| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Chronic Hepatitis B |
| Epatite B cronica |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Virus Diseases [C02] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10008910 |
| E.1.2 | Term | Chronic hepatitis B |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021881 - Infections and infestations |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Efficacy: To investigate the efficacy of two different durations of GSK3228836 followed by up to 24 weeks of PegIFN therapy in participants with CHB on stable NA therapy |
| Efficacia: Indagare l’efficacia di due periodi di trattamento con GSK3228836 di durata diversa seguiti da un massimo di 24 settimane di terapia con PegIFN in partecipanti con CHB in terapia stabile con NA. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- Efficacy: To assess the efficacy of GSK3228836 and PegIFN sequential therapy on biomarkers and virus specific antibody responses
- Efficacy: To investigate the durability of virological response after sequential therapy with 12 weeks of GSK3228836 followed by 24 weeks of PegIFN in participants with CHB on stable NA therapy for up to 36 weeks off treatment.
- Efficacy: To compare efficacy between different treatment durations: 12 or 24 weeks of GSK3228836 followed by 24 weeks PegIFN |
- Efficacia: valutare l’efficacia della terapia con GSK3228836 e PegIFN sui biomarcatori e sulle risposte anticorpali specifiche del virus
- Efficacia: Valutare la persistenza della risposta virologica dopo la terapia sequenziale di 12 settimane con GSK3228836 seguite da 24 settimane di PegIFN nei partecipanti con CHB in terapia stabile con NA fino a 36 settimane fuori trattamento
- Efficacia: Confrontare l’efficacia tra diverse durate di trattamento: 12 o 24 settimane di GSK3228836 seguite da 24 settimane di PegIFN |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
AGE
1.At least 18 to 75 years of age at the time of signing the informed consent
TYPE OF PARTICIPANT AND DISEASE CHARACTERISTICS
2.Participants who are eligible to be treated with PegIFN
3.Documented chronic HBV infection >= 6 months prior to screening AND currently receiving stable NA therapy except telbivudine, defined as no changes to their NA regimen from at least 6 months prior to screening and with no planned changes to the stable regimen over the duration of the study
4.Plasma or serum HBsAg concentration >100 IU/mL
5.Plasma or serum HBV DNA <90 IU/mL
6.Alanine Transaminase (ALT) <=2 X ULN
SEX
1.Male and/or Female
a. A male participant is eligible to participate if they agree to the following during the intervention period and for at least 90 days after the last dose of study treatment
i. Refrain from donating sperm
ii. AND be abstinent from heterosexual intercourse as their preferred and usual lifestyle (abstinent on a long term and persistent basis) and agree to remain abstinent OR Must agree to use contraception/barrier as detailed below
1. Agree to use a male condom [and should also be advised of the benefit for a female partner to use a highly effective method of contraception as a condom may break or leak] when having sexual intercourse with a woman of childbearing potential who is not currently pregnant
b. A female participant is eligible to participate:
i. If she is not pregnant or breastfeeding
ii. AND at least one of the following conditions applies:
1.Is not a woman of childbearing potential (WOCBP)
2.Is a WOCBP and using a contraceptive method that is highly effective (with a failure rate of <1% per year), preferably with low usercdependency during the intervention period and for at least 90 days after the last dose of study treatment
• A WOCBP must have a negative highly sensitive pregnancy test (urine or serum as required by local regulations) within 24 hours before the first dose of study intervention
o If a urine test cannot be confirmed as negative (e.g., an ambiguous result), a serum pregnancy test is required. In such cases, the participant must be excluded from participation if the serum pregnancy result is positive.
• Additional requirements for pregnancy testing during and after study intervention are located in Section 10.2 of protocol.
Contraceptive use by men or women should be consistent with local regulations regarding the methods of contraception for those participating in clinical studies.
The investigator is responsible for review of medical history, menstrual history, and recent sexual activity to decrease the risk for inclusion of a woman with an early undetected pregnancy
INFORMED CONSENT
1.Capable of giving signed informed consent as described in Section 10.1, which includes compliance with the requirements and restrictions listed in the informed consent form (ICF) and in this protocol.
