| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Participants who are transfusion-dependent or present with symptomatic anemia; for MDS participants who are ineligible to receive or have not responded to available therapies for anemia and for MM after failure of available standard treatments. |
| Soggetti dipendenti da trasfusioni o con anemia sintomatica; per i soggetti con MDS che non sono idonei a ricevere o non hanno risposto alle terapie disponibili per l'anemia e per il MM dopo il fallimento dei trattamenti standard disponibili. |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Participants with symptomatic anemia; for MDS participants who are ineligible to receive or not responded to available therapies for anemia, and for MM after failure of standard treatments. |
| Soggetti con anemia sintomatica;per i soggetti con MDS che non sono idonei a ricevere o non hanno risposto alle terapie disponibili per l'anemia e MM dopo il fallimento dei trattamenti standard. |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10028228 |
| E.1.2 | Term | Multiple myeloma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10028536 |
| E.1.2 | Term | Myelodysplastic syndromes |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004851 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine the safety and tolerability of INCB000928 monotherapy in participants with MDS or MM. |
| Determnare la sicurezza e tollerabilità della monoterapia con INCB000928 in soggetti con MDS o MM. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To determine the efficacy of INCB000928 in participants with MDS or MM.
To evaluate the PK of INCB000928 in participants with MDS or MM.
To evaluate the effect of INCB000928 on the iron homeostasis and the erythropoiesis parameters in participants with MDS or MM. |
Determinare l'efficacia di INCB000928 in soggetti con MDS o MM.
Valutare la farmacocinetica di INCB000928 in soggetti con MDS o MM.
Valutare l'effetto di INCB000928 sull'omeostasi del ferro e sui parametri dell'eritropoiesi nei soggetti con MDS o MM. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Ability to comprehend and willingness to sign a written ICF for the study.
2. Age 18 years or older at the time of signing the ICF.
3. ECOG performance status of the following:
a. 0 or 1 for the dose-escalation stages.
b. 0, 1, or 2 for the dose-expansion stage.
4. Life expectancy > 6 months.
5. Agreement to avoid pregnancy or fathering children based on the criteria below:
a. Men must agree to take appropriate precautions to avoid fathering children from screening through 90 days after the last dose of study drug
and must refrain from donating sperm during this period.
b. Women with childbearing potential must have a negative serum pregnancy test at
screening before the first dose must agree to take appropriate precautions to avoid pregnancy from screening through the safety follow-up visit, and must not donate oocytes during this period.
c. Women without childbearing potential are eligible.
6. Participants who are transfusion-dependent or present with symptomatic anemia, defined as follows:
a. Anemia: an Hgb value < 10 g/dL demonstrated during screening recorded on 3 separate occasions with at least 7 days between measurements
b. Transfusion-dependent: participant has received at least 4 units of RBC transfusions
during the 28 days immediately preceding C1D1 OR has received at least 4 units of RBC transfusions in the 8 weeks immediately preceding C1D1, for an Hgb level of
< 8.5 g/dL, in the absence of bleeding or treatment-induced anemia.
7. Ineligible to receive or have not responded to available therapies for anemia such as ESAs or lenalidomide.
8. Not requiring cytoreductive therapy other than hydroxyurea.
9. BM and peripheral blood myeloblast count < 10%.
10. Histologically confirmed diagnosis of the following (according to the 2016 WHO criteria:
a. MDS.
b. CMML.
c. Unclassifiable MDS/MPN overlap syndromes
11. Histologically confirmed diagnosis of MM
12. After failure of available standard treatments |
1. Capacità di comprendere e volontà di firmare un modulo di consenso informato (ICF) scritto per lo studio.
2. Età pari o superiore a 18 anni al momento della firma dell’ICF.
3. Stato di validità secondo l’ECOG dei seguenti:
a. 0 o 1 per le fasi di intensificazione della dose.
b. 0, 1 o 2 per la fase di espansione della dose.
4. Aspettativa di vita > 6 mesi.
5. Consenso a evitare una gravidanza o il concepimento di un figlio in base ai criteri indicati di seguito:
a. Gli uomini devono acconsentire ad adottare misure adeguate per evitare di procreare dallo screening fino ad almeno 90 giorni dopo l’ultima dose di farmaco dello studio e devono evitare di donare lo sperma durante questo periodo.
b. Le donne in età fertile devono effettuare un test di gravidanza sul siero con risultato negativo allo screening prima della prima dose e devono accettare di adottare precauzioni adeguate per evitare una gravidanza dallo screening alla visita di follow-up di sicurezza e non devono donare ovociti durante questo periodo.
c. Le donne non in età fertile sono idonee.
