| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Newly diagnosed multiple myeloma |
| Mieloma Multiplo di nuova diagnosi |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Multiple Myeloma
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| Mieloma Multiplo |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine the efficacy (rate of improvement in response from PR to = VGPR; from VGPR to =CR; from CR to sCR) of two to three different dose levels of Iberdomide in maintenance treatment after ASCT |
| Valutare l'efficacia (tasso di miglioramento delle risposte da PR a =VGPR; da VGPR a =CR; da CR a sCR) di tre differenti dosi di iberdomide come terapia di mantenimento dopo ASCT |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To determine:
1.Rate of NGF MRD conversion from positive to negative
2.Rate of adverse events
3.Safety and efficacy in different subset of subjects with different prognostic features
4.Time to Progression (TTP)
5.Progression Free Survival (PFS)
6.Time to next therapy (TNT)
7.Progression Free Survival 2 (PFS2)
8.Overall survival (OS)
9.Pharmacokinetics (PK) of iberdomide |
Determinare:
Tasso di conversione della malattia minima residua (MRD) da positiva a negativa valutata con la tecnica di next-generation flow (NGF)
Tasso di eventi avversi
Sicurezza ed efficacia in differenti gruppi di pazienti con differenti fattori prgnostici
Tempo alla progressione (TTP)
Periodo libero da progressione (PFS)
Tempo alla terapia successiva (TNT)
Periodo libero da progressione 2 (PFS2)
Sopravvivenza globale (OS)
Farmacocinetica (PK) per Iberdomide |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Other types of substudies
Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: 1. Immune monitoring by flow cytometry
Evaluation of immune-status during therapy with iberdomide
maintenance by means of assessment of cellular subsets (T cells, NK
cells, B cells, NK T cells, and immune suppressor cells including Tregs,
Bregs, and MDSCs) in longitudinally obtained blood and bone marrow
samples;
Determine T-cell differentiation subsets, the activation status of immune
cells, and evaluate expression of immune check points such as PD-1,
CTLA-4, LAG-3, and TIM-3 on these immune cells, and analyze PD-L1 and
Gal9 expression on the MM cells; Expression levels of these proteins will
be related to outcome with iberdomide maintenance (response, PFS and
OS);
Analysis of the immune profile in blood and bone marrow at the time of
relapse.;
Changes in the immune-status will also be correlated with response and
survival. In addition, a comparison of immune profile at the time of
relapse will be made with the immune profile at baseline;
Levels of Ikaros, Aiolos in MM cells will be assessed at the time of
enrolment and in the bone marrow at 6 months, if enough plasma cells
are available for this analysis;
Also a comparative analysis with immune monitoring data obtained in
the dose-escalation study with iberdomide will be done (CC-220-MM-
001).
2. IMPACT OF IBERDOMIDE ON THE GENERATION OF EFFECTIVE CAR T
CELLS IN SUBJECTS WITH MULTIPLE MYELOMA:
The objective of this correlative biologic study is to gain novel and
original data on the effect of iberdomide on the generation of CAR T cells
in subjects with MM. We plan to achieve the following aims:
- To compare BCMA-directed CAR T cells produced from MM subjects
before and during treatment with iberdomide (i.e. 6- and 12-month
timepoints), used at different doses according to protocol design (i.e. 1.3
mg/die and 1 mg/die).
- To assess the impact of different doses of iberdomide added during the
manufacturing process of CAR T cells
The quality of the generation process will be evaluated in terms of T-cell
enrichment, transduction efficacy, expansion and cell viability of the CAR
T cell product. The produced CAR T cells will be evaluated for i)
phenotypic characteristics (i.e. CD4/CD8 composition, differentiation
subset distribution, Th1/Th2 polarization, exhaustion markers and
expression of immune check-point molecules); ii) in vitro functional
properties (i.e. proliferation ability, cytokines production, cytotoxic
activity and killing of BCMA+ target cells). Phenotypic and functional
properties of CAR T cells will be correlated with main MM prognostic
factors and outcome variables (response status, duration of response).
Results from this study are expected to provide helpful information to
improve the manufacturing process of BCMA-directed CAR T cells in MM,
and to design rational iberdomide-containing combination regimens, in
terms of proper dosing, timing and sequencing.
