| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Huntington Disease |
| Malattia di Huntington |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
A hereditary disorder of the central nervous system that affects muscle
coordination and leads to cognitive decline and psychiatric problems. |
Una malattia ereditaria del sistema nervoso centrale che colpisce la
coordinazione muscolare e porta al declino cognitivo e problemi psichiatrici. |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10070668 |
| E.1.2 | Term | Huntington's disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the effect of pridopidine on functional capacity in participants with stage 1-2 HD |
| Valutare l'effetto della pridopidina sulla capacità funzionale dei partecipanti con HD in stadio 1-2 |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Key Secondary
• TFC responder analysis following pridopidine treatment
Secondary
• To evaluate the effect of pridopidine on motor function
• To evaluate the effect of pridopidine on other measures of efficacy
Safety and Tolerability:
• To evaluate the safety and tolerability of pridopidine |
Secondari principali
• Analisi dei soggetti con TFC in seguito al trattamento con pridopidina
Secondari
• Valutare l'effetto della pridopidina sulla funzione motoria
• Valutare gli effetti della pridopidina sulle altre misure di efficacia
Sicurezza e Tollerabilità
• Valutare la sicurezza e la tollerabilità della pridopidina |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Main study:
1. Twenty-five years of age (inclusive) and older, at the time of signing
the informed consent.
2. Diagnosis of HD based on clinical features and the presence of =36
CAG repeats in the HTT, confirmed by historical laboratory quantified
results or by a diagnostic test at screening.
3. Diagnostic confidence level (DCL) of 4 (unequivocal motor signs, =
99% confidence) on the standardized motor exam UHDRS-TMS.
4. Adult-onset HD with onset of signs and symptoms =18 years of age.
5. Stage 1 or Stage 2 HD, defined as a UHDRS-TFC score of =7, at
screening.
6. UHDRS-Independence Scale (IS) score =90% at screening.
7. UHDRS-TMS =20 at the Screening visit.
8. Must meet all criteria required to move forward with the
Randomization Authorization Flow (RAF) and be considered eligible by
the RAF Reviewer.
9. Male or female.
10. Female participants of childbearing potential must have a negative ß-
human chorionic gonadotropin (ß-HCG) test at screening and baseline,
be sterile, or be postmenopausal.
11. Female participants of childbearing potential whose male partners
are potentially fertile (i.e., no vasectomy) must use highly effective birth
control methods stable for at least 3 months prior to screening, for the
duration of the study and for 30 days after discontinuation of the study
drug.
12. Male participants must be sterile, or if they are potentially
fertile/reproductively competent (not surgically [e.g., vasectomy] or
congenitally sterile) and their female partners are of childbearing
potential, they must use, together with their female partners, effective
birth control methods for the duration of the study and for 90 days after
study drug discontinuation.
13. For participants taking allowed antipsychotic, antidepressant, or
other psychotropic medication, the dosing of medication as listed in
Section 10.6, must be stable for at least 4 weeks before the Baseline
visit and throughout the study (unless clinically necessary to change).
14. Capable of providing giving signed informed consent which includes
compliance with the requirements and restrictions listed in the informed
consent form (ICF) and in this protocol.
Open-label Extension:
1. Completed the EoS visit of the Main study |
Studio principale:
1. Venticinque anni di età (inclusi) al momento della firma del consenso informato.
2. Diagnosi di HD in base alle caratteristiche cliniche e alla presenza di =36 ripetizioni di
citosina-adenina-guanina (CAG) nel gene Huntington (HTT), confermate dai risultati
quantificati storici di laboratorio storici o da un test diagnostico allo screening.
3. Livello di confidenza diagnostica (DCL) di 4 (segni motori inequivocabili, = 99% di
confidenza) all’esame motorio standardizzato UHDRS-TMS.
4. HD con insorgenza da adulto, con manifestazioni di segni e sintomi =18 anni di età.
5. HD in stadio 1 o 2, definita con un punteggio UHDRS-TFC =7 allo screening.
6. Punteggio della Scala di indipendenza (IS) UHDRS =90% allo screening.
7. Punteggio UHDRS-TMS =20 alla visita di screening.
8. I soggetti devono soddisfare tutti i criteri necessari per proseguire nel percorso di
autorizzazione alla randomizzazione (RAF) ed essere considerati idonei dal revisore
RAF.
9. Pazienti di sesso maschile o femminile.
10. Le partecipanti in età fertile devono presentare un risultato negativo dell'esame per la
gonadotropina corionica umana (ß-hCG) allo screening e al basale o essere sterili o in
post-menopausa.