6. I partecipanti che sono dipendenti dalle trasfusioni o che presentano anemia sintomatica, definita come segue:
a. Anemia: un valore di Hgb <10 g/dl dimostrato durante lo screening registrato in 3 distinte occasioni con almeno 7 giorni tra le misurazioni.
b. Dipendente dalle trasfusioni: il partecipante ha ricevuto almeno 4 unità di trasfusioni di RBC durante i 28 giorni immediatamente precedenti il C1G1 OPPURE ha ricevuto almeno 4 unità di trasfusioni di RBC nelle 8 settimane immediatamente precedenti il C1G1, per un livello di Hgb <8,5g/dl, in assenza di sanguinamento o anemia indotta dal trattamento. Inoltre, l’episodio di trasfusione più recente deve essersi verificato nei 28 giorni precedenti il C1G1.
7. Non idoneo a ricevere o non ha risposto alle terapie disponibili per l’anemia come le ESA o lenalidomide.
8. Partecipanti che non richiedono terapia citoriduttiva oltre a idrossiurea.
9. Partecipanti con conta dei mieloblasti nel MO e nel sangue periferico <10%.
10. Diagnosi confermata istologicamente di quanto segue (in base ai criteri del 2016 dell’OMS):
a. SMD.
b. LMMC.
c. Sindromi da sovrapposizione di SMD/MPN non classificabili.
11. Diagnosi di MM confermata istologicamente.
12. Dopo l’insuccesso dei trattamenti standard disponibili. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Any prior allogeneic stem cell transplantation or a candidate for such transplantation.
2. Any major surgery within 28 days before the first dose of study drug.
3. Any prior chemotherapy, immunomodulatory drug therapy, immunosuppressive therapy, biological therapy, endocrine therapy, targeted therapy, or antibody or hypomethylating agent to treat the participant's disease within 5 half-lives or 28 days (whichever is shorter) before the first dose of study drug.
a. Exceptions include glucocorticoids and hydroxyurea
4. Undergoing treatment with another investigational medication or having been treated with an investigational medication within 28 days before the first dose of study drug.
5. Undergoing treatment with ESAs, granulocyte colony-stimulating factor or granulocyte/macrophage colony-stimulating factor, romiplostin, or eltrombopag at any time within 28 days before the first dose of study drug.
6. Undergoing treatment with a strong or potent inhibitor or inducer of CYP3A4/5 within 28 days or 5 half-lives (whichever is longer) before the first dose of study drug or expected to receive such treatment during the study
7. Any prior radiation therapy within 28 days before the first dose of study drug.
8. Presence of any hematologic malignancy other than MDS or MM, as applicable.
9. Active invasive malignancy over the previous 5 years
10. Known active disease involving the CNS.
11. History of clinically significant or uncontrolled cardiac disease
12. History or presence of an abnormal ECG that, in the investigator's opinion, is clinically meaningful.
13. Presence of chronic or current active infectious disease requiring systemic antibiotic, antifungal, or antiviral treatment.
14. Diagnosis of chronic liver disease
15. Known active hepatitis A, HBV, or HCV infection or known HIV infection.
16. Unwillingness to be undergo transfusion with blood components, including RBC packs and platelet transfusions.
17. Any condition in the investigator's judgment that would interfere with full participation in the study including administration of study drug and attending required study visits; pose a significant risk to the participant; or interfere with interpretation of study data.
18. Active alcohol or drug addiction that would interfere with the participant's ability to comply with the study requirements.
19. Gastroesophageal reflux disease not controlled by medication within 28 days before the first dose of study drug.
20. Presence of any unresolved toxicity => Grade 2 from previous therapy except for stable chronic toxicities (=< Grade 2) not expected to resolve, such as stable Grade 2 peripheral neuropathy.
21. Known hypersensitivity, severe reaction, or any known contraindications to the use of any of the active substances or excipients in INCB000928.
22. Women who are pregnant or breastfeeding.
23. Unable to swallow and retain oral medication.
24. Current use of prohibited medication
25. Participants with laboratory values at screening as defined in the protocol |
1. Qualsiasi precedente trapianto di cellule staminali allogenico o sono candidati per tale trapianto.
2. Qualsiasi intervento di chirurgia maggiore entro 28 giorni precedenti la prima dose del farmaco dello studio.
3. Qualsiasi precedente chemioterapia, terapia immunomodulante, terapia immunosoppressiva, terapia biologica, terapia endocrina, terapia mirata, o anticorpo o agente ipometilante per il trattamento della malattia del partecipante entro 5 emivite o 28 giorni (a seconda di quale sia più breve) prima della prima dose del farmaco dello studio.
a. Le eccezioni includono i glucocorticoidi e idrossiurea.
