| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Primary Hyperoxaluria |
| Iperossaluria primaria |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Primary hyperoxaluria is where the liver overproduces oxalate. As a result calcium-oxalate crystals form in the urinary system and lead to the formation of kidney stones and impaired kidney function. |
| L'iperossaluria primaria è dove il fegato produce eccesso di ossalato. Nel sistema urinario si formano cristalli di ossalato di calcio e e quindi calcoli renali e ridotta funzionalità renale. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nutritional and Metabolic Diseases [C18] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10020703 |
| E.1.2 | Term | Hyperoxaluria |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038359 - Renal and urinary disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To characterize the safety of DCR-PHXC in participants with PH1 or PH2 and severe renal impairment, with or without hemodialysis or peritoneal dialysis |
| Per caratterizzare la sicurezza di DCR-PHXC in partecipanti con PH1 o PH2 e grave insufficienza renale, con o senza emodialisi o dialisi peritoneale |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To assess the efficacy of DCR-PHXC in lowering Pox in participants with PH1 or PH2 and severe renal impairment, with or without hemodialysis or peritoneal dialysis
2. To assess the multiple dose PK of DCR-PHXC and its metabolites in participants with PH1 or PH2 and severe renal impairment, with or without hemodialysis or peritoneal dialysis
3. To assess the effect of DCR-PHXC on the hemodialysis or peritoneal dialysis regimen of participants with PH1 or PH2 undergoing hemodialysis or peritoneal dialysis |
1. Valutare l'efficacia di DCR-PHXC nell'abbassare la Pox in partecipanti con PH1 o PH2 e grave insufficienza renale, con o senza emodialisi o dialisi peritoneale
2. Per valutare la PK a dosi multiple di DCR-PHXC e dei suoi metaboliti in partecipanti con PH1 o PH2 e grave insufficienza renale, con o senza emodialisi o dialisi peritoneale
3. Per valutare l'effetto di DCR-PHXC sul regime di emodialisi o dialisi peritoneale di partecipanti con PH1 o PH2 sottoposti a emodialisi o dialisi peritoneale |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
In order to be eligible to participate in this study, an individual must meet all of the following criteria:
Age
1. Four age groups of participants will be enrolled, in sequence:
a. adults and adolescents (aged = 12 years; 6 participants)
b. children 6 to 11 years of age (2 participants)
c. children 2 to 5 years of age (2 participants) and
d. infants and newborns from birth to < 2 years of age (2 participants).
Type of Participant and Disease Characteristics
2. Documented diagnosis of PH1 or PH2, confirmed by genotyping (historically available genotype information is acceptable for study eligibility)
3. Estimated GFR at Screening < 30 mL/min normalized to 1.73 m2 BSA.
See Section 8.2.6.2 for equations. For infants aged less than 12 months, serum creatinine above the 97th percentile of a healthy population (Boer et al., 2010)
4. Mean of 3 plasma oxalate values > 30 µmol/L during Screening
5. Less than 20% variation from the median Screening period Pox value
6. For participants receiving hemodialysis or peritoneal dialysis, total duration of hemodialysis or peritoneal dialysis must be less than or equal to 18 months and hemodialysis or peritoneal dialysis regimen must have been stable for at least 3 months prior to Screening.
Weight
7. Body weight of:
a. adults and adolescents aged = 12 years: = 31.0 kg
b. children 6 to 11 years of age: to be determined
c. children 2 to 5 years of age: to be determined
d. infants and newborns from birth to < 2 years of age: to be determined
Sex
8. Male or female
Male participants:
A male participant with a female partner of childbearing potential must agree to use contraception, as detailed in Section 10.4.2, during the treatment period and for at least 12 weeks after the last dose of study intervention and refrain from donating sperm during this period.
Female participants:
A female participant is eligible to participate if she is not pregnant (see Section 10.4.3), not breastfeeding, and at least one of the following conditions applies:
Not a woman of childbearing potential (WOCBP) as defined in Section 10.4.1.1.
OR
A WOCBP who agrees to follow the contraceptive guidance in Section 10.4.2.2 for the 4 weeks prior to randomization, during the treatment period, and for at least 12 weeks after the last dose of study intervention and agrees to refrain from harvesting/freezing eggs during this period.
