E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Heart Failure with Left Ventricular Ejection Fraction (LVEF) Below 55% and Chronic Kidney Disease |
Insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) inferiore al 55% e malattia renale cronica |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Heart Failure and Chronic Kidney Disease |
Insufficienza cardiaca e malattia renale cronica |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10019279 |
E.1.2 | Term | Heart failure |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004849 |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 23.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10064848 |
E.1.2 | Term | Chronic kidney disease |
E.1.2 | System Organ Class | 10038359 - Renal and urinary disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the effect of AZD9977 and dapagliflozin in combination and alone compared with placebo on UACR |
Valutare l’effetto di AZD9977 e dapagliflozin sull’UACR in combinazione e in monoterapia rispetto al placebo |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To assess the dose-response relationship of placebo, AZD9977 (150 mg) alone, dapagliflozin (10 mg) alone and 3 doses of AZD9977 (15, 50, or 150 mg) combined with dapagliflozin (10 mg) on UACR. |
Valutare il rapporto dose-risposta di placebo, AZD9977 (150 mg) in monoterapia, dapagliflozin (10 mg) in monoterapia e 3 dosi di AZD9977 (15, 50 o 150 mg) in combinazione con dapagliflozin (10 mg) sull’UACR |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Participant must be 21 years of age or older, at the time of signing the informed consent. 2. Documented diagnosis of stable symptomatic HF (NYHA class II-III) at screening (Visit 1), and a medical history of typical symptoms and signs of HF who are currently receiving loop diuretic treatment. 3. Left ventricular ejection fraction <55% documented by the most recent echocardiogram 2D or 3D or cardiac magnetic resonance imaging within the last 12 months prior to screening (Visit 1). 4. Stable background treatment for heart failure, hypertension, diabetes mellitus or renal disease for at least 3 weeks prior to randomisation (Visit 3)/ within the 3 weeks run-in period. 5. NT-proBNP >=600 pg/mL for patients with sinus rhythm or >=900 pg/mL for patients with atrial fibrillation at screening. 6. eGFR >=30 and <=60 mL/min (by CKD-EPI formula) and UACR >30 mg/g (3 mg/mmol) and <3000 mg/g (300 mg/mmol). 7. Serum K+ level >=3.5 and <5.0 mmol/L within 5 days prior to randomisation (Visit 3) from local laboratory. 8. Serum Na+ level within normal reference values within 5 days prior to randomisation (Visit 3) from local laboratory. 9. Systolic BP >=100 and <150 mmHg at randomisation (Visit 3), with no change to antihypertensive treatments in previous 3 weeks. 10. Diastolic BP >=60 and <90 mmHg at randomisation (Visit 3), with no change to antihypertensive treatments in previous 3 weeks. 11. No prior medical treatment with an MRA or SGLT2i taken for 3 months or longer during the 12 months prior to screening (Visit 1). 12. No current or prior (within the 3 weeks run-in period prior to randomisation [Visit 3]) treatment with MRA or SGLT2i and other prohibited concomitant medications. 13. No current or prior treatment within 6 months prior to screening (Visit 1) with cytotoxic therapy, immunosuppressive therapy or other immunotherapy. 14. Body mass index less than 40 kg/m2 . 15. Male or female of non-childbearing potential. 16. Female patients must have a negative pregnancy test at screening, must not be lactating and must be of nonchild-bearing potential, confirmed at screening by fulfilling one of the following criteria: (a) Postmenopausal defined as amenorrhoea for at least 12 months or more following cessation of all exogenous hormonal treatments and LH and FSH levels in the postmenopausal range. (b) Documentation of irreversible surgical sterilisation by hysterectomy, bilateral oophorectomy or bilateral salpingectomy but not tubal ligation. 17. Male patients must be surgically sterile or using, in conjunction with their female partner, a highly effective method of contraception for the duration of the study (from the time they sign consent) and for 3 months after the last dose of study drug to prevent pregnancy in a partner. Male study participants must not donate or bank sperm during this same time period. 18. Capable of giving signed informed consent as described in Appendix A which includes compliance with the requirements and restrictions listed in the informed consent form (ICF) and in the protocol.