For a full list of inclusion criteria please refer to Section 5.3 for PegIFN of the Study Protocol |
ETÀ
1. Età compresa tra 18 e 75 anni al momento della firma del consenso informato.
TIPO DI PARTECIPANTE E CARATTERISTICHE DELLA MALATTIA
2. Partecipanti eleggibili a essere trattati con PegIFN
3. Infezione cronica da HBV documentata >=6 mesi prima dello screening E attuale terapia stabile con NA fatta eccezione per la telbivudina, definita come nessuna variazione dal regime con NA per almeno 6 mesi prima dello screening e con nessuna variazione prevista del regime stabile nel corso della durata dello studio
4. Concentrazione plasmatica o sierica di HBsAg >100 UI/mL
5. Concentrazione plasmatica o sierica del DNA dell’HBV <90 UI/mL
6. Livelli di alanina aminotransferasi (ALT) <=2 volte x ULN.
SESSO
7. Soggetti di sesso maschile e/o femminile
a. I soggetti di sesso maschile sono eleggibili per la partecipazione se acconsentono a quanto segue per il periodo di intervento e per almeno i 90 giorni successivi all’ultima dose di trattamento sperimentale:
i. Non donare sperma
ii. E astenersi da rapporti eterosessuali come stile di vita preferito e abituale (astinenza a lungo termine e persistente) e accettare di rimanere astinenti OPPURE acconsentire all’uso di un metodo contraccettivo/di barriera descritto di seguito
1. Acconsentire a utilizzare un preservativo maschile (ed essere informati del beneficio per la partner femminile di usare un metodo contraccettivo altamente efficace in quanto il preservativo potrebbe rompersi o avere delle perdite) durante il rapporto sessuale con una donna in età fertile non in stato di gravidanza
b. Un soggetto di sesso femminile è eleggibile per la partecipazione:
i. Se non è in gravidanza o in allattamento
ii. E se si applica almeno una delle seguenti condizioni:
1. Donna non potenzialmente fertile
2. Si tratta di una donna in età fertile che sta utilizzando un metodo contraccettivo altamente efficace (con un tasso di insuccesso <1% l’anno), preferibilmente con scarsa dipendenza dall’utilizzatore, durante il periodo di intervento e per almeno 90 giorni dopo l’ultima dose del farmaco sperimentale
• Una donna in età fertile deve avere un esito negativo al test di gravidanza ad alta sensibilità (condotto sul siero o sulle urine, in base ai regolamenti locali) eseguito nelle 24 ore precedenti alla prima dose dell’intervento sperimentale.
o Se un test delle urine non può essere confermato come negativo (per es. risultato ambiguo), si richiede un test di gravidanza sul siero. In questi casi, se il test di gravidanza sul siero risulta positivo, la partecipante deve essere esclusa.
Ulteriori requisiti per il test di gravidanza durante e dopo l’intervento in studio sono contenuti nel paragrafo 10.2 del protocollo.
L’uso dei contraccettivi da parte dei pazienti di sesso maschile e di sesso femminile deve essere coerente con i regolamenti locali riguardanti i metodi contraccettivi per coloro che partecipano a studi clinici.
Lo sperimentatore è responsabile della raccolta di anamnesi medica, anamnesi mestruale e attività sessuale recente per ridurre il rischio di inclusione di donne in gravidanza in fase iniziale non rilevata.
CONSENSO INFORMATO
1. Soggetti in grado di fornire e firmare il proprio consenso informato, che presuppone la compliance ai requisiti e alle limitazioni elencati nel modulo di consenso informato (CI) e nel paragrafo 10.1 del protocollo.