Contraceptive use by men or women should be consistent with local regulations regarding the methods of contraception for those participating in clinical studies.
Informed Consent/Assent
9. Participant (and/or participant's parent or legal guardian if participant is a minor [defined as patient < 18 years of age, or younger than the age of majority according to local regulations]) is capable of giving signed informed consent, which includes compliance with the requirements and restrictions listed in the informed consent form (ICF) and in this protocol.
a. Adolescents (12 to < 18 years of age, or older than 12 years but younger than the age of majority according to local regulations) must be able to provide written assent for participation.
b. For children younger than 12 years of age, assent will be based on local regulations.
Other
10. Affiliated with or is a beneficiary of a health insurance system (if applicable per national regulations) |
Per essere idoneo a partecipare a questo studio, un individuo deve soddisfare tutti i seguenti criteri:
Età
1. Saranno iscritti quattro gruppi di età dei partecipanti, in sequenza:
a. adulti e adolescenti (età = 12 anni; 6 partecipanti)
b. bambini da 6 a 11 anni (2 partecipanti)
c. bambini da 2 a 5 anni (2 partecipanti) e
d. neonati e neonati dalla nascita a <2 anni di età (2 partecipanti).
Tipo di partecipante e caratteristiche della malattia
2. Diagnosi documentata di PH1 o PH2, confermata dalla genotipizzazione (le informazioni sul genotipo storicamente disponibili sono accettabili per l'idoneità allo studio)
3. GFR stimato allo screening <30 mL / min normalizzato a 1,73 m2 BSA.
Vedere la Sezione 8.2.6.2 per le equazioni. Per i bambini di età inferiore a 12 mesi, la creatinina sierica superiore al 97 ° percentile di una popolazione sana (Boer et al., 2010)
4. Media di 3 valori plasmatici di ossalato> 30 µmol / L durante lo screening
5. Variazione inferiore al 20% rispetto al valore di Pox mediano del periodo di screening
6. Per i partecipanti sottoposti a emodialisi o dialisi peritoneale, la durata totale dell'emodialisi o della dialisi peritoneale deve essere inferiore o uguale a 18 mesi e il regime di emodialisi o dialisi peritoneale deve essere stato stabile per almeno 3 mesi prima dello screening.
Peso
7. Peso corporeo di:
a. adulti e adolescenti di età = 12 anni: = 31,0 kg
b. bambini da 6 a 11 anni: da stabilire
c. bambini da 2 a 5 anni: da stabilire
d. lattanti e neonati dalla nascita a <2 anni di età: da determinare
Sesso
8. Maschio o femmina
Partecipanti maschi:
Un partecipante maschio con una partner di sesso femminile in età fertile deve accettare di usare la contraccezione, come descritto nella Sezione 10.4.2, durante il periodo di trattamento e per almeno 12 settimane dopo l'ultima dose dell'intervento in studio e astenersi dal donare sperma durante questo periodo.
Partecipanti donne:
Una partecipante può partecipare se non è incinta (vedere la Sezione 10.4.3), se non allatta e si applichi almeno una delle seguenti condizioni:
Non una donna in età fertile (WOCBP) come definito nella Sezione 10.4.1.1.
O
Un WOCBP che accetta di seguire la guida contraccettiva nella Sezione 10.4.2.2 per le 4 settimane prima della randomizzazione, durante il periodo di trattamento, e per almeno 12 settimane dopo l'ultima dose dell'intervento in studio e accetta di astenersi dal raccogliere / congelare le uova durante questo periodo.
L'uso di contraccettivi da parte di uomini o donne dovrebbe essere coerente con le normative locali riguardanti i metodi di contraccezione per coloro che partecipano a studi clinici.