FOR FURTHER INCLUSION CRITERIA, PLEASE REFER TO THE PROTOCOL |
1. I partecipanti devono avere compiuto 21 anni di età al momento della firma del consenso informato. 2. Diagnosi documentata di insufficienza cardiaca (IC) sintomatica stabile (classe II-III secondo la New York Heart Association [NYHA]) allo screening (Visita 1) e un’anamnesi medica di tipici sintomi e segni di IC di coloro che stanno attualmente ricevendo il trattamento con diuretici dell’ansa. 3. Frazione di eiezione ventricolare sinistra < 55% documentata dall’ecocardiogramma 2D o 3D o dalla risonanza magnetica cardiaca eseguita più di recente negli ultimi 12 mesi prima dello screening (Visita 1). 4. Trattamento di base stabile per insufficienza cardiaca, ipertensione, diabete mellito o malattia renale per almeno 3 settimane prima della randomizzazione (Visita 3)/entro le 3 settimane del periodo di run-in. 5. N-terminale del peptide natriuretico di tipo B (NT-proBNP) >= 600 pg/ml per pazienti con ritmo sinusale o = 900 pg/ml per pazienti con fibrillazione atriale allo screening. 6. Fattore di crescita dell’epidermide (eGFR) >= 30 e <= 60 ml/min (tramite formula CKD-EPI [Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration]) e rapporto albuminuria/creatininuria (UACR) > 30 mg/g (3 mg/mmol) e < 3000 mg/g (300 mg/mmol). 7. Livelli sierici di potassio (K+) >= 3,5 e < 5,0 mmol/l entro 5 giorni prima della randomizzazione (Visita 3) esaminati dal laboratorio locale. 8. Livelli sierici di sodio (Na+) entro i normali valori di riferimento entro 5 giorni prima della randomizzazione (Visita 3) esaminati dal laboratorio locale. 9. Pressione arteriosa (P.A.) sistolica >= 100 e < 150 mmHg alla randomizzazione (Visita 3), con nessuna modifica al trattamento antipertensivo nelle 3 settimane precedenti. 10. P.A. diastolica >= 60 e < 90 mmHg alla randomizzazione (Visita 3), con nessuna modifica al trattamento antipertensivo nelle 3 settimane precedenti. 11. Nessun precedente trattamento medico con un antagonista del recettore dei mineralcorticoidi (MRA) o un inibitore del cotrasportatore sodio-glucosio 2 (SGLT2i) assunto per 3 mesi o più durante i 12 mesi precedenti lo screening (Visita 1). 12. Nessun attuale o precedente (entro il periodo di run-in di 3 settimane precedente la randomizzazione [Visita 3]) trattamento con MRA o SGLT2i e altri farmaci concomitanti non consentiti. 13. Nessun attuale o precedente trattamento nei 6 mesi precedenti lo screening (Visita 1) con terapia citotossica, terapia immunosoppressiva o altra immunoterapia. 14. Indice di massa corporea inferiore a 40 kg/m2. 15. Pazienti di sesso maschile o femminile non in età fertile. 16. Le pazienti di sesso femminile devono avere un test di gravidanza negativo allo screening, non devono allattare al seno e non devono essere potenzialmente fertili, come confermato allo screening tramite il soddisfacimento di uno dei seguenti criteri: (a) Essere in postmenopausa definita come amenorrea per almeno 12 mesi dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni e presentare livelli di ormone luteinizzante (LH) e ormone follicolo-stimolante (FSH) nell’intervallo post-menopausale. (b) Documentazione di sterilizzazione chirurgica irreversibile mediante isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale, ma non legatura delle tube. 17. I pazienti di sesso maschile devono essere chirurgicamente sterili o utilizzare, unitamente alla propria partner, un metodo contraccettivo altamente efficace per l’intera durata dello studio (dal momento della firma del consenso) e per 3 mesi dopo l’ultima dose del farmaco dello studio per prevenire la gravidanza della partner. I partecipanti allo studio di sesso maschile non devono donare o conservare sperma durante questo periodo di tempo. 18. Capacità di fornire il consenso informato firmato come descritto nell’Appendice A, che include la conformità ai requisiti e alle restrizioni elencati nel modulo di consenso informato (ICF) e nel presente protocollo.
PER ULTERIORI CRITERI DI INCLUSIONE, SI PREGA DI CONSULTARE IL PROTOCOLLO. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Primary glomerulopathy, vasculitic renal disease, prior dialysis or unstable rapidly progressing renal disease, Autosomal dominant or autosomal recessive polycystic kidney disease, lupus nephritis or ANCA-associated vasculitis. 2. Patients with unstable HF requiring hospitalisation for optimisation of HF treatment and are not on stable HF therapy at the time of enrolment. 3. HF due to cardiomyopathies that would primarily require specific other treatment such as cardiomyopathy due to amyloidosis or infiltrative diseases, primary hypertrophic cardiomyopathy, cardiomyopathy related to current toxic or infective conditions. 4. High output HF. 5. HF due to pericardial disease, congenital heart disease or clinically significant uncorrected primary cardiac valvular disease, or planned cardiac valve repair/replacement. 6. Patients with uncontrolled diabetes mellitus (HbA1c >12%). 7. Patients with T1DM. 8. Intermittent or persistent 2nd or 3rd degree atrioventricular block, sinus node dysfunction with clinically significant bradycardia or sinus pauses, not treated with a pacemaker. 