| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Refractory/relapsed Hodgkin Lymphoma. |
| Linfoma di Hodgkin ricaduto/refrattario. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Refractory/relapsed Hodgkin Lymphoma. |
| Linfoma di Hodgkin ricaduto/refrattario. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10020233 |
| E.1.2 | Term | Hodgkin's disease mixed cellularity recurrent |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
PHASE I:
To determine the maximum tolerated dose (MTD) of the atezolizumab in combination with BEGEV, established in the first cycle of therapy, in order to determine the recommended phase II dose (RP2D).
PHASE IIb:
To assess the CRR before ASCT according to the Lugano classification response criteria (2014) and the LYmphoma Response to Immunomodulatory Therapy Criteria (LYRIC 2016) by an independent radiologic review committee (IRRC) assessment. |
FASE I:
Determinare la dose massima tollerata (MTD) dell'atezolizumab in combinazione con BEGEV, stabilita nel primo ciclo di terapia, al fine di determinare la dose raccomandata di fase II (RP2D).
FASE IIb:
Valutazione del tasso di risposte complete (CRR) prima del trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) utilizzando i criteri di risposta della Classificazione di Lugano 2014 e i criteri LYmphoma Response to Immunomodulatory Therapy Criteria (LYRIC) 2016 eseguita da un comitato di revisione radiologica indipendente (IRRC). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
PHASE IIb:
1) to assess the overall response rate (ORR), partial response (PR), stable disease (SD) and progression disease (PD) rates.
2) to assess the rate of PR converted to CR at the end of consolidation treatment with atezolizumab in the experimental arm.
3) to assess the peripheral blood stem-cell mobilization in patients receiving atezolizumab combined to BEGEV schedule.
4) to assess engraftment in patients who received ASCT after salvage treatment with atezolizumab combined to BEGEV.
5) to assess the duration of response (DoR).
6) to assess PFS and overall survival (OS) for all patients and for patients achieving CR; also in long-tem follow up.
7) to assess the safety and the tolerability of a first salvage treatment based on the combination of intravenous atezolizumab and BEGEV regimen in patients affected by relapsed or refractory cHL. |
FASE IIb:
1) valutare il tasso di risposta globale (ORR) e i tassi di risposta parziale (PR), malattia stabile (SD) e progressione di malattia (PD).
2) valutare il tasso di PR convertite in CR dal trattamento di consolidamento con atezolizumab nel braccio sperimentale.
3) valutare la mobilizzazione delle cellule staminali del sangue periferico nei pazienti che ricevono atezolizumab combinato con il programma BEGEV.
4) valutare l’attecchimento nei pazienti che hanno ricevuto l’ASCT dopo trattamento di salvataggio con atezolizumab in combinazione con BEGEV.
5) valutare la durata della risposta (DoR).
6) valutare la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS) in tutti i pazienti e nei pazienti che raggiungono una CR; anche durante il follow-up a lungo termine.
7) valutare la sicurezza e la tollerabilità di un primo trattamento di salvataggio con la combinazione di atezolizumab endovena e BEGEV in pazienti affetti da cHL recidivato o refrattario. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- 18-60 years old (upper limit valid only for phase I).
- Histologically confirmed cHL, at first disease relapse or refractory to a first-line treatment or with documented persistent disease at interim positron emission tomography (PET) performed after 2 cycles of first line (ABVD/ABVD like/BEACOPP).
- Only one prior systemic therapy for Hodgkin’s lymphoma (HL).
- First disease relapse or refractory to a first-line treatment.
- Eligibility for ASCT.
- Performance status (PS) minor or equal to 2 on the Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) scale.
- Adequate haematological function, unless abnormalities due to underlying disease, at the moment of signing informed consent, defined as follows:
• neutrophils majour or equal to 1.500/mmc and
• platelets majour or equal to75.000/mmc and
• haemoglobin majour or equal to 8,0 g/dL with transfusion independence
- Capacity and willingness to adhere to study visit schedule and specific protocol procedures.
- Compliance with effective contraception without interruption, from 28 days before treatment start up to 3 months after treatment discontinuation, agreeing not to donate semen/eggs during treatment and for 3 months after last treatment dose. |
- 18-60 anni (limite superiore valido solo per la fase I).