Consenso informato / assenso
9. Il partecipante (e / o il genitore o tutore legale del partecipante se il partecipante è minorenne [definito come paziente di età inferiore a 18 anni o di età inferiore alla maggiore età secondo le normative locali]) è in grado di fornire il consenso informato firmato, che include conformità con i requisiti e le restrizioni elencati nel modulo di consenso informato (ICF) e in questo protocollo.
a. Gli adolescenti (da 12 a <18 anni di età, o di età superiore a 12 anni ma di età inferiore alla maggiore età secondo le normative locali) devono essere in grado di fornire un assenso scritto alla partecipazione.
b. Per i bambini di età inferiore ai 12 anni, il consenso sarà basato sulle normative locali.
Altro
10. Affiliato con o beneficiario di un sistema di assicurazione sanitaria (se applicabile in base alle normative nazionali) |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
An individual who meets any of the following criteria will be excluded from participation in this study:
Medical Conditions
1. Prior hepatic transplantation; or scheduled transplantation within 6 months of Day 1. Prior renal transplantation is allowed.
2. Known history of severe systemic oxalosis
3. Presence of any condition or comorbidities that would interfere with study compliance or data interpretation or potentially impact patient
safety including, but not restricted to:
a. Severe intercurrent illness
b. Known causes of active liver disease/injury (e.g., alcoholic liver disease, nonalcoholic fatty liver disease/steatohepatitis)
c. Physician concerns about intake of drugs of abuse or excessive alcohol intake, or history of excessive alcohol intake in the 2 years prior to
enrollment (defined as = 21 units of alcohol per week in men and = 14 units of alcohol per week in women; where a "unit" of alcohol is equivalent to a 12-ounce beer, 4-ounce glass of wine, or 1 ounce shot of hard liquor)
Prior/Concomitant Therapy
4. Use of an RNAi drug, other than DCR-PHXC, within the last 6 months
5. History of one or more of the following reactions to an oligonucleotide-based therapy:
a. Severe thrombocytopenia (platelet count = 100,000/µL)
b. Hepatotoxicity, defined as alanine transaminase (ALT) or aspartate transaminase (AST) > 3 times the upper limit of normal (ULN) and total
bilirubin > 2 × ULN or international normalized ratio (INR) >1.5
c. Severe flu-like symptoms leading to discontinuation of therapy
d. Localized skin reaction from the injection (graded severe) leading to
discontinuation of therapy
e. Coagulopathy/clinically significant prolongation of clotting time
Prior/Concurrent Clinical Study Experience
6. Participation in any clinical study in which they received an investigational medicinal product (IMP) other than DCR-PHXC within 4 months or 5 times the half-life of the drug (whichever is longer) before Screening.
Diagnostic Assessments
7. Liver function test abnormalities: ALT and/or AST >1.5 × ULN for age and gender
8. Positive anti-double-stranded deoxyribonucleic acid (anti-dsDNA) antibody test at Screening
Other Exclusions
9. Known hypersensitivity to DCR-PHXC or any of its ingredients
10. Inability or unwillingness to comply with the specified study procedures, including the lifestyle considerations detailed in Section 5.3. |
Un individuo che soddisfa uno dei seguenti criteri verrà escluso dalla partecipazione a questo studio:
Condizioni mediche
1. Precedente trapianto epatico; o trapianto programmato entro 6 mesi dal giorno 1. È consentito un trapianto renale precedente.