Per un elenco completo dei criteri di inclusione, fare riferimento alla Sezione 5.3 per PegIFN del Protocollo di studio |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Participants are excluded from the study if any of the following criteria apply:
MEDICAL CONDITIONS
1.Clinically significant abnormalities, aside from chronic HBV infection in medical history (e.g., moderate-severe liver disease other than chronic HBV, acute coronary syndrome within 6 months of screening, major surgery within 3 months of screening, significant/unstable cardiac disease, uncontrolled diabetes, bleeding diathesis, autoimmune disease, or coagulopathy) or physical examination
2.Co-infection with:
a.Current or past history of Hepatitis C virus (HCV)
b.Human immunodeficiency virus (HIV)
c.Hepatitis D virus (HDV)
3.History of or suspected liver cirrhosis and/or evidence of cirrhosis as determined by
a. Both Aspartate aminotransferase (AST)-Platelet Index (APRI) >2 and FibroSure/FibroTest result >0.7 within 12 months of screening i. If only one parameter (APRI or FibroSure/FibroTest) result is positive, a discussion with the Medical Monitor is required before inclusion in study is permitted
b. Regardless of APRI or Fibrosure/FibroTest score, if the participant has historical evidence of one of the following criteria, they will be excluded from the study
i. Liver biopsy (i.e., Metavir Score F4)
ii. Liver stiffness >12 kPa
4.Diagnosed or suspected hepatocellular carcinoma as evidenced by the following
a. Alpha-fetoprotein concentration =200 ng/mL
b. If the screening alpha fetoprotein concentration is >=50 ng/mL and <200 ng/mL, the absence of liver mass must be documented by imaging within 6 months before randomisation
5.History of malignancy within the past 5 years with the exception of specific cancers that are cured by surgical resection (e.g., skin cancer), participants under evaluation for possible malignancy are not eligible.
6.History of vasculitis or presence of symptoms and signs of potential vasculitis [e.g., vasculitic rash, skin ulceration, repeated blood detected in urine without identified cause]or history/presence of other diseases that may be associated with vasculitis condition (e.g., systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, relapsing polychondritis, mononeuritis multiplex)]
7. History of extrahepatic disorders possibly related to HBV immune conditions (e.g., nephrotic syndrome, any type of glomerulonephritis, polyarteritis nodosa, cryoglobulinaemia, uncontrolled hypertension)
8. Poorly controlled thyroid dysfunction or abnormal thyroid stimulating hormone (TSH) levels
9. Positive (or borderline positive) Anti-neutrophil cytoplasmic antibody (ANCA) at screening :
a. Participants that meet these criteria may be considered for inclusion in the study following:
i. Analysis of MPO-ANCA [perinuclear anti-neutrophil cytoplasmic antibodies (pANCA)] and PR3-ANCA [classical anti neutrophil cytoplasmic antibodies (cANCA)] AND ii.A discussion with the Medical Monitor to review participant's complete medical history to ensure no past history or current manifestations of a vasculitic/inflammatory/auto-immune condition
10. Low C3 at screening AND evidence of past history or current manifestations of vasculitic/inflammatory/auto-immune conditions
a. All participants with low C3 at screening should have their medical history discussed with the Medical Monitor prior to enrolment
For a full list of exclusion criteria please refer to Section 5.2 of the Study Protocol and Section 5.3 for Exclusion Criteria for Peg-IFN of the Study Protocol |
Saranno esclusi dallo studio i soggetti che rispondono a uno qualsiasi dei seguenti criteri:
CONDIZIONI CLINICHE
1. Anomalie clinicamente significative, a parte l’infezione cronica da HBV (ad es. epatopatia da moderata a grave diversa dall’HBV cronica, sindrome coronarica acuta nei 6 mesi precedenti lo screening, intervento di chirurgia maggiore nei 3 mesi precedenti lo screening, cardiopatia significativa/instabile, diabete non controllato, diatesi emorragica, malattia autoimmune o coagulopatia), nell’anamnesi o all’esame obiettivo
2. Co-infezione con:
a. Anamnesi attuale o pregressa di virus dell’epatite C (HCV)
b. Virus dell’immunodeficienza umana (HIV)
c. Virus dell’epatite D (HDV)
3. Anamnesi di o sospetta cirrosi epatica e/o evidenza di cirrosi determinata da
a. indice del rapporto aspartato aminotransferasi (AST)/piastrine (APRI) >2 e risultato del FibroSure/FibroTest >0,7 entro 12 mesi dallo screening
i. Se un solo parametro (APRI o FibroSure/FibroTest) risulta positivo, è necessario discuterne con il Medical Monitor prima di acconsentire all’inclusione nello studio
b. Indipendentemente dal punteggio APRI o FibroSure/FibroTest, se il partecipante presenta evidenze pregresse di uno dei seguenti criteri, sarà escluso dallo studio
i. Biopsia epatica (ossia Metavir Score F4)
ii. Rigidità del fegato >12 kPa
4. Carcinoma epatocellulare diagnosticato o sospetto, sulla base dei seguenti parametri
a. Concentrazione di alfa-fetoproteina =200 ng/mL
b. Se la concentrazione di alfa-fetoproteina allo screening è >=50 ng/mL e <200 ng/mL, l’assenza di massa epatica deve essere documentata mediante esami di imaging effettuati nei 6 mesi precedenti la randomizzazione
5. Anamnesi di neoplasia maligna negli ultimi 5 anni, ad eccezione di tumori specifici che vengono curati mediante resezione chirurgica (ad es. melanoma); i partecipanti in fase di valutazione per possibile neoplasia maligna non sono eleggibili.