- diagnosi confermata istologicamente di cHL alla prima ricaduta di malattia o refrattario ad un trattamento di prima linea o con persistenza di malattia documentata tramite una tomografia ad emissione di positroni (PET) intermedia, eseguita dopo 2 cicli di terapia di prima linea con ABVD/ regimi ABVD like/BEACOPP).
- Ammessa solo una precedente linea di terapia per il linfoma di Hodgkin (HL).
- Prima recidiva o paziente refrattario a terapia di prima linea.
-Paziente potenzialmente eleggibile ad ASCT.
- Performance status (PS) minore o uguale a 2 secondo la scala dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
- Adeguata funzionalità ematologica al momento della firma del consenso informato, a meno che le anomalie non siano dovute ad altre patologie di base, definita come segue:
- neutrofili maggiore o uguale a 1.500/mmc e
- piastrine maggiore o uguale a 75.000/mmc e
- emoglobina maggiore o uguale a 8,0 g/dl indipendentemente da trasfusioni
- Capacità e volontà di aderire ala schedula di visite programmate dallo studio e alle procedure specifiche previste dal protocollo.
- Paziente conforme a una contraccezione efficace senza interruzione a partire da 28 giorni prima dell'inizio del trattamento fino a 3 mesi dopo l'interruzione del trattamento, e che accetti di non donare sperma/ovuli durante il trattamento e per 3 mesi dopo l'ultima dose di trattamento. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- More than one prior systemic therapy for HL.
- Presence of autoimmune disease (based on medical history): systemic lupus erythematosus, autoimmune thyroid disease (Hashimoto’s thyroiditis, Basedow’s disease), Sjögren’s syndrome, glomerulonephritis, multiple sclerosis, rheumatoid arthritis, vasculitis, idiopathic pulmonary fibrosis (includine bronchiolitis obliterans organizing pneumonia) and inflammatory bowel disease (Crohn’s disease, ulcerative colitis).
- Previous skin toxicity (i.e. Steven-Johnson Sdr, severe skin reactions.
- Prior allogeneic stem cell transplantation or prior solid organ transplant.
- History of active tubercolosis.
- History of leptomeningeal disease.
- Treatment with therapeutic oral or IV antibiotics within 2 weeks prior to initiation of study treatment.
- Central nervous system (CNS) involvement by lymphoma.
- Major surgery (excluding any lymph node biopsy) within 28 days prior to signing informed consent.
- Seropositivity for HBV or evidence of active infection. The following categories may be considered for the study:
• HBsAg positive with HBV DNA minor to 2000 UI/ml (inactive carriers); HBV DNA majour to2000 UI/ml is criteria of exclusion
• HBsAg negative but HBsAb positive
• HBsAg negative but HBcAb positive
HBsAg positive with HBV DNA minor to 2000 UI/ml and HBsAg negative but HBcAb positive will be eligible for the study only if they accept to receive antiviral prophylaxis for all the period of treatment and at least for 12 months after the end of therapy. Treatment should be stopped in case of hepatitis reactivation.
- Seropositivity for HCV. Patients with presence of HCV antibody are eligible only if PCR result are negative for HCV RNA
- Seropositivity for HIV.
- Known active bacterial, viral, fungal, mycobacterial, parasitic, or other infection (excluding fungal infections of nail bed) or any major episode of infection requiring treatment with IV antibiotics or hospitalization (relating to the completion of the course of antibiotics except if for tumor fever) within 2 weeks of the start of Cycle 1.
- Life expectancy lower than 6 months.
- Prior history of malignancies, other than HL, unless the patient has been free for at least 5 years (exceptions: localized non-melanoma skin cancer ad carcinoma in situ of the cervix).
- Any of the following laboratory abnormalities: liver enzymes (AST/SGOT and/or ALT/SGPT) majour to 3 fold the upper limit of normal (except of liver involvement by lymphoma); total bilirubin majour to 1.5 mg/dL (except for patients with known Gilbert’s disease or biliary tree compression by lymphoma masses); creatinine clearance minor to 30 mL/min.
- Significant cardiovascular disease (such as New York Heart Association Class II or greater cardiac disease, myocardial infarction, or cerebrovascular accident) within 3 months prior to initiation of study treatment, unstable arrhythmia, or unstable angina.