2. Anamnesi nota di grave ossalosi sistemica
3. Presenza di qualsiasi condizione o comorbidità che potrebbe interferire con lo la compliance allo studio o l'interpretazione dei dati o avere un potenziale impatto sul paziente inclusa la sicurezza, ma non limitato a:
a. Grave malattia intercorrente
b. Cause note di malattia / lesione epatica attiva (ad es. Fegato alcolico malattia, steatosi epatica non alcolica / steatoepatite)
c. Preoccupazioni del medico per l'assunzione di droghe d'abuso o assunzione eccessiva di alcol o storia di assunzione eccessiva di alcol nei 2 anni precedenti l'arruolamento (definita come = 21 unità di alcol a settimana negli uomini e = 14 unità di alcol alla settimana nelle donne; dove una "unità" di alcol è equivalente a una birra da 12 once, un bicchiere di vino da 4 once o un bicchierino da 1 oncia di liquore forte)
Terapia precedente / concomitante
4. Uso di un farmaco RNAi, diverso da DCR-PHXC, negli ultimi 6 mesi
5. Storia di una o più delle seguenti reazioni a una terapia a base di oligonucleotidi:
a. Trombocitopenia grave (conta piastrinica = 100.000 / µL)
b. Epatotossicità, definita come alanina transaminasi (ALT) o aspartato transaminasi (AST)> 3 volte il limite superiore della norma (ULN) e totale
bilirubina> 2 × ULN o rapporto internazionale normalizzato (INR)> 1,5
c. Gravi sintomi simil-influenzali che portano all'interruzione della terapia
d. Reazione cutanea localizzata dall'iniezione (classificata grave) che porta a interruzione della terapia
e. Coagulopatia / prolungamento clinicamente significativo del tempo di coagulazione
Esperienza precedente / concomitante in studi clinici
6. Partecipazione a qualsiasi studio clinico in cui hanno ricevuto un medicinale sperimentale (IMP) diverso da DCR-PHXC entro 4 mesi o 5 volte l'emivita del farmaco (a seconda di quale sia più lunga) prima dello screening.
Valutazioni diagnostiche
7. Anomalie nei test di funzionalità epatica: ALT e / o AST> 1,5 × ULN per età e sesso
8. Test positivo agli anticorpi anti Acido desossiribonucleico doppio filamento (anti-dsDNA) allo Screening
Altre esclusioni
9. Nota ipersensibilità a DCR-PHXC o ad uno qualsiasi dei suoi ingredienti
10. Incapacità o riluttanza a conformarsi alle specifiche procedure dello studio, comprese le considerazioni sullo stile di vita dettagliate nella Sezione 5.3. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Incidence and severity of TEAEs and SAEs, and the change from Baseline in 12-lead ECG, physical examination findings, vital signs, and clinical laboratory tests |
| Incidenza e gravità di TEAE e SAE e variazione rispetto al basale nell'ECG a 12 derivazioni, risultati dell'esame obiettivo, segni vitali e test clinici di laboratorio |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The primary endpoint is safety and will be evaluated during the whole study |
| L'endpoint primario è la sicurezza e sarà valutato durante l'intero studio |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Change from Baseline in Pox
2. Plasma PK parameters for DCR-PHXC and its metabolites (e.g., Cmax and AUC, based on NCA or POP-PK analysis)
3. The change in the duration and number of weekly hemodialysis or peritoneal dialysis sessions from Baseline to Month 12 and quarterly
thereafter in the long-term extension |
1. Variazione rispetto al basale in Pox
2. Parametri plasmatici di PK per DCR-PHXC e i suoi metaboliti (ad esempio, Cmax e AUC, in base all'analisi NCA o POP-PK)
3. La modifica della durata e del numero di emodialisi settimanali o sessioni di dialisi peritoneale dal basale al mese 12 e trimestrali successivamente nell'estensione a lungo termine |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The secondary endpoints evaluation will be based on:
- Change in Pox from Baseline to Day 180
- Change in the duration and number of weekly hemodialysis or peritoneal dialysis sessions |
La valutazione degli endpoint secondari si baserà su:
- Variazione in Pox dal basale al giorno 180
- Modifica della durata e del numero di emodialisi settimanali o sedute di dialisi peritoneale |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 8 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| United States |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Romania |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
A participant is considered to have completed the study if he or she has completed the 6-month treatment period of the study including the last
scheduled visit (Day 180) or the last scheduled procedure shown in the Schedule of Activities (SoA), Table 1. Participants completing the Day
180 (End of Study [EOS]) Visit will enter into the long-term follow-up period.
The end of the study overall is defined by the locking of the clinical database. |
Si considera che un partecipante abbia completato lo studio se ha completato il periodo di trattamento di 6 mesi dello studio, incluso l'ultima visita programmata (Giorno 180) o l'ultima procedura programmata mostrata nel Programma delle attività (SoA), Tabella 1. Partecipanti che completano il Giorno
180 (Fine dello studio [EOS]) La visita entrerà nel periodo di follow-up a lungo termine.
La fine dello studio nel suo complesso è definita dal blocco del database clinico. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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