| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) |
| Linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Lymphoma of B-cell origin |
| Lymphoma of B-cell origin |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10012819 |
| E.1.2 | Term | Diffuse large B-cell lymphomas |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004851 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Compare the clinical efficacy of epcoritamab to standard of care (SOC) (R-GemOx or BR) |
| Confrontare l’efficacia clinica di epcoritamab con lo standard di cura (SOC) (R-GemOx o BR) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Compare other measures of epcoritamab efficacy to SOC |
| Confrontare altre misure di efficacia di epcoritamab con il SOC |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Must be at least 18 years of age (=20 years of age in Japan);
2. ECOG PS score of 0-2;
3. Histologically confirmed CD20+ DLBCL, NOS (according to the WHO 2016 classification) and including:
a. Subjects with de novo or histologically transformed (including Richter's transformation).
b. Subjects with "double-hit" or "triple-hit"
c. Subjects with FL Grade 3B;
4. CD20-positivity at most recent (previous or current) representative tumor biopsy based on the pathology report;
5. Relapsed or refractory disease and previously treated with at least 1 line of systemic antineoplastic therapy including anti-CD20 mAbcontaining combination chemotherapy;
6. Failed previous HDT-ASCT or not eligible for HDT-ASCT at screening. If ineligible for HDT-ASCT, the decision must have been based on age, performance status, comorbidity, and/or
insufficient response to prior treatment;
7. Has measurable disease:
a. A FDG- PET scan demonstrating positive lesion compatible with CT or MRI-defined anatomical tumor sites
b. =1 measurable nodal lesion (long axis >1.5 cm and short axis >1.0 cm) or =1 measurable extra-nodal lesion (long axis >1.0 cm) on CT scan or MRI;
8. Absolute neutrophil count =1.0 x 10e9/L (growth factor permitted);
9. Platelet count >75 x 10e9/L (or >50 x 10e9/L if bone marrow involvement or splenomegaly);
10. Alanine aminotransferase level =3 times the upper limit of normal (xULN);
11. Total bilirubin level =2 xULN, unless bilirubin rise is due to Gilbert's syndrome or of non-hepatic origin;
12. Estimated GFR =40 mL/min/1.73m2;
13. A female subject with reproductive potential must agree to use adequate contraception during the trial, and for 12 months after the last administration of trial treatment. Adequate
contraception is defined as highly effective methods of contraception;
14. A female subject of childbearing potential must have a negative serum (beta-hCG) pregnancy test at screening and a negative serum or
urine pregnancy test before treatment administration on Day 1 of Cycle 1;
15. A male subject who is sexually active with a female of reproductive potential and has not had a vasectomy must agree to use a barrier method of birth control and must agree not to donate
sperm during the trial and for 12 months after receiving the last administration of trial treatment. |
1. I soggetti devono avere almeno 18 anni (=20 anni in Giappone) di età;
2. Punteggio PS ECOG di 0-2;
3. DLBCL CD20+ confermato istologicamente, NOS (secondo la classificazione OMS 2016) e comprendente:
a. Soggetti con trasformazione de novo o istologica (compresa la trasformazione di Richter).