- History of severe allergic anaphylactic reactions to chimeric or humanized antibodies or fusion proteins
- Known hypersensitivity to Chinese hamster ovary cell products or to any component of the atezolizumab formulation
- Pregnancy or breastfeeding, or unwillingness to comply with adequate contraception (one negative pregnancy test within 14 days prior to initiation of study treatment required).
- Any serious medical condition, laboratory abnormality or psychiatric illness that would prevent the patient from signing the informed consent or which may place the patient at unacceptable risk if participating in the study. |
- Più di una precedente linea di terapia sistemica per HL.
- Anamnesi di malattia autoimmune: lupus eritematoso sistemico, malattia autoimmune della tiroide (tiroidite di Hashimoto, morbo di Basedow), sindrome di Sjögren, glomerulonefrite, sclerosi multipla, artrite reumatoide, vasculite, fibrosi polmonare idiopatica (inclusa bronchiolite obliterante organizzata) e malattia infiammatoria intestinale (malattia di Crohn, colite ulcerosa).
- Precedenti eventi di tossicità cutanea (es. sindrome di Steven-Johnson, reazioni cutanee gravi).
- Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o precedente trapianto di organi solidi.
- Storia di tubercolosi attiva.
- Storia di malattia leptomeningea.
- Trattamento con antibiotici orali o IV nelle 2 settimane precedenti l'inizio del trattamento di studio.
- Coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) da parte del linfoma.
- Chirurgia maggiore (esclusa qualsiasi biopsia dei linfonodi) nei 28 giorni prima della firma del consenso informato.
- Sieropositività per l'HBV o evidenza di infezione attiva. Le seguenti categorie possono essere considerate eleggibili per lo studio:
- HBsAg positivo con HBV DNA minore di 2000 IU/ml (portatori inattivi); HBV DNA maggiore di 2000 IU/ml è criterio di esclusione
- HBsAg negativo ma HBsAb positivo
- HBsAg negativo ma HBcAb positivo
HBsAg positivo con HBV DNA < 2000 IU/ml e HBsAg negativo ma HBcAb positivo saranno eleggibili per lo studio solo se accettano di ricevere la profilassi antivirale per l'intero periodo di trattamento e per almeno 12 mesi dopo la fine della terapia. Il trattamento deve essere interrotto in caso di riattivazione dell'epatite.
- Sieropositività all'HCV. I pazienti con presenza di anticorpi anti HCV sono eleggibili solo se negativi per HCV-RNA in PCR.
- Sieropositività all'HIV.
- Infezioni batteriche, virali, fungine, micobatteriche, parassitarie o di altro tipo conosciute e attive (escluse le infezioni fungine del letto ungueale) o qualsiasi episodio importante di infezione che richieda un trattamento con antibiotici per via endovenosa o un'ospedalizzazione (relativa al completamento del ciclo di antibiotici, tranne se per febbre tumorale) entro 2 settimane dall'inizio del Ciclo 1.
- Aspettativa di vita inferiore a 6 mesi.
- Anamnesi precedente di tumori maligni, diversi da HL, a meno che il paziente sia in remissione da almeno 5 anni (eccezioni: carcinoma della cute localizzato non-melanoma e carcinoma in situ della cervice).
- Presenza di una qualsiasi delle seguenti anomalie di laboratorio: enzimi epatici (AST/SGOT e/o ALT/SGPT) maggiori di 3 volte il limite superiore di norma (tranne in caso di coinvolgimento del fegato da parte del linfoma); bilirubina totale maggiore di 1,5 mg/dl (tranne per i pazienti con malattia di Gilbert nota o compressione dell'albero biliare da masse di linfoma); clearance della creatinina minore di 30 mL/min.
- Patologie cardiovascolari significative (quali malattie cardiache di classe II o superiore secondo la New York Heart Association, infarto miocardico o accidente cerebrovascolare) nei 3 mesi precedenti l'inizio del trattamento di studio, aritmia instabile o angina instabile.