Timing of required samples
- Before iberdomide start: PB collection
- After 6 and 12 months of iberdomide maintenance treatment: PB
collection
3.Monitoring immune competence at the single cell level:
Single cell RNA sequencing will be used to map the response of
inflammatory stromal cells, together with the bone marrow immune
environment to Iberdomide at the single cell level.
Through longitudinal follow up of inflammatory stromal cells and
immune cells in newly-diagnosed subjects undergoing Iberdomide containing
therapy we will generate data on the response of the bone
marrow environment to therapy.
The goal of these experiments will be to determine alterations in the
inflammatory stromal cell transcriptome in response to Iberdomide, and
relate this to bone marrow immune competence as determined by MDSC
presence, CD8 T cell exhaustion and immune cell transcriptome
|
Altre tipologie di sottostudi
specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: 1. TITOLO: STUDIO DEL MONITORAGGIO IMMUNITARIO IN CITOFLUORIMETRIA
DATA: 9 Settembre 2020
VERSIONE: 1.0
OBIETTIVI:
Valutazione dello stato immunitario durante la terapia di mantenimento con iberdomide mediante valutazione di sottopopolazioni cellulari (cellule T, cellule NK, cellule B, cellule T NK e cellule immunosoppressive incluse Treg, Breg e MDSC) su sangue e midollo osseo in campioni ottenuti longitudinalmente;
Determinare le sottopopolazioni di cellule T, lo stato di attivazione delle cellule immunitarie e valutare l'espressione dei punti di controllo del sistema immunitario come PD-1,
Valutare l’espressione di CTLA-4, LAG-3 e TIM-3 su queste cellule immunitarie e analizzare l'espressione di PD-L1 e Gal9 sulle cellule di mieloma; i livelli di espressione di queste proteine saranno correlati al risultato clinico della terapia di mantenimento di iberdomide (risposta, PFS e OS);
Analisi del profilo immunitario nel sangue e nel midollo osseo al momento della ricaduta; i cambiamenti nello stato immunitario saranno correlati anche alla risposta e alla sopravvivenza. Inoltre, verrà effettuato un confronto del profilo immunitario al momento della ricaduta con il profilo immunitario al basale; I livelli di Ikaros, Aiolos saranno valutati nelle cellule di mieloma al momento dell'arruolamento e nel midollo osseo dopo 6 mesi di terapia, se disponibili plasmacellule sufficienti per questa analisi; Verrà eseguita anche un'analisi comparativa con i dati di monitoraggio immunitario ottenuti nello studio con l’aumento della dose di iberdomide (CC-220-MM- 001).
2. TITOLO: STUDIO SULL’IMPATTO DI IBERDOMIDE NELLA GENERAZIONE DELLE CELLULE T
DATA: 9 Settembre 2020
VERSIONE: 1.0
OBIETTIVI:
-Confrontare i linfociti CAR T diretti contro BCMA prodotti da soggetti con MM prima e durante il trattamento con iberdomide (dopo 6 e 12 mesi di trattamento), somministrato a dosi differenti secondo il disegno del protocollo .
- Valutare l'impatto delle diverse dosi di iberdomide durante il processo di produzione delle cellule CAR T. La qualità del processo di generazione sarà valutata in termini di arricchimento delle cellule T, efficacia di trasduzione, espansione e vitalità cellulare delle cellule CAR T prodotte. Le cellule CAR T prodotte saranno valutate per i) caratteristiche fenotipiche; ii) proprietà funzionali in vitro. Le proprietà fenotipiche e funzionali delle cellule CAR T saranno correlate con i principali fattori prognostici del myeloma multiplo e con le variabili di risposta (stato della risposta, durata della risposta).
I campioni verranno raccolti al basale, dopo 6 e 12 mesi di mantenimento con iberdomide
3. TITOLO: STUDIO SUL MONITORAGGIO DELL’IMMUNO COMPETENZA A LIVELLO CELLULARE
DATA: 9 Settembre 2020
VERSIONE: 1.0
OBIETTIVI:
Mappare la risposta delle cellule stromali infiammatorie attraverso il sequenziamento dell'RNA a cellula singola, insieme alla risposta immunitaria del midollo osseo durante il trattamento con Iberdomide.
Determinare le alterazioni nel trascrittoma delle cellule stromali infiammatorie in risposta al trattamento con Iberdomide, e collegarle alla competenza immunitaria del midollo osseo determinata dalla presenza di MDSC, dall'esaurimento delle cellule T CD8 e dal trascrittoma delle cellule immunitarie.