4. Essere sottoposti a trattamento con un altro farmaco sperimentale oppure essere stati trattati con un farmaco sperimentale entro 28 giorni precedenti la prima dose del farmaco dello studio.
5. Essere sottoposti a trattamento con ESA, fattore stimolante le colonie granulocitarie o fattore stimolante le colonie granulocitarie/di macrofagi, romiplostin o eltrombopag in qualsiasi momento entro i 28 giorni precedenti la prima dose del farmaco dello studio.
6. Essere sottoposti a trattamento con un forte o potente inibitore o induttore di CYP3A4/5 entro 28 giorni o 5 emivite (a seconda di quale periodo sia più lungo) precedenti la prima dose del farmaco dello studio o che avrebbero dovuto ricevere tale trattamento durante lo studio.
7. Qualsiasi precedente radioterapia entro 28 giorni precedenti la prima dose del farmaco dello studio.
8. Presenza di qualsiasi neoplasia ematologica diversa da SMD o MM, ove pertinente.
9. Neoplasia invasiva attiva nei 5 anni precedenti
10. Nota malattia attiva che coinvolge il SNC.
11. Anamnesi di malattia cardiaca clinicamente significativa o non controllata.
12. Anamnesi o presenza di un ECG anomalo che, a giudizio dello sperimentatore, è clinicamente significativo.
13. Presenza di malattia infettiva attiva cronica o in corso che richiede trattamento antibiotico, antimicotico o antivirale sistemico.
14. Diagnosi di malattia epatica cronica
15. Partecipanti con infezione nota da epatite A, HBV o HCV o infezione nota da HIV.
16. Mancata disponibilità a essere sottoposti a trasfusione con componenti ematici incluse trasfusioni di globuli rossi concentrati e di piastrine.
17. Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe interferire con una piena partecipazione allo studio, compresa la somministrazione del farmaco dello studio e la partecipazione alle visite dello studio richieste, potrebbe costituire un rischio significativo per il partecipante o potrebbe interferire con l’interpretazione dei dati dello studio.
18. Dipendenza attiva da alcol o da droghe che potrebbe interferire con la capacità del partecipante di attenersi ai requisiti dello studio.
19. Malattia da reflusso gastroesofageo non controllata da farmaco entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco dello studio.
20. Presenza di una tossicità irrisolta =>Grado 2 dalla precedente terapia ad eccezione di tossicità croniche stabili (=<Grado 2) per le quali non è prevista la risoluzione, come la neuropatia periferica di Grado 2 stabile.
21. Nota ipersensibilità, reazione grave o qualsiasi nota controindicazione all’uso di uno qualsiasi dei principi attivi o degli eccipienti presenti in INCB000928.
22. Le donne in gravidanza o che stanno allattando al seno.
23. Impossibilità di ingerire e di trattenere un farmaco per uso orale.
24. Uso attuale di un farmaco proibito.
25. I partecipanti con valori di laboratorio allo screening definiti nel Protocollo. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
• Frequency and severity of AEs and SAEs, including changes in vital signs, ECGs, physical examinations,and clinical blood and urine laboratory parameters.
• Identification of the DLTs, MTD, and RDE. |
• Frequenza e gravità degli eventi avversi e degli eventi avversi gravi, compresi i cambiamenti dei segni vitali, dell' ECG, degli esami fisici e dei parametri clinici di laboratorio su sangue e urine.
• Identificazione di DLT, MTD e RDE. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Safety and endpoint assessments will be performed throughout the trial |
| La valutazione dell'endpoint di sicurezza sarà effettuata per tutta la durata dello studio. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• For transfusion-independent participants at baseline:
- The proportion of participants with anemia response, defined as an Hgb increase of at least 1.5 g/dL relative to baseline for any 8-week period (with each assessment meeting this requirement) during the first 24 weeks of treatment.
- Duration of anemia response, defined as the interval from the first onset of anemia response to the earliest date of loss of anemia response that persists for at least 4 weeks or death from any cause.
• For transfusion-dependent participants at baseline:
- The proportion of participants with RBC-TI, defined as the absence of any RBC transfusion for at least 8 consecutive weeks during the first 24 weeks of treatment.