- Storia di gravi reazioni allergiche anafilattiche ad anticorpi chimerici o umanizzati o proteine di fusione
- Ipersensibilità nota a prodotti a base di cellule ovariche di criceto cinese o a un qualsiasi componente presente nella formulazione di atezolizumab
- Gravidanza o allattamento, o non accettazione all’adozione di una adeguata contraccezione (è richiesto un test di gravidanza negativo nei 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio).
- Qualsiasi condizione medica grave, anomalia di laboratorio o malattia psichiatrica che impedirebbe al paziente di firmare il consenso informato o che potrebbe mettere il paziente a rischio inaccettabile se partecipasse allo studio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
For Phase I:
A dose-limiting toxicity (DLT) is defined as any of the following events occurring during cycle 1 (the initial 21 days):
- Grade 4 neutropenia leading to a delay in the start of the next cycle of more than 14 days;
- Grade 4 thrombocytopenia or anemia leading to a delay in the start of the next cycle of more than 14 days;
- Grade 3 or 4 neutropenia with a fever majour of 38.5 °C and/or infection requiring antibiotic or anti-fungal treatment for more than 14 days;
- Grade majour or equal to 3 non-hematologic toxicity (laboratory value: creatinine, serum glutamic oxaloacetic transaminase (SGOT), serum glutamic pyruvic transaminase (SGPT), bilirubin) persisting for more than14 days and not related to the disease under study;
- Grade majour or equal to 3 infusion-related toxicities;
- Grade majour or equal to 3 Adverse Events of Special Interest (AESIs); refer to the latest version of the Investigator’s Brochure (IB) and Addenda/supplements for atezolizumab.
For Phase IIb:
CRR will be defined as the proportion of patients in CR after the first 4 cycles of induction treatment, according to Lugano classification response Criteria and LYRIC 2016 criteria (Appendix E). Patients without response assessment (due to whatever reason) will be considered as non-responders. |
Per la Fase I:
Una tossicità limitante la dose (DLT) è definita dalla comparsa di uno qualsiasi dei seguenti eventi che si verificano durante il ciclo 1 (i 21 giorni iniziali):
- Neutropenia di grado 4 che comporti un ritardo dell'inizio del ciclo successivo superiore a 14 giorni;
- Trombocitopenia o anemia di grado 4 che comporti un ritardo dell'inizio del ciclo successivo superiore a 14 giorni;
- Neutropenia di grado 3 o 4 con febbre maggiore di 38,5 °C e/o infezione che richieda un trattamento antibiotico o antifungino per più di 14 giorni;
- Tossicità non ematologica di grado maggiore o uguale a 3 (valori di laboratorio: creatinina, transaminasi glutammico- ossalacetica sierica (SGOT), transaminasi gluammico-piruvica sierica (SGPT), bilirubina) persistente per più di 14 giorni e non legata alla malattia in studio;
- Tossicità di grado maggiore o uguale 3 legata all'infusione;
- Eventi Avversi di Particolare Interesse (AESIs) di grado maggiore o uguale a 3: fare riferimento all'ultima versione dell'Investigator's Brochure (IB) e agli addendi/supplementi per atezolizumab.
Per la Fase IIb:
La CRR sarà definita come la proporzione di pazienti in CR dopo i primi 4 cicli di trattamento di induzione, valutata in base ai criteri di risposta della classificazione di Lugano 2014 e ai criteri LYRIC 2016. I pazienti per i quali non sia stata fatta alcuna valutazione della risposta (per qualsiasi motivo) saranno considerati come non responsivi. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
For Phase I:
first treatment cycle with atezolizumab plus BEGEV (21 days).
For Phase IIb:
first 4 cyles of induction treatment. |
Per la Fase I:
primo ciclo di terapia di atezolizumab in combinazione con BEGEV (21 giorni).
Per la Fase IIb:
i primi 4 cicli di trattamento di induzione. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
For phase IIb:
ORR, PR, SD, PD rate will be defined according to the Lugano 2014 criteria and LYRIC 2016 criteria.; Per la fase IIb:
number of PR converted in CR.; For phase IIb:
Adequate stem cells mobilization will be defined by the target cell harvesting of 3 x 106 CD34+ cells/kg.; For phase IIb:
DoR will be defined as the time from date of documented tumor response (CR) until lymphoma relapse or progression.; For phase IIb:
PFS will be defined as the time from beginning of therapy until lymphoma relapse or progression or death as a result of any cause; responding patients and patients who are lost to follow up will be censored at their last assessment date.