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
Subjects with newly diagnosed MM, requiring therapy due to the presence of CRAB symptoms or myeloma defining events and measurable disease (sPEP >0.5 g/dL and/or uPEP > 200 mg/24h and/or FLC involved > 10 mg/dL with abnormal FLC ratio) before induction therapy with a PI and IMID-containing regimen-; Subjects with complete baseline evaluation at the time of diagnosis according to revised International Staging System (R-ISS) (cytogenetic profile, ISS and LDH); Subjects treated with proteasome inhibitor plus immunomodulatory drug-based induction (3-6 cycles), followed by single or double autologous stem cell transplant (ASCT) with melphalan as condItioning regimen +/- consolidation.; Subjects within 12 months from diagnosis and 120 days after last ASCT, who achieved at least a partial response (PR) after ASCT, according to IMWG criteria; Subjects willing and able to follow the trial procedures; Subjects must understand and voluntary sign an ICF prior to any study related assessment/procedurs being conducted; Age =18 years; ECOG performance status 0-1; A female of childbearing potential (FCBP) is a female who: 1) has achieved menarche at some point, 2) has not undergone a hysterectomy or bilateral oophorectomy, or 3) has not been naturally postmenopausal (amenorrhea following cancer therapy does not rule out childbearing potential) for at least 24 consecutive months (i.e., has had menses at any time in the preceding 24 consecutive months) and must:
a. Have two negative pregnancy tests as verified by the Investigator prior to starting study treatment. She must agree to ongoing pregnancy testing during the course of the study, and after end of study treatment. This applies even if the subject practices true abstinence* from heterosexual contact.
b. Either commit to true abstinence* from heterosexual contact (which must be reviewed on a monthly basis and source documented) or agree to use, and be able to comply with two forms of contraception: one highly effective, and one additional effective (barrier) measure of contraception without interruption 28 days prior to starting investigational product, during the study treatment (including dose interruptions), and for at least 28 days after the last dose of CC-220. Contraception requirements are detailed in Appendix H.; Male subjects must:
a. Practice true abstinence* (which must be reviewed on a monthly basis and source documented) or agree to use a condom during sexual contact with a pregnant female or a female of childbearing potential while participating in the study, during dose interruptions and for at least 90 days following the last dose of study treatment, even if he has undergone a successful vasectomy.
* True abstinence is acceptable when this is in line with the preferred and usual lifestyle of the subject. [Periodic abstinence (eg, calendar, ovulation, symptothermal, post-ovulation methods) and withdrawal are not acceptable methods of contraception.]; Males must agree to refrain from donating sperm while on study treatment, during dose interruptions and for at least 90 days following last dose of study treatment.; All subjects must agree to refrain from donating blood while on study treatment, during dose interruptions and for at least 28 days following the last dose of study treatment; All male and female subjects must follow all requirements defined in the Pregnancy Prevention Program (v5.1). See Appendix I for CC-220 Pregnancy Prevention Plan for Subjects in Clinical Trials;
Subject agree to refrain from donating blood while on iberdomide, during dose interruption and for at least 28 days following the last iberdomide dose;
Baseline values:
ANC =1.0 x 109/L without use of growth factors;
PLTs=75 x109/L (transfusions within 14 days from Day1 cycle 1 to achieve this cut off are not allowed);
Hb >8 g/dL (transfusions within 14 days from Day1 cycle 1 to achieve this cut off are not allowed);
Life expectancy = 3 months |
Soggetti con mieloma multiplo di nuova diagnosi, che richiedono terapia a causa della presenza di sintomi CRAB o eventi che definiscono il mieloma e malattia misurabile (sPEP >0.5 g/dL e/o uPEP > 200 mg/24h e/o FLC > 10 mg/dL con un rapporto FLC anormale) prima della terapia di induzione con un regime contenente PI e IMID.