6. Anamnesi di vasculite o presenza di sintomi e segni di potenziale vasculite (ad es. rash vasculitico, ulcerazione cutanea, ripetuto riscontro di sangue nelle urine senza causa identificata) o anamnesi/presenza di altre malattie che possono essere associate alla condizione di vasculite (ad es. lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, policondrite recidivante, mononeurite multipla).
7. Anamnesi di disturbi extraepatici probabilmente correlati a condizioni immunitarie da HBV (ad es. sindrome nefrosica, glomerulonefrite di qualsiasi tipo, poliarterite nodosa, crioglobulinemia, ipertensione arteriosa incontrollata)
8. Disfunzione tiroidea scarsamente controllata o livelli anomali di ormone tireo-stimolante (TSH)
9. Anticorpi citoplasmatici antineutrofili (ANCA) positivi (o borderline positivi) allo screening:
a. I partecipanti che soddisfano questi criteri possono essere presi in considerazione per l’inclusi nello studio in seguito a:
i. Analisi di MPO-ANCA [anticorpi citoplasmatici antineutrofili (pANCA)] e PR3-ANCA [anticorpi citoplasmatici antineutrofili classici (cANCA)] E
ii. Discussione con il Medical Monitor per esaminare l’anamnesi medica completa del partecipante al fine di verificare che non vi siano precedenti o attuali manifestazioni di una condizione vasculitica/infiammatoria/autoimmune
10. Livelli di C3 ridotti allo screening ED evidenza di anamnesi positiva o attuali manifestazioni di condizioni vasculitiche/infiammatorie/autoimmuni
a. Tutti i partecipanti con livelli di C3 ridotti allo screening dovranno discutere della propria anamnesi clinica con il Medical Monitor prima dell’arruolamento
Per un elenco completo dei criteri di esclusione, fare riferimento alla Sezione 5.2 del Protocollo di studio e alla Sezione 5.3 per i criteri di esclusione per Peg-IFN del Protocollo di studio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The main Estimand supporting the primary objective is defined as:
• Population: Participants with CHB on stable NA therapy who received at least one dose of GSK3228836
• Treatment: 300 mg GSK3228836 for 12 or 24 weeks followed by up to 24 weeks of PegIFN therapy while on stable NA therapy
• Variable (Categorical): Participants achieving Sustained Virologic Response (SVR) (HBsAg <LLOQ and HBV DNA <LLOQ) for 24 weeks after the planned end of sequential treatment, without use of any rescue medication
• Intercurrent Events:
o Discontinuation of, interruption in, and nonadherence to GSK3228836 and PegIFN not related to any wide disruptive events (such as COVID-19 pandemic) will be ignored (treatment policy strategy).
o Ineligibility to receive PegIFN will be ignored (treatment policy strategy)
o Use of rescue medication (composite strategy).
o Wide disruptive events (such as COVID-19 pandemic) leading to discontinuation of, interruption in, and non-adherence to GSK3228836 and PegIFN will be handled assuming they had not happened (hypothetical strategy).
• Population Summary: The percentage of participants in each treatment group who achieve SVR, without use of any rescue medication.
The main primary estimand supporting the primary objective in participants with CHB on stable NA therapy in each treatment arm is the percentage of participants that achieve SVR (HBsAg <LLOQ and HBV DNA <LLOQ) for 24 weeks after the planned end of sequential treatment in the absence of rescue medication, regardless of ineligibility to receive
PegIFN, discontinuation of, interruption in, and non-adherence to GSK3228836 and PegIFN, had they not been affected by wide disruptive events.