9. Prolonged QT interval (QTcF >470ms) on ECG at screening (Visit 1), known congenital long QT syndrome or history of QT prolongation associated with other medications. 10. History of any life-threatening cardiac dysrhythmia or uncontrolled ventricular rate in patients with atrial fibrillation or atrial flutter. 11. Acute coronary syndrome and/or elective/non-elective percutaneous cardiac interventions (within 3 months) or open chest cardiovascular surgery (within 12 months) prior to screening is planned to undergo any of these procedures during the study. 12. Heart transplantation or left ventricular assist device at any time or if these are planned. 13. Kidney or any organ transplantation or if these are planned. 14. Addison's disease. 15. History or ongoing allergy/hypersensitivity, as judged by the investigator, to SGLT2i (eg, dapagliflozin, empagliflozin). 16. Any clinically significant disease or disorder which, as judged by the investigator, might put the patient at risk because of participation in the study, or probable alternative primary reason for patient's symptoms in judgement of investigator, including but not limited to: (a) Isolated pulmonary arterial hypertension (PAP >=25 mmHg at rest) or right ventricular failure; in the absence of left-sided HF. (b) Anaemia defined as haemoglobin level <100g/l or 10g/dl within 5 days prior to randomisation. (c) Severe chronic obstructive pulmonary disease or other lung disease including but not limited to pulmonary fibrosis requiring chronic O2 therapy, regular nebuliser use or oral steroid therapy. 17. Stroke, transient ischaemic attack, carotid surgery or carotid angioplasty within previous 3 months prior to screening. 18. Active malignancy requiring treatment (except for basal cell or squamous cell carcinomas of the skin). 19. Hepatic disease, including hepatitis and/or hepatic impairment (Child-Pugh class A-C), AST or ALT >2×ULN; or TBL >2×ULN at time of screening (Visit 1) and/or within 5 days prior to randomisation (Visit 3). An isolated increase in bilirubin in patients with known Gilbert's syndrome is not a reason for exclusion.
FOR FURTHER EXCLUSION CRITERIA, PLEASE REFER TO THE PROTOCOL |
1. Glomerulopatia primaria, malattia renale vasculitica, prima della dialisi o instabile rapida progressione di malattia renale, epilessia autosomica dominante o malattia policistica renale autosomica recessiva, nefrite lupica o vasculite associata alla produzione di anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili (ANCA). 2. Pazienti con IC instabile richiedente ospedalizzazione per l’ottimizzazione del trattamento per l’IC e non in terapia per IC stabile al momento dell’arruolamento. 3. IC dovuta a cardiomiopatie richiedenti principalmente altro trattamento specifico, come cardiomiopatia da transtiretina o infiltrativa dovuta ad amiloidosi o a malattie infiltrative, cardiomiopatia ipertrofica primaria, cardiomiopatia correlata alle attuali condizioni tossiche o infettive. 4. IC ad alta gittata. 5. IC dovuta a pericardite, cardiopatia congenita o malattia valvolare cardiaca primaria non corretta clinicamente significativa o riparazione/sostituzione valvolare cardiaca pianificata. 6. Pazienti con diabete mellito non controllato (emoglobina glicata [HbA1c] > 12%). 7. Pazienti con diabete mellito di tipo 1 (DMT1). 8. Utilizzo intermittente o persistente, blocco atrioventricolare di 2° o 3° grado, disfunzione del nodo del seno con bradicardia clinicamente significativa o pause sinusali, non trattati con un pacemaker. 9. Prolungamento dell’intervallo QT (QTcF > 470 ms) all’ECG allo screening (Visita 1), nota sindrome da prolungamento del QT congenito o anamnesi di prolungamento del QT associato ad altri farmaci. 10. Anamnesi di qualsiasi disritmia cardiaca pericolosa per la vita o frequenza ventricolare non controllata in pazienti con fibrillazione atriale o flutter atriale. 11. Sindrome coronarica acuta e/o interventi cardiaci percutanei elettivi/non elettivi (entro 3 mesi) o intervento chirurgico toracico cardiovascolare a cielo aperto (entro 12 mesi) prima dello screening o pianificazione dell’esecuzione di qualsiasi di queste procedure durante lo studio. 12. Trapianto di cuore o dispositivo di assistenza ventricolare sinistra eseguito in qualsiasi momento o pianificato. 13. Trapianto renale o di qualsiasi organo eseguito o pianificato. 14. Malattia di Addison. 15. Allergia/ipersensibilità pregressa o in corso, secondo il giudizio dello sperimentatore, a SGLT2i (per es. dapagliflozin, empagliflozin). 16. Qualsiasi malattia o disfunzione clinicamente significativa che, secondo il giudizio dello sperimentatore, potrebbe mettere a rischio il paziente a causa della partecipazione allo studio, o probabile motivo principale alternativo dei sintomi del paziente, secondo il giudizio dello sperimentatore, tra cui, ma non limitatamente: (a) Ipertensione arteriosa polmonare isolata (pressione arteriosa polmonare [PAP] >= 25 mmHg a riposo) o insufficienza ventricolare destra; in assenza di IC sul lato sinistro. (b) Anemia definita come livello di emoglobina < 100 g/l o 10 g/dl entro 5 giorni prima della randomizzazione. (c) Grave malattia polmonare ostruttiva cronica o altra malattia polmonare, tra cui, ma non limitatamente, fibrosi polmonare richiedente ossigenoterapia