• Soggetti con valutazione basale completa al momento della diagnosi secondo (R-ISS) (profilo citogenetico, ISS e LDH) •Soggetti trattati con inibitore del proteasoma più regime di induzione a base di farmaci immunomodulatori (3-6 cicli), seguito da ASCT singolo o doppio con melfalan come regime di condizionamento +/- consolidamento. •Soggetti che entro 12 mesi dalla diagnosi e 120 giorni dopo l'ultimo ASCT hanno ottenuto almeno una risposta parziale (PR) dopo ASCT, secondo i criteri IMWG;•Pazienti capace a rispettare le procedure richieste dallo studio;•Pazienti in grado di comprendere e fornire volontariamente il proprio consenso informato scritto;• Eta’ maggiore ai 18 anni• ECOG 0-1
• Una donna in età fertile (FCBP) è una donna che: 1) ha raggiunto il menarca, 2) non è stata sottoposta a isterectomia o ovariectomia bilaterale, o 3) non è in postmenopausa (l'amenorrea conseguente alla terapia antitumorale non esclude l’essere potenzialmente fertile) per almeno 24 mesi consecutivi (cioè, ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei 24 mesi consecutivi precedenti) e deve:
a. Sottoporsi a due test di gravidanza negativi Deve accettare di effettuare il test di gravidanza durante studio e dopo la fine del trattamento. Ciò vale anche se il soggetto pratica l’ astinenza * dal contatto eterosessuale.
b. impegnarsi a una vera astinenza * da rapporti eterosessuali (che deve essere riesaminato su base mensile e documentata) o accettare di utilizzare a due metodi di contraccezione: una misura altamente efficace e un'altra efficace (barriera) contraccettivo senza interruzioni 28 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio, durante il trattamento (comprese le interruzioni di dose) e per almeno 28 giorni dopo l'ultima dose di CC-220. I metodi contraccettivi sono descritti in dettaglio nell'Appendice H
• I soggetti di sesso maschile devono:
a. Praticare l’astinenza * (che deve essere verificata mensilmente e documentata) o accettare di usare un preservativo durante il rapporto sessuale con una donna incinta o una donna in età fertile durante la partecipazione allo studio, durante le interruzioni di dose e per almeno 90 giorni successivi all'ultima dose del trattamento in studio, anche se è stato sottoposto a vasectomia con successo.
* L’ astinenza è accettabile quando è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. [L'astinenza periodica (ad esempio, metodi di calendario, ovulazione, sintotermici, metodi di post-ovulazione) non sono metodi contraccettivi accettabili.];
• I soggetti maschili devono accettare di astenersi dal donare sperma e sangue durante il trattamento in studio, durante le interruzioni di dose e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio;
• Tutti i soggetti di sesso maschile e femminile devono seguire tutti i requisiti definiti nel Programma di prevenzione della gravidanza (v5.1). Vedere l'Appendice I per il CC-220 Piano di prevenzione della gravidanza per soggetti arruolati in studi clinici;
• Il soggetto accetta di astenersi dal donare il sangue mentre è in trattamento con iberdomide, durante l'interruzione di dose e per almeno 28 giorni dopo l'ultima dose di iberdomide;
• Valori di base:
¿ ANC = 1,0 x 109 / L senza utilizzo di fattori di crescita;
¿ PLT = 75 x109 / L (non sono consentite trasfusioni entro 14 giorni dal Giorno1 ciclo 1 per raggiungere questo valore limite);
¿ Hb> 8 g / dL (non sono consentite trasfusioni entro 14 giorni dal dal Giorno1 ciclo 1 per raggiungere questo valore limite);
¿ Aspettativa di vita = 3 mesi |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Systemic AL amyloidosis or plasma cell leukemia (>2.0x109/L circulating plasma cells by standard differential) or Waldenstrom’s macroglobulinemia; Subject has known meningeal involvement of multiple myeloma; History of active malignancy during the past 5 years, except squamous cell and basal cell carcinomas of the skin and carcinoma in situ of the cervix or breast and incidental histologic finding of prostate cancer (T1a or T1b using the TNM [tumor, nodes, metastasis] clinical staging system) or prostate cancer that is cured, or malignancy that in the opinion of the local investigator, with concurrence with the principal investigator, is considered cured with minimal risk of recurrence within 3 years.; Subject with any one of the following: clinically significant abnormal electrocardiogram (ECG) findings at screening; congestive heart failure (New York Heart Association Class III or IV); myocardial infarction within 12 months prior to starting iberdomide; unstable or poorly controlled angina pectoris, including Prinzmetal variant; clinically significant pericardial disease; Peripheral neuropathy of =grade 2.; Subject has any concurrent severe and/or uncontrolled medical condition or psychiatric disease that is likely to interfere with study procedures or results, or that in the opinion of the investigator would constitute a hazard for participating in this study or that confounds the ability to interpret data from the study.; Subjects with gastrointestinal disease that may significantly alter the absorption of iberdomide; Subject with known history of anaphylaxis or hypersensitivity to thalidomide, lenalidomide, pomalidomide; Subject with known or suspected hypersensitivity to excipients contained in the formulation of iberdomide; Subjects has current or prior use of immunosuppressive medication within 14 days prior to starting therapy with iberdomide (exceptions are intranasal, inhaled, topical or local steroids injections; systemic corticosteroids at doses not exceeding 10 mg/day of prednisone or equivalent; steroids as premedication for hypersensitivity reactions); Subject has taken a strong inhibitor or inducer of CYP3A4/5 including grapefruit, St John’s wort or related products within 2 weeks prior to dosing and during the course of study; Subject known to test positive for HIV or have active hepatitis A, B or C; Subjects is unable or unwilling to undergo protocol required thromboembolism prophylaxis ; Subject is a female who is pregnant nursing or breastfeeding or who intends to become pregnant during the participation; Baseline lab values:
- Creatinine clearance =30 ml/min.
