.
• Supervivencia global (SG), definida como el tiempo transcurrido desde la primera dosis del medicamento del estudio hasta la muerte por cualquier causa.
Aumento escalonado de la dosis y ampliación de la fase I de DRP-104 + atezolizumab (partes 3 y 4)
• Parámetros de FC, entre otros, Cmáx, Tmáx, ABC, T1/2 y Cmín para DRP-104 y sus metabolitos (M1 y DON). Se evaluarán las concentraciones valle de atezolizumab.
• TRO, definida como la proporción de pacientes con MRG de la respuesta completa (RC) o respuesta parcial (RP), según lo evaluado por el investigador conforme a los criterios RECIST v. 1.1. o del PCWG v. 3.0 (pacientes con cáncer de próstata) y los criterios iRECIST.
• TCE, DR, TR, SSP y SG.
Fase IIa (cohorte 2 de CPNM y cohorte 3 de CECC de la parte 2)
• Parámetros de FC, entre otros, Cmáx, Tmáx, ABC, T1/2 y Cmín para DRP-104 y sus metabolitos (M1 y DON).
• TCE, DR, TR, SSP y SG.
• Si es necesario para avanzar a los siguientes pasos del desarrollo, los parámetros de la eficacia se evaluarán mediante una revisión central independiente de las pruebas de diagnóstico por imagen. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| as defined in endpoint and according to assessment schedule |
| Como se define en el criterio de valoración y según el calendario de evaluaciones. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Tolerability and preliminary antitumor activity |
| Tolerabilidad y actividad antineoplásica preliminar. |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Yes |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| En monoterapia y en combinación con atezolizumab (dosis distinta medicamento investigación DRP-104) |
| Monotherapy and in combination with atezolizumab (different dose of test drug DRP-104) |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| En monoterapia y en combinación con atezolizumab (dosis distinta medicamento investigación DRP-104) |
| Monotherapy and in combination with atezolizumab (different dose of test drug DRP-104) |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 6 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Germany |
| Korea, Republic of |
| Singapore |
| Spain |
| Taiwan |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of study will be when all patients have completed at least 12 cycles or 9 months of treatment, whichever is earlier, or discontinued study earlier per criteria defined in Protocol section 8.1.3 Discontinuation of study drug/ treatment. |
| El estudio finalizará cuando todos los pacientes hayan completado al menos 12 ciclos o 9 meses de tratamiento, lo que ocurra antes, o hayan abandonado el estudio de manera temprana según los criterios definidos en el apartado del protocolo 8.1.3 Discontinuación del medicamento/tratamiento del estudio. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
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