Refer other endpoints in protocol |
I principali Estimands a sostegno dell’obiettivo primario sono definiti come:
• Popolazione: Partecipanti con CHB in terapia stabile con NA che hanno ricevuto almeno una dose di GSK3228836
• Trattamento: 300 mg di GSK3228836 per 12 o 24 settimane seguiti da fino a 24 settimane di terapia con PegIFN in terapia stabile con NA
• Variabile (categorica): Partecipanti che raggiungono una risposta virologica sostenuta (SVR) (HBsAg <limite di quantificazione inferiore (LLOQ) e acido desossiribonucleico del virus dell’epatite B (DNA dell’HBV) <LLOQ) per 24 settimane dopo il termine previsto del trattamento sequenziale, senza l’uso di farmaci di salvataggio
• Eventi intercorrenti:
o Sospensione, interruzione e non aderenza a GSK3228836 e PegIFN non correlate a eventi eccezionali di grande portata (quali la pandemia di COVID-19) saranno ignorati (strategia di politica di trattamento).
o L’ineleggibilità a ricevere PegIFN sarà ignorata (strategia di politica di trattamento).
o Uso di farmaci di salvataggio (strategia composita).
o Gli eventi eccezionali di grande portata (quali la pandemia di COVID-19) che portino alla sospensione, interruzione e non aderenza a GSK3228836 e PegIFN saranno gestiti come se non si fossero mai verificati (strategia ipotetica).
• Riepilogo della popolazione: La percentuale di partecipanti in ciascun gruppo di trattamento che raggiunge la SVR senza l’uso di farmaci di salvataggio
L’ estimand principale a sostegno dell’obiettivo primario nei partecipanti con epatite B cronica (CHB) in terapia stabile con NA in ciascun braccio di trattamento sono la percentuale di pazienti che raggiungono la SVR (HBsAg <LLOQ e DNA dell’HBV <LLOQ) per 24 settimane dopo il termine programmato del trattamento sequenziale in assenza di farmaci di salvataggio, indipendentemente dall’ineleggibilità a ricevere PegIFN, dalla sospensione, interruzione e non aderenza a GSK3228836 e PegIFN non influenzate da eventi eccezionali di grande portata.
Per gli altri endpoints fare riferimento al Protocollo |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Weekly during the treatment period for up to 48 weeks with additional visits for loading dose on Day 4 and Day 11 and then decrease in frequency during the off-treatment period (9 visits over 36 weeks; Off treatment weeks: Off treatment week 1, week 2, week 4, week 8, week 12, week 20, week 24 and week 36) |
| Settimanalmente durante il periodo di trattamento per un massimo di 48 settimane con visite aggiuntive per la dose di carico il giorno 4 e il giorno 11 e successivamente diminuzione della frequenza durante il periodo di fuori trattamento (9 visite nell'arco di 36 settimane; settimane di fuori trattamento: settimana 1 di fuori trattamento, settimana 2, settimana 4, settimana 8, settimana 12, settimana 20, settimana 24 e settimana 36) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The same definition as the above secondary estimand, focusing on the timepoints following the 24 weeks off treatment period in the treatment arm of 300 mg GSK3228836 for 12 weeks followed by up to 24 weeks of PegIFN therapy while on stable NA therapy.; The same definition as the primary estimand except treatments and population summary are defined as:
• Treatments: Arms 1 and 2. One treatment comparison between Arms 1 & 2 up to 24 weeks off treatment
• Population summary: difference in proportion of participants who achieve SVR between treatment arms
The group of estimands supporting this objective in participants with CHB on stable NA therapy is the difference between treatment arms 1 and 2 in the
proportion of participants that achieve SVR for 24 weeks after the planned end of sequential treatment, in the absence of rescue medication, regardless of ineligibility to receive PegIFN, regardless of discontinuation of, interruption in or non-adherence to GSK3228836 and PegIFN had they not been affected by wide disruptive events.; The Estimand supporting the objective is defined as:
• Population: Participants with CHB on stable NA therapy who received at least one dose of GSK3228836; For the time to ALT normalisation variable, population will be aforementioned participants with baseline ALT >ULN.