- Significant hepatic dysfunction (total bilirubin > 1.5x ULN or AST/ALT > 2.5x ULN), or > 3.0 mg/dL for subjects with documented Gilbert’s syndrome unless related to myeloma
- Corrected serum calcium>13.5 mg/dL (3.4 mmol/L); Any clinical condition at screening that would preclude subject from completing the study |
• Amiloidosi AL sistemica o leucemia plasmacellulare (> 2,0x109 / L plasmacellule circolanti per differenziale standard) o macroglobulinemia di Waldenstrom;
• Il soggetto ha un coinvolgimento delle meningi da mieloma multiplo
• Storia di tumore maligno attivo negli ultimi 5 anni, ad eccezione dei carcinomi a cellule squamose e basocellulari della pelle e carcinoma in situ della cervice o della mammella e referto istologico incidentale di cancro alla prostata (T1a o T1b utilizzando il sistema di stadiazione clinica TNM [tumore, nodi, metastasi) o cancro alla prostata guarito, o tumore maligno che, a giudizio dello sperimentatore locale, in collaborazione con lo sperimentatore principale, è considerato curato con minimo rischio di recidiva entro 3 anni
• Soggetto con :
¿ referto elettrocardiografico (ECG) anormale clinicamente significativo allo screening;
¿ insufficienza cardiaca congestizia (Classe III o IV della New York Heart Association);
¿ infarto del miocardio nei 12 mesi precedenti l'inizio del trattamento con iberdomide; angina pectoris instabile o scarsamente controllata, inclusa la variante di Prinzmetal;
¿ malattia pericardica clinicamente significativa;
¿ Neuropatia periferica di = grado 2 .;
• Il soggetto ha una condizione medica o una malattia psichiatrica grave e / o incontrollata concomitante che potrebbe interferire con le procedure o i risultati dello studio, o che, a parere dello sperimentatore, costituirebbe un pericolo per la partecipazione a questo studio o che confonde la capacità di interpretare dati dallo studio ;
• Soggetti con patologie gastrointestinali che possono alterare significativamente l'assorbimento di iberdomide;
• Soggetto con anamnesi nota di anafilassi o ipersensibilità a talidomide, lenalidomide, pomalidomide;
• Soggetto con ipersensibilità accertata o sospetta agli eccipienti contenuti nella formulazione di iberdomide;
• I soggetti che assumono o precedentemente hanno assunto farmaci immunosoppressori nei 14 giorni precedenti l'inizio della terapia con iberdomide (le eccezioni sono le iniezioni di steroidi per via intranasale, inalatoria, topica o locale; corticosteroidi sistemici a dosi non superiori a 10 mg / die di prednisone o equivalente; steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità);
• Il soggetto ha assunto un forte inibitore o induttore del CYP3A4 / 5 inclusi pompelmo, erba di San Giovanni o prodotti correlati entro 2 settimane prima della somministrazione e durante il corso dello studio;
• Soggetto noto per essere positivo al test HIV o con epatite A, B o C attiva;
• I soggetti non in grado o che non accettano di sottoporsi alla profilassi tromboembolica richiesta dal protocollo;
• Il soggetto è una donna incinta che sta allattando o che allatta o che intende rimanere incinta durante la partecipazione allo studio;
• Valori di laboratorio di base:
- Clearance della creatinina = 30 ml / min.