11. Le partecipanti in età fertile il cui partner è potenzialmente fertile (ad es., non sottoposto
a vasectomia) devono utilizzare stabilmente metodi contraccettivi altamente efficaci per
almeno 3 mesi prima dello screening, per tutta la durata dello studio e per 30 giorni
successivi all'interruzione del farmaco.
12. I partecipanti di sesso maschile devono essere sterili o, se potenzialmente fertili o in
grado di riprodurre (ovvero, non sterili a causa di interventi chirurgici come la
vasectomia o per motivi congeniti) e con partner di sesso femminile in età fertile, devono
utilizzare, insieme alla partner, metodi contraccettivi efficaci per l’intera durata dello
studio e per 90 giorni dopo l'interruzione del farmaco dello studio.
13. Per i partecipanti che assumono farmaci antipsicotici, antidepressivi o altri farmaci
psicotropi consentiti, il dosaggio del farmaco come elencato nella sezione 10.6 deve essere stabile per almeno 4 settimane
prima della visita basale e per tutta la durata dello studio (a meno che una variazione non
sia clinicamente necessaria).
14. Essere in grado di fornire il consenso informato firmato che include
rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencati nel
modulo di consenso informato(ICF) e in questo protocollo
Stuio in aperto di estensione:
1 Aver completato la visita EoS dello studio Prinicipale |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prolonged QTcF interval (defined as a QTcF interval of >450 ms for
male and >470 ms for female) at screening.
2. Clinically significant heart disease within 12 weeks before
randomization, defined as follows:
a. Participants with clinically significant heart disease, a clinically
significant history of arrhythmia, symptomatic or uncontrolled atrial
fibrillation despite treatment, or confirmed ventricular tachycardia, or
presence of left bundle
branch block.
b. Participants with a known history of congenital long QT syndrome or a
first degree relative with this condition.
c. Heart rate <50 beats per minute, sick sinus syndrome, complete
atrioventricular block, congestive heart failure, polymorphic ventricular
tachycardia, clinically relevant hypocalcemia, hypokalemia or
hypomagnesemia
3. History of epilepsy or seizures within the last 5 years.
4. Serious medical illness (includes, but not limited to, uncontrolled
hypertension; respiratory disease, including severe forms of asthma;
severe hepatic disease (confirmed Hepatitis B virus [HBV], Hepatitis C
virus [HCV];, confirmed human immunodeficiency virus [HIV]); renal
disease; acquired immune deficiency syndrome; and unstable psychiatric
or other neurologic disorders) and metastatic cancer. For serious kidney
and liver and liver illnesses see also exclusion criterion 12 (laboratory
test abnormalities)
5. Known intracranial neoplasms, vascular malformations, history of
cerebrovascular accident, or intracranial hemorrhage.
6. Female participants who are pregnant, planning to become pregnant
or breastfeeding
7. Medications that prolong QT interval, taken within 4 weeks of the
Baseline visit (note, Amiodarone is not allowed within 6 weeks of the
Baseline visit) or at any timepoint during the study, including nonallowed antipsychotic medications, tricyclic antidepressants, and/or
Class I antiarrhythmics
8. Use of pridopidine within 12 months before the Baseline visit.
9. Treatment with any investigational product within 6 weeks or 5 halflives (whichever is longer) before the Screening visit or a plan to
participate in another clinical study that assesses any investigational
product during the study.
10. Gene therapy at any time
11. Laboratory values that fall outside of the central laboratory's
reference range at screening and are considered clinically significantly
abnormal by the Investigator, and affect the participant's suitability to
participate in the study or put the participant at risk if he/she enters the
study in the Investigator's opinion.
12. Have any of the following laboratory test abnormalities at screening
a. CrCl <30 mL/min at screening, calculated using the CockcroftGault
equation: (140–age) × mass (kg) × [0.85 if female] / 72 × serum
creatinine (mg/dL).
b. Aspartate aminotransferase (AST) =2.5 × upper limit of normal (ULN)
c. Alanine aminotransferase (ALT) =2.5 × ULN
d. Gamma- glutamyl transferase (GGT) =3.0 × ULN
e. Total bilirubin >1,5 mg/dL
13. Alcohol and/or substance abuse disorder within the 6 months prior
to screening, as defined by the Diagnostic and Statistical Manual–Fifth
Edition (DSM-5) Text Revision criteria for substance abuse.
14. Active suicidal ideation as measured by a most severe suicide
ideation score of 4 (Active Suicidal Ideation with Some Intent to Act,
without Specific Plan) or 5 (Active Suicidal Ideation with Specific Plan
and Intent) on the C-SSRS, or participants who answered "Yes" on any
of the 5 C-SSRS Suicidal Behavior Items (actual attempt, interrupted
attempt, aborted attempt, preparatory acts, or behavior), if the attempt
or acts were performed within 1 year of screening, or participants who,
in the opinion of the investigator, present a serious risk of suicide.