b. Soggetti con “double-hit” o “triple-hit”
c. Soggetti con LF di grado 3B;
4. Positività di CD20 alla biopsia tumorale rappresentativa più recente (precedente o attuale) basata sul referto patologico;
5. Malattia recidivante o refrattaria e precedentemente trattata con almeno 1 linea di terapia sistemica antineoplastica, inclusa la chemioterapia combinata contenente mAb anti-CD20;
6. Precedente HDT-ASCT non riuscito o non idoneo per HDT-ASCT allo screening. Se non idoneo per HDT-ASCT, la decisione deve essere basata su età, stato di validità, comorbilità e/o
risposta insufficiente al trattamento precedente;
7. Presenza di malattia misurabile:
a. Una scansione FDG-PET che dimostri una lesione positiva compatibile con siti tumorali anatomici definiti mediante TAC o RMI
b. =1 lesione linfonodale misurabile (asse lungo >1,5 cm e asse corto >1,0 cm) o =1 lesione extra-linfonodale misurabile (asse lungo >1,0 cm) alla TAC o RMI;
8. Conta assoluta dei neutrofili =1,0 × 10¿/l (fattore di crescita consentito);
9. Conta piastrinica >75 x 10¿/l (o >50 x 10¿/l in caso di coinvolgimento del midollo osseo o splenomegalia);
10. Livello di alanina aminotransferasi =3 volte il limite superiore della norma (x ULN);
11. Livello di bilirubina totale =2 x ULN, a meno che l’aumento della bilirubina sia dovuto alla sindrome di Gilbert o abbia un’origine non epatica;
12. GFR stimata =40 ml/min/1,73 m²;
13. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono acconsentire all’uso di contraccezione adeguata durante la sperimentazione e per 12 mesi dopo l’ultima somministrazione del trattamento
sperimentale. La contraccezione adeguata è definita come metodi di contraccezione altamente efficaci;
14. Un soggetto di sesso femminile in età fertile deve risultare negativo al test di gravidanza sul siero (con misurazione della beta-gonadotropina corionica umana [beta-hCG]) allo screening e
negativo al test di gravidanza sulle urine o sul siero prima della somministrazione del trattamento il Giorno 1 del Ciclo 1;
15. Un soggetto di sesso maschile, sessualmente attivo con una donna potenzialmente fertile e che non ha subito una vasectomia, deve accettare di utilizzare un metodo di contraccezione a
barriera e deve acconsentire a non donare sperma durante la sperimentazione e per 12 mesi dopo aver ricevuto l’ultima somministrazione del trattamento sperimentale. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Primary CNS tumor or known CNS involvement as assessed by brain MRI at screening or by CT and lumbar puncture (if MRI contraindicated);
2. Any prior therapy with a bispecific antibody targeting CD3 and CD20;
3. History of severe allergic or anaphylactic reactions to anti-CD20 antibody therapy;
4. Contraindication to any component of SOC regimen selected by site;
5. Radiation therapy, or major surgery within 4 weeks prior to randomization;
6. Chemotherapy within 4 weeks or 5 half-lives (whichever is shorter) prior to randomization;
7. ASCT within 100 days of randomization;
8. Treatment with CAR-T therapy within 30 days prior to randomization;
9. Cumulative dose of corticosteroids more than the equivalent of =140 mg of prednisone within 2-week period prior to randomization;
10. Seizure disorder requiring anti-epileptic therapy;
11. Vaccination with live vaccines within 28 days prior to the first dose of epcoritamab;
12. Clinically significant cardiac disease
13. Screening 12-lead ECG showing a baseline QT interval as corrected by Fridericia's formula (QTcF) >470 msec;
14. Evidence of significant, uncontrolled concomitant diseases that could affect compliance with the protocol or interpretation of results;
15. Known active bacterial, viral, fungal, mycobacterial, parasitic, or other infection requiring systemic treatment at time of randomization;
16. Known history of or positive test results confirming HIV infection;
17. Active HBV (DNA PCR-positive) or hepatitis C (RNA PCR-positive infection). Subjects with evidence of prior HBV but who are PCRnegative are permitted in the trial but should receive
prophylactic antiviral therapy. Subjects who received treatment for HCV that was intended to eradicate the virus may participate if hepatitis C RNA levels are undetectable.
18. Has known past or current malignancy other than inclusion diagnosis, except for:
a. Cervical carcinoma of Stage 1B or less
b. Non-invasive basal cell or squamous cell skin carcinoma
c. Non-invasive, superficial bladder cancer
d. Prostate cancer with a current PSA level <0.1 ng/mL
e. Any curable cancer with a complete response of >2 years duration;
19. Contraindication to all uric acid lowering agents;
20. A woman of childbearing potential with a positive serum or urine pregnancy test at screening or lactating females;
21. Clinically significant liver disease, including active hepatitis, current alcohol abuse, or cirrhosis;
22. Suspected active or latent tuberculosis;
23. Positive test results for the HTLV-1. |
1. Tumore primario del SNC o coinvolgimento noto del SNC valutato mediante RMI cerebrale allo screening o mediante TAC e puntura lombare (se la RMI è controindicata);
2. Qualsiasi precedente terapia con un anticorpo bispecifico mirato a CD3 e CD20;