- Disfunzione epatica significativa (bilirubina totale> 1,5x ULN o AST / ALT> 2,5x ULN), o> 3,0 mg / dL per soggetti con sindrome di Gilbert documentata a meno che non sia correlata al mieloma
- Calcio sierico corretto> 13,5 mg / dL (3,4 mmol / L)
• Qualsiasi condizione clinica allo screening che precluderebbe al soggetto il completamento dello studio |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
"Response improvement rate within 6 months will be measured as the number of subjects that improve response according to IMWG criteria (from PR to =VGPR; from VGPR to =CR; from CR to >sCR) within the end of sixth cycle of treatment.
Dose reductions/discontinuation rate within 6 months will be measured as the number of subjects that discontinued treatment or have a dose modification within the end of sixth cycle of treatment. "
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Tasso del miglioramento delle risposte (da PR a =VGPR; da VGPR a =CR; da CR a sCR) a 6 mesi con iberdomide di mantenimento dopo singolo o doppio ASCT
Tasso di riduzione di dose/discontinuazione a 6 mesi inteso come il numero di soggetti che hanno discontinuato il trattamento o hanno modificato la dose entro la fine dei 6 cicli di trattamento. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
6 months (after the end of 6 treatment cycles)
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| 6 mesi (dopo 6 cicli di trattamento) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
TTP and PFS will be measured from the date of start of therapy and according to ITT from the date of eligibility confirmation to the date of first observation of PD, or deaths for PD. Pts who have not progressed or who withdraw from the study or die from causes other than PD will be censored at the time of the last disease assessment. Pts lost to FU will also be censored at the time of last complete disease assessment.
TNT will be measured from the date of start of therapy and according to ITT from the date of eligibility confirmation to the date of next anti-myeloma therapy. Death due to any cause before starting therapy will be considered an event. who have not progressed or who withdraw will be censored at the time of the last disease assessment. Pts lost to FU will also be censored at the time of last contact.
PFS2 will be measured from the date of start of therapy and according to ITT from the date of eligibility confirmation the date of observation of second disease progression or death to any cause as an event. In case of date of second progression is not available, date of start of third line treatment can be used. Pts who have not progressed or who withdraw will be censored at the time of the last complete disease assessment. All Pts who were lost to follow-up prior to the end of the study, have not progressed, and are still alive will also be censored at the time of last contact.
OS is defined from the date of start of therapy and according to ITT from the date of eligibility confirmation to the date of death, regardless cause of death. Pts who withdraw consent will be censored at the time of withdrawal. Pts who are still alive at the cut-off date of final analysis or lost to FU will be censored at the date of last contact.
sCR, CR, VGPR will be evaluated according to IMWG Response criteria Rate of NGF Minimal residual disease (MRD) conversion from positive to negativeThe MRD conversion rate at 6 months is determined as the proportion of Pts with MRD negativity (=10-5 sensitivity level, by NGF) after 6 months converted from status as Positive at screening.The MRD conversion rate at 12 months is determined as the proportion of Pts with MRD negativity (=10-5 sensitivity level, by NGF) after 12 months converted from status as Positive at screening. Pts who withdraw from the study or are lost to follow up before post 12 months MRD evaluation, the best MRD assessment will be considered.The best MRD conversion rate within 12 months is determined as the proportion of Pts with MRD negativity (=10-5 sensitivity level, by NGF) within 12 months converted from status as Positive at screening. The best MRD assessment will be considered. Pts who withdraw from the study or are lost to follow up before MRD evaluation, the best MRD assessment will be considered.The analysis of safety as defined by type, frequency and severity will be done primarily by tabulation of the incidence of AEs as defined by the NCI Common CTCAE, version 5.0. In the by-subject analysis, a subject having the same event more than once will be counted only once. AEs will be summarized by worst CTCAE grade Dose reduction will be done primarily by tabulation of the incidence of subject with at least one dose reduction and causes.Relative dose will be evaluated consider the ratio between the administered and the planned dose.Time to discontinuation for toxicity will be measured from the date of first dose to the date of discontinuation due to AE or Death for AE/SPM. Pts who discontinued drugs due to PD, or death for cause other than AE/SPM will be considered a competing event. Pts has not discontinued and are still alive and on treatment at the cut-off date of final analysis will be censored at the cut-off date. All Pts who were lost to FU will also be censored at the time of last contact.Quality of life defined by EORTC QLQ-C30.Determine whether PFS, PFS2, TTP, TNT and OS may change in subgroups with different prognosis according to current prognostic factors. |