15. Known allergy to any ingredient of the study drug (pridopidine,
silicified microcrystalline cellulose, or magnesium stearate)
16. Vulnerable participant (e.g., people kept in detention)
17. An employee of the Sponsor,Investigator or Investigator study site |
1. Intervallo QTcF prolungato (definito come intervallo QTcF > 450 ms per i maschi e >
470 ms per le femmine) allo screening2.
2. Malattia cardiaca clinicamente significativa nelle 12 settimane precedenti alla
randomizzazione, definita come segue:
a. Partecipanti con malattie cardiache clinicamente significative, anamnesi
clinicamente significativa di aritmia, fibrillazione atriale sintomatica o non
controllata nonostante il trattamento, tachicardia ventricolare confermata2 o
presenza di blocco di branca sinistro.
b. Partecipanti con anamnesi nota di sindrome del QT lungo congenita o parente di
primo grado affetto da questo disturbo.
c. Frequenza cardiaca <50 battiti al minuto, sindrome del seno malato, blocco
atrioventricolare completo, insufficienza cardiaca congestizia, tachicardia
ventricolare polimorfica, ipocalcemia, ipopotassiemia o ipomagnesemia
clinicamente rilevanti.
3. Anamnesi di epilessia o crisi convulsive negli ultimi 5 anni.
4. Una patologia medica grave include, a titolo non limitativo, ipertensione non controllata;
malattia respiratoria, comprese forme gravi di asma; malattia epatica grave (virus
dell’epatite B confermato [HBV], virus dell’epatite C [HCV], virus
dell’immunodeficienza umana confermato [HIV]); malattia renale; sindrome da
immunodeficienza acquisita; stato psichiatrico instabile o altri disturbi neurologici) e
tumore metastatico.
Per le malattie renali ed epatiche gravi si veda anche il criterio di esclusione 12 (valori
anormali nei test di laboratorio).
5. Neoplasie intracraniche note, malformazioni vascolari, anamnesi di accidente
cerebrovascolare o emorragia intracranica.
6. Partecipanti incinte, che pianificano di restare incinte o in allattamento.
7. Farmaci che prolungano l'intervallo QT, assunti nelle 4 settimane precedenti alla visita
basale (notare che Amiodarone non è consentito nelle 6 settimane precedenti alla visita
basale) o in qualsiasi momento durante lo studio, compresi farmaci antipsicotici,
antidepressivi triciclici e/o antiaritmici di classe I non consentiti.
8. Uso di pridopidina nei 12 mesi precedenti alla visita basale.
9. Trattamento con prodotto sperimentale nelle 6 settimane o 5 emivite (a seconda del
periodo più lungo) precedenti alla visita di screening o intenzione di partecipare a un altro
studio clinico che valuta un prodotto sperimentale durante lo studio.
10. Terapia genica in qualsiasi momento.
11. I valori di laboratorio che non rientrano nell’intervallo di riferimento del laboratorio
centrale allo screening e sono considerati anomali in modo clinicamente significativo
dallo sperimentatore e influiscono sull’idoneità alla partecipazione allo studio o, se il
partecipante accede allo studio, lo mettono a rischio a parere dello sperimentatore3.
12. Avere uno qualsiasi dei seguenti valori anormali nei test di laboratorio allo screening:
a. Clearance della creatinina (CrCl)<30 ml/min/ allo screening, calcolata in base
all'equazione di Cockcroft-Gault: (140-età) × massa ( kg) × [0.85 se femmina] / 72 ×
creatinina sierica (mg/dl)
b. Aspartato aminotransferasi (AST) =2,5 × limite superiore della norma (ULN)
c. Alanina aminotransferasi (ALT) =2,5 × ULN
d. Gamma glutamil transferasi (GGT) =3,0 × ULN
Bilirubina totale >1,5 mg/dl
13. Abuso di alcol e/o disturbo da abuso di sostanze stupefacenti nei 6 mesi precedenti allo
screening, come definito dai criteri di revisione del testo del Diagnostic and Statistical
Manual–Fifth Edition (DSM-5) in relazione all’abuso di sostanze.
14. Ideazione suicidaria attiva secondo il punteggio di ideazione suicidaria più grave di 4
o 5 nella scala C-SSRS opartecipanti che hanno risposto “Sì” a una delle 5 voci dei comportamenti suicidari della
scala C-SSRS se il tentativo o gli atti sono avvenuti entro 1 anno prima dello
screening, o partecipanti che, a giudizio dello sperimentatore, presentano un grave rischio
di suicidio.