OS will be defined as the time from beginning of therapy until death as a result of any cause; alive patients and those who are lost to follow up will be censored at their last assessment date.; For phase IIb:
measurement of: patients’ withdrawal rate, incidence, type and grade of any adverse event (AE) and serious adverse event (SAE), hospitalization rate (except it for study therapy administration), throughout the study. |
For phase IIb:
Engraftment in patients receiving ASCT will be defined as the first of three consecutive days of achieving a sustained peripheral blood neutrophil count of more than 500 × 106/L (Wolff et al. 2002). Platelet engraftment is usually defined as independence from platelet transfusion for at least 7 days with a platelet count of more than >20 × 109/L (Teltschik et al. 2016).; Per la fase IIb:
l’attecchimento nei pazienti sottoposti ad ASCT sarà definito come il primo di tre giorni consecutivi in cui verrà raggiunta una conta persistente di neutrofili nel sangue periferico >500 × 106/L (Wolff et al. 2002). L'attecchimento delle piastrine si considera di solito avvenuto quando il paziente non necessita di trasfusioni per almeno 7 giorni successivi mantenendo una conta piastrinica superiore a 20 × 109/L (Teltschik et al. 2016).; Per la fase IIb:
i tassi di ORR, PR, SD, PD saranno definiti in accordo ai criteri di Lugano 2014 e ai criteri LYRIC 2016.; Per la fase IIb:
numero di PR convertite in CR.; Per la fase IIb:
per definire una mobilizzazione di cellule staminali adeguata sarà necessaria la raccolta di almeno un valore target di cellule di 3 x 106 CD34+/kg.; Per la fase IIb:
la DoR verrà definita come il tempo trascorso tra la data di documentazione della risposta (CR) e la ricaduta o la progressione di malattia.; Per la fase IIb:
la PFS verrà definita come il tempo trascorso tra l’inizio della terapia e la ricaduta o la progressione del linfoma o alla morte per qualsiasi causa; i pazienti che rispondono e quelli persi al follow-up verranno censorati alla data dell’ultima valutazione disponibile; la OS verrà definita come il tempo trascorso tra l'inizio della terapia e la morte per qualsiasi causa; i pazienti vivi e quelli persi al follow-up verranno censorati alla data dell’ultima valutazione disponibile.; Per la fase IIb:
misurazione di: tasso di abbandono dei pazienti, incidenza, tipo e grado di qualsiasi evento avverso (AE) ed evento avverso grave (SAE), tasso di ospedalizzazione (esclusa quella necessaria alla somministrazione della terapia in studio) durante tutto lo studio. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
After ASCT in patients who received salvage treatment with atezolizumab combined to BEGEV.; From the beginning of treatment to the last response evaluation.; At the end of consolidation treatment with atezolizumab in the experimental arm.; Dopo atezolizumab combinato con il programma BEGEV.; From date of documented tumor response (CR) until lymphoma relapse or progression.; For PFS: from beginning of therapy until lymphoma relapse or progression or death as a result of any cause.
For OS: from beginning of therapy until death as a result of any cause.; Form enrollment to drop out of the patient form the study. |
Dopo ASCT in pazienti che hanno ricevuto trattamento di salvataggio con atezolizumab combinato con BEGEV.; Dall'inizio del trattamento all'ultima valutazione di malattia.; Alla fine del trattamento di consolidamento con atezolizumab nel braccio sperimentale.; After treatment with atezolizumab combined to BEGEV schedule.; Tra la data di documentazione della risposta (CR) e la ricaduta o la progressione di malattia.; Per la PFS: dall' inizio della terapia alla la ricaduta o progressione del linfoma o morte per qualsiasi causa.
Per la OS: dall' inizio della terapia alla morte per qualsiasi causa.; Dall'arruolamento del paziente all'uscita dallo studio. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| dose finding for Atezolizumab in phase I |
| dose finding per Atezolizumab nella fase I |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| dose finding for Atezolizumab in phase I |
| dose finding per Atezolizumab nella fase I |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 20 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 67 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 67 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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