| La TTP e la PFS saranno misurate dalla data di inizio della terapia e secondo ITT dalla data di conferma dell'eleggibilità alla data della prima osservazione di PD, o decessi per PD. I soggetti che non hanno progredito o che si ritirano o muoiono per cause diverse dal PD saranno esclusi al momento dell'ultima valutazione della malattia. Anche i soggetti persi per FU saranno esclusi al momento dell'ultima valutazione completa della malattia. Il TNT sarà misurato dalla data di inizio della terapia e secondo ITT dalla data di conferma dell'eleggibilità alla data della successiva terapia anti-mieloma. La morte per qualsiasi causa prima dell'inizio della terapia sarà considerato un evento. I soggetti che non hanno progredito o che si ritirano saranno esclusi al momento dell'ultima valutazione della malattia. Anche i soggetti persi al FU saranno esclusi al momento dell'ultimo contatto. La PFS2 sarà misurata dalla data di inizio della terapia e secondo ITT dalla data di conferma dell'eleggibilità alla data di osservazione della seconda PD o morte per qualsiasi causa come evento. Nel caso in cui la data di seconda PD non sia disponibile, può essere utilizzata la data di inizio del trattamento di terza linea. I soggetti che non hanno progredito o che si ritirano dallo studio saranno esclusi al momento dell'ultima valutazione completa della malattia. Tutti i soggetti che erano stati persi al FU prima della fine dello studio, non hanno progredito e sono ancora vivi saranno esclusi al momento dell'ultimo contatto. La OS è definita dalla data di inizio della terapia e secondo ITT dalla data di conferma dell'eleggibilità alla data di morte, indipendentemente dalla causa della morte. I soggetti che revocano il consenso saranno esclusi da tale data. I soggetti ancora in vita alla data di cut-off dell'analisi finale saranno esclusi alla data dell'ultimo contatto. Anche i soggetti persi per FU saranno esclusi dalla data dell'ultimo contatto. Il tasso di risposta (sCR, CR, VGPR) sarà valutato in base ai criteri di risposta IMWG Tasso di conversione della (MRD) da NGF da positivo a negativo Il tasso di conversione della MRD a 6 mesi è determinato come la proporzione di soggetti con negatività MRD (= livello di sensibilità 10-5, da NGF) dopo 6 mesi convertiti come Positivi allo screening. Il tasso di conversione MRD a 12 mesi è determinato come la proporzione di soggetti con negatività MRD (= livello di sensibilità 10-5, da NGF) dopo 12 mesi convertiti dallo stato positivo allo screening. I soggetti che si ritirano dallo studio o si perdono al follow-up prima della valutazione MRD post 12 mesi, sarà considerata la migliore valutazione MRD.L'analisi della sicurezza definita per tipo, frequenza e gravità sarà effettuata principalmente tabulando l'incidenza di eventi avversi come definito da CTCAE del NCI, versione 5.0. Nell'analisi per soggetto, un soggetto che ha lo stesso evento più di una volta verrà conteggiato una sola volta. Gli eventi avversi saranno riassunti dal peggior grado CTCAE.La riduzione della dose sarà effettuata principalmente tabulando l'incidenza dei soggetti con almeno una riduzione della dose e le cause.La dose relativa sarà valutata considerando il rapporto tra la dose somministrata e quella programmata.Il tempo dalla sospensione per tossicità sarà misurato dalla data della prima dose alla data di interruzione a causa di EA o Morte per EA / SPM. I soggetti che hanno interrotto l'assunzione di farmaci a causa di PD o decesso per cause diverse da EA / SPM saranno considerati un evento concorrente. I soggetti che non hanno interrotto il trattamento e sono ancora vivi e in trattamento alla data di cut-off saranno esclusi alla data di cut-off. Tutti i soggetti persi al FU saranno esclusi dalla data dell'ultimo contatto. Qualità della vita definita da EORTC QLQ-C30. Determinare se la risposta del tumore e l'esito (PFS, PFS2, TTP, TNT e OS) possono cambiare in sottogruppi con prognosi diversa in base agli attuali fattori prognostici. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| For the entire duration of the study |
| Per l'intera durata dello studio |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Due coorti parallele |
| Two parallel cohorts |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 26 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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