- Duration of RBC-TI period for participants achieving RBC-TI for at least 8 consecutive weeks during the first 24 weeks of treatment.
• Rate of RBC transfusion through Weeks 12 and 24, defined as the average number of RBC units per participant-month during the treatment period.
• The largest increase from baseline in the mean Hgb values over any rolling 8-week treatment period during the first 24 weeks of treatment.
For MDS participants only:
• Overall response rate, defined as the proportion of participants with CR or PR as per Cheson et al (2006) definitions for MDS and as per Savona et al (2015) definitions for MDS/MPN overlap syndromes, as applicable.
• PFS, defined as the interval from the first dose of study drug until the first documented progression or death as per Cheson et al (2006) definitions for MDS and as per Savona et al (2015) definitions for MDS/MPN overlap syndromes.
• LFS, defined as the interval from the first dose of study drug until the first documented leukemia transformation or death from any cause.
For MM participants only:
• Overall response rate, defined as the proportion of participants with stringent CR, CR, very good PR, and PR as per Kumar et al (2016).
• PFS, defined as the interval from the first dose of study drug until the first documented progression or death as per Kumar et al (2016).
• PK parameters: Cmax, tmax, and AUC0-t.
• Blood levels of hepcidin.
• Iron homeostasis parameters.
• Erythropoiesis parameters |
•Per partecipanti indipendenti da trasfusione al basale:
- la percentuale di partecipanti con una risposta dell’anemia, definita come un aumento dell’Hgb di almeno 1,5 g/dl rispetto al basale per qualsiasi periodo di 8 settimane (con ciascuna valutazione che soddisfa questo requisito) durante le prime 24 settimane di trattamento.
- Durata della risposta dell’anemia, definita come l’intervallo di tempo tra la prima insorgenza della risposta dell’anemia e la prima perdita della risposta dell’anemia che persiste per almeno 4 settimane o decesso per qualsiasi causa.
•Per i partecipanti dipendenti da trasfusioni al basale:
- la percentuale di partecipanti con RBC-TI, definita come assenza di qualsiasi trasfusione di RBC per almeno 8 settimane consecutive durante le prime 24 settimane di trattamento.
- Durata del periodo RBC-TI per i partecipanti che raggiungono RBC-TI per almeno 8 settimane consecutive durante le prime 24 settimane di trattamento.
•Tasso di trasfusione di RBC fino alle Settimane 12 e 24, definito come il numero medio di unità di RBC per partecipante-mese durante il periodo di trattamento.
•L’aumento maggiore rispetto al basale nei valori medi di Hgb in un qualsiasi periodo di trattamento continuativo di 8 settimane durante le prime 24 settimane di trattamento.
Solo per i partecipanti con SMD:
•Tasso di risposta complessiva, definito come la percentuale di partecipanti con risposta parziale (Partial Response, PR) o risposta completa (Complete Response, CR), in base alle definizioni di Cheson et al (2006) per SMD e in base alle definizioni di Savona et al (2015) per le sindromi da sovrapposizione di SMD/MPN, ove pertinente.
•Sopravvivenza libera da progressione (Progression Free Survival, PFS), definita come l’intervallo di tempo tra la prima dose del farmaco dello studio e la prima progressione documentata o al decesso, in base alle definizioni di Cheson et al (2006) per SMD e in base alle definizioni di Savona et al (2015) per le sindromi da sovrapposizione di SMD/MPN.
•Sopravvivenza libera da leucemia (Leukemia-Free Survival, LFS), definita come l’intervallo di tempo trala prima dose del farmaco dello studio e la prima trasformazione in leucemia documentata o il decesso per qualsiasi causa.
Solo per i partecipanti con MM:
•Tasso di risposta complessiva, definito come la percentuale di partecipanti con CR elevata, CR, PR molto buona e PR in base alle definizioni di Kumar et al (2016).
•PFS, definita come l’intervallo di tempo tra la prima dose del farmaco dello studio e la prima progressione documentata o il decesso, in base alle definizioni di Kumar et al (2016)
•Parametri di PK: Cmax, tmax e AUC0-t.
•Livelli ematici di epcidina.
•Parametri dell’omeostasi del ferro.
•Parametri dell’eritropoiesi. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Safety and endpoint assessments will be performed throughout the trial |
| La valutazione dell'endpoint di sicurezza sarà effettuata per tutta la durata dello studio. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| Phase 1/2 study |
| Studio di fase 1/2 |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| studio in aperto |
| open study |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 6 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| United States |
| France |
| Italy |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 1 |
Print