3. Anamnesi di gravi reazioni allergiche o anafilattiche alla terapia con anticorpi anti-CD20;
4. Controindicazione a qualsiasi componente del regime SOC selezionato dal centro;
5. Radioterapia o intervento di chirurgia maggiore entro 4 settimane prima della randomizzazione;
6. Chemioterapia entro 4 settimane o 5 emivite (a seconda di quale sia più breve) prima della randomizzazione;
7. ASCT entro 100 giorni dalla randomizzazione;
8. Trattamento con terapia CAR-T entro 30 giorni dalla randomizzazione;
9. Dose cumulativa di corticosteroidi superiore all’equivalente di =140 mg di prednisone entro 2 settimane prima della randomizzazione;
10. Disturbo convulsivo che richiede una terapia antiepilettica;
11. Vaccinazione con vaccini vivi nei 28 giorni precedenti la prima dose di epcoritamab;
12. Malattia cardiaca clinicamente significativa
13. ECG a 12 derivazioni allo screening che mostra un intervallo QT basale corretto con la formula di Fridericia (QTcF) >470 msec;
14. Evidenza di malattie concomitanti significative e non controllate che potrebbero influenzare la conformità al protocollo o l’interpretazione dei risultati;
15. Nota infezione batterica, virale, micotica, micobatterica, parassitaria o altra infezione in fase attiva che richieda un trattamento sistemico al momento della randomizzazione;
16. Anamnesi nota di o risultati positivi al test che confermano l’infezione da HIV;
17. Infezione attiva da HBV (DNA positivo all’analisi PCR) o epatite C (RNA positivo all’analisi PCR). I soggetti con evidenza di precedente infezione da HBV ma con PCR-negativa sono
ammessi nella sperimentazione ma devono ricevere una terapia antivirale profilattica. I soggetti che hanno ricevuto il trattamento per l’HCV inteso a sradicare il virus possono partecipare se
i livelli di RNA dell’epatite C non sono rilevabili.
18. Presenza di tumore maligno noto pregresso o attuale, che non rientri nella diagnosi di inclusione, esclusi:
a. Carcinoma della cervice allo stadio =1B
b. Carcinoma cutaneo basocellulare o squamocellulare non invasivo
c. Tumore della vescica superficiale, non invasivo
d. Tumore alla prostata con un livello attuale di PSA <0,1 ng/ml
e. Qualsiasi tumore curabile con una risposta completa di durata >2 anni;
19. Controindicazione a tutti gli agenti che riducono i livelli di acido urico;
20. Donne in età fertile con un test di gravidanza sul siero o sulle urine positivo allo screening o donne in fase di allattamento;
21. Malattia epatica clinicamente significativa, tra cui epatite in fase attiva, attuale abuso di alcol o cirrosi;
22. Sospetta tubercolosi attiva o latente;
23. Risultati positivi al test per HTLV-1. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| - Overall survival (OS) |
| Sopravvivenza complessiva (OS) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Please refer to protocol |
| Fare riferimento al protocollo |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Progression-free survival (PFS) determined by Lugano criteria per independent review committee (IRC) assessment and investigator assessment
- Overall response rate (ORR) determined by Lugano criteria per IRC assessment and investigator assessment
- Complete response (CR) rate, determined by Lugano criteria per IRC assessment and investigator assessment
- Duration of response (DOR) determined by Lugano criteria per IRC assessment and investigator assessment |
- Sopravvivenza libera da progressione (PFS), determinata secondo i criteri di Lugano in base alla valutazione del Comitato di revisione indipendente (IRC) e alla valutazione dello
sperimentatore
- Tasso di risposta complessiva (ORR), determinato secondo i criteri di Lugano in base alla valutazione dell’IRC e alla valutazione dello sperimentatore
- Tasso di risposta completa (CR), determinato secondo i criteri di Lugano in base alla valutazione dell’IRC e alla valutazione dello sperimentatore
- Durata della risposta (DOR), determinata secondo i criteri di Lugano in base alla valutazione dell’IRC e alla valutazione dello sperimentatore |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Please refer to protocol |
| Fare riferimento al protocollo |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 11 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 137 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Israel |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Russian Federation |
| Singapore |
| Turkey |
| United States |
| Austria |
| Belgium |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Netherlands |
| Norway |
| Poland |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
| Czechia |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of trial is considered completed when the last subject dies or withdraws from the trial. However, the maximum trial duration is approximately 2 years after the last subject is randomized. |
| La sperimentazione è da considerarsi completata al momento del decesso o del ritiro dallo studio dell’ultimo soggetto. Tuttavia, la durata massima della sperimentazione è di circa 2 anni dopo la randomizzazione dell’ultimo soggetto. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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