• Treatment: 300 mg GSK3228836 for 12, or 24 weeks followed by 24 weeks of PegIFN therapy while on stable NA therapy
• Categorical Variables:
o Achieving HBsAg <LLOQ and HBV DNA <LLOQ at two time points: (1) the planned end of treatment and (2) at the end of 24 weeks follow-up
o Categorical changes from baseline in HBsAg (e.g., <0,5, >=0,5, >=1, >=1,5, >=3 log10 UI/mL) at each scheduled visit or analysis window.
o ALT normalisation (ALT <=ULN) over time in absence of rescue medication in participants with baseline ALT >ULN
Population summary is the percentage of participants in each category for each treatment group.
• Continuous Variables:
o Actual values and change from baseline over time for HBsAg, HBV DNA and HBeAg
o Actual values and change from baseline over time for HBs antibody (anti-HBsAg) and HBe antibody (anti-HBeAg) levels over time
o Actual values and change from baseline over time for ALT
Population summary is the mean values and the mean changes from baseline of each variable for participants in each treatment group.
• Time to Event Variable:
o Time to ALT normalisation in absence of rescue medication in participants with baseline ALT>ULN
Population summary is the Turnbull's estimator for non-parametric estimation of Time to ALT normalisation in each treatment arm
• Intercurrent Events: Discontinuation of, interruption in, and nonadherence to GSK3228836 and PegIFN will be ignored (treatment policy); PegIFN ineligibility will be ignored (treatment policy); Rescue medication will be ignored (treatment policy), except for ALT normalisation which can only be achieved in the absence of rescue medication; Wide disruptive events (such as COVID-19 pandemic) leading to discontinuation of, interruption in, and nonadherence to GSK3228836 and PegIFN will be handled with Treatment Policy Strategy.
• The group of estimands supporting this objective is the population summary for each variable in each treatment arm in the population regardless of
discontinuation of, interruption in or non-adherence to GSK3228836 and PegIFN, and regardless of rescue medication (except for ALT normalisation which can only be achieved in the absence of rescue medication) or PegIFN ineligibility. |
La stessa definizione del Estimand secondario sopraccitato, con un focus sui punti temporali successivi al periodo di 24 settimane fuori trattamento nel braccio di trattamento ricevente 300 mg di GSK3228836 per 12 settimane seguiti da fino a 24 settimane di terapia con PegIFN in terapia stabile con NA.; La stessa definizione del Estimand primario, ad eccezione dei trattamenti e del riepilogo della popolazione che sono definiti come segue:
• Trattamenti: Bracci 1 e 2. Un confronto tra trattamenti tra i bracci 1 e 2 fino a 24 settimane fuori trattamento
• Riepilogo della popolazione: differenza fra bracci di trattamento nella percentuale di partecipanti che raggiungono la SVR
Il gruppo di Estimand a sostegno di questo obiettivo nei partecipanti con CHB in terapia stabile è la differenza tra i bracci di trattamento 1 e 2 in termini di percentuale di partecipanti che raggiungono la SVR per 24 settimane dopo il termine previsto del trattamento sequenziale, in assenza di farmaci di salvataggio, indipendentemente dall’ineleggibilità a ricevere PegIFN, dalla sospensione, interruzione e non aderenza a GSK3228836 e PegIFN se non sono stati influenzati da eventi eccezionali di grande portata.; Gli Estimand a sostegno dell’obiettivo sono definiti come:
• Popolazione: Partecipanti con CHB in terapia stabile con NA che hanno ricevuto almeno una dose di GSK3228836; per la variabile del tempo alla normalizzazione dell’alanina aminotransferasi (ALT), la popolazione includerà i partecipanti sopraccitati con ALT al basale >limite superiore della norma (ULN).
• Trattamento: 300 mg di GSK3228836 per 12 o 24 settimane seguiti da 24 settimane di terapia con PegIFN in terapia stabile con NA
• Variabili categoriali:
o Ottenimento di HBsAg <LLOQ e DNA dell’HBV <LLOQ a due punti temporali: (1) il termine previsto del trattamento e (2) al termine del follow-up di 24 settimane
o Le variazioni categoriali rispetto al basale in termini di HBsAg (es. <0,5, >=0,5, >=1, >=1,5, >=3 log10 UI/mL) a ciascuna visita programmata o finestra di analisi.
o Normalizzazione dell’ALT (ALT <=ULN) nel tempo in assenza di farmaci di salvataggio nei partecipanti con ALT >ULN al basale.