15. Allergia nota a un ingrediente del farmaco dello studio
16. Partecipante vulnerabile
17.dipendente dello Sponsor |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Change from baseline to Week 65 in the UHDRS-TFC score |
Variazione dal basale alla settimana 65 del
punteggio UHDRS-TFC |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Baseline and week 65 |
| Basale e settimana 65 |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Key Secondary
1. Proportion of participants with no worsening (change = 0 point) from
baseline to Week 65 in UHDRS-TFC
Secondary
2. Change from baseline to Week 65 in the UHDRS-Total Motor Score
(TMS)
3. Change from baseline to Week 65 in Quantitative motor (Q-Motor)
finger tapping (Digitomotography)
4. Change from baseline to Week 65 in Composite UDHRS (cUHDRS) total
score
5. Change from baseline to Week 52 in UHDRS-TFC scoreXML File Identifier: /1DEHRVl0p8ZzQ1/JCwmuJ7DLiQ=
Page 13/25
6. Change from baseline to Week 52 in UHDRS-TMS score
7. Proportion of participants with no worsening from baseline in Clinical
Global Impression of Change (CGI-C) at Week 65
8. Change from baseline to Week 78 in UHDRS-TFC score
Safety and Tolerability
• Incidence (count and rate) of AEs and serious AEs (SAEs) overall, by
severity, by relationship to study drug, and those that led to withdrawal
from the study
• Incidence and shifts of clinically significant abnormalities in
electrocardiogram (ECG), laboratory tests and vital signs
• Analysis of Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS)
throughout the study
• Tolerability:
- The number (%) of participants who complete the treatment period
- The number (%) of participants who fail to complete the treatment
period due to AEs
- The number (%) of participants who fail to complete the treatment
period due to the prolongation of the Fridericia corrected QT interval
(QTcF) compared to baseline and QT-change stopping rules |
Secondari principali
1.Proporzione di partecipanti con nessun
peggioramento (variazione = 0 punti) del
punteggio UHDRS-TFC dal basale alla
settimana 65
2. Variazione dal basale alla settimana 65 del
punteggio UHDRS-TMS (Total Motor
Score)
3. Variazione dal basale alla settimana 65 nel
finger tapping nella valutazione quantitativa
dell’attività motoria (Q-Motor)
4. Variazione dal basale alla settimana 65 del
punteggio totale UDHRS composito
(cUHDRS)
5. Variazione dal basale alla settimana 52 del
punteggio UHDRS-TFC
6. Variazione dal basale alla settimana 52 del
punteggio UHDRS-TMS
7. Percentuale di partecipanti con nessun
peggioramento nel punteggio Clinical
Global Impression of Change (CGI-C) dal
basale alla settimana 65
4. Variazione dal basale alla settimana 65 del
punteggio totale UDHRS composito
(cUHDRS)
5. Variazione dal basale alla settimana 52 del
punteggio UHDRS-TFC
6. Variazione dal basale alla settimana 52 del
punteggio UHDRS-TMS
7. Percentuale di partecipanti con nessun
peggioramento nel punteggio Clinical
Global Impression of Change (CGI-C) dal
basale alla settimana 65
Sicurezza e tollerabilità
Incidenza totale (conteggio e tasso) di
eventi avversi (AE) ed eventi avversi gravi
(SAE) in base a gravità, correlazione al
farmaco dello studio ed eventi che hanno
portato al ritiro
• Incidenza e variazioni delle anomalie
clinicamente significative
nell'elettrocardiogramma (ECG)1, negli
esami di laboratorio e nei segni vitali
• Analisi del punteggio Columbia-Suicide
Severity Rating Scale (C-SSRS) per l'intera
durata dello studio
• Tollerabilità:
- Numero (%) di partecipanti che
completano il periodo di trattamento
- Numero (%) di partecipanti che non
completano il periodo di trattamento a
causa di AE
- Numero (%) di partecipanti che non
completano il periodo di trattamento a
causa dell’aumento dell’intervallo QT
corretto secondo Fridericia (QTcF)
rispetto al basale e alle regole di
interruzione per variazione QT |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| According to the protocol |
| In accordo al protocollo |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| United States |
| European Union |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The Main study will be considered completed when all participants
either complete the study through Week 65 or Week 78 (EoS visit) or
discontinue earlier (ET visit).
OLE: Until 6 months after the last participant completes the doubleblind treatment period. OLE duration may be extended pending
emerging data from the double-blind portion of the study. |
Lo studio principale sarà considerato completato quando tutti i partecipanti
completano lo studio tra la settimana 65 o la settimana 78 (EoS visita) o interrompono anticipatamente (ET visita).
OLE: Fino a 6 mesi dopo che l'ultimo partecipante ha completato il periodo di trattamento in doppio cieco. La durata OLE può essere estesa in mancanza di
dati emergenti dalla porzione in doppio cieco dello studio |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 6 |
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