Il riepilogo della popolazione è la percentuale di partecipanti in ciascuna categoria per ciascun gruppo di trattamento.
• Variabili continue:
o Effettivi valori e variazione rispetto al basale nel corso del tempo per HBsAg, DNA dell’HBV e antigene e del virus dell’epatite B (HBeAg)
o Effettivi valori e variazione rispetto al basale nel corso del tempo per anticorpi anti-HBs (anti-HBsAg) e anticorpi anti-HBe (anti-HBeAg)
o Effettivi valori e variazione rispetto al basale nel corso del tempo per l’ALT
Il riepilogo della popolazione sono i valori medi e le variazioni medie rispetto al basale per i partecipanti in ciascun gruppo di trattamento.
• Variabile di tempo all’evento:
o Tempo alla normalizzazione dell’ALT in assenza di farmaci di salvataggio nei partecipanti con ALT >ULN al basale
Il riepilogo della popolazione è lo stimatore di Turnbull per la stima non parametrica del tempo alla normalizzazione dell’ALT in ciascun braccio di trattamento
• Eventi intercorrenti: La sospensione, interruzione e non aderenza a GSK3228836 e PegIFN saranno ignorate (politica di trattamento); l’ineleggibilità al PegIFN sarà ignorata (politica di trattamento); i farmaci di salvataggio saranno ignorati (politica di trattamento); ad eccezione della normalizzazione dell’ALT che può essere ottenuta soltanto in assenza di farmaci di salvataggio; gli eventi eccezionali di ampia portata (quali la pandemia di COVID-19) che portano alla sospensione, interruzione e non aderenza a GSK3228836 e PegIFN saranno gestiti con la strategia di politica di trattamento.
• Il gruppo di valori stimati a sostegno di questo obiettivo è il riepilogo della popolazione per ogni variabile in ciascun braccio di trattamento nella popolazione indipendentemente dalla sospensione, interruzione o non aderenza a GSK3228836 e PegIFN e a prescindere dai farmaci di salvataggio (ad eccezione della normalizzazione dell’ALT che può essere ottenuta soltanto in assenza di farmaci di salvataggio) o dall’ineleggibilità al PegIFN. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Weekly during the treatment period for up to 48 weeks with additional visits for loading dose on Day 4 and Day 11) and then decrease in frequency during the off-treatment period (9 visits over 36 weeks; Off treatment weeks: Off treatment week 1, week 2, week 4, week 8, week 12, week 20, week 24 and week 36); Weekly during the treatment period for up to 48 weeks with additional visits for loading dose on Day 4 and Day 11) and then decrease in frequency during the off-treatment period (9 visits over 36 weeks; Off treatment weeks: Off treatment week 1, week 2, week 4, week 8, week 12, week 20, week 24 and week 36); Weekly during the treatment period for up to 48 weeks with additional visits for loading dose on Day 4 and Day 11) and then decrease in frequency during the off-treatment period (9 |
| Settimanalmente durante il periodo di trattamento per un massimo di 48 settimane con visite aggiuntive per la dose di carico il giorno 4 e il giorno 11 e successivamente diminuzione della frequenza durante il periodo di fuori trattamento (9 visite nell'arco di 36 settimane; settimane di fuori trattamento: settimana 1 di fuori trattamento, settimana 2, settimana 4, settimana 8, settimana 12, settimana 20, settimana 24 e settimana 36); Settimanalmente durante il periodo di trattamento per un massimo di 48 settimane con visite aggiuntive per la dose di carico il giorno 4 e il giorno 11 e successivamente diminuzione della frequenza durante il periodo di fuori trattamento (9 visite nell'arco di 36 settimane; settimane di fuori trattamento: settimana 1 di fuori trattamento, settimana 2, settiman |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 21 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| China |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Russian Federation |
| South Africa |
| United States |
| Italy |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 25 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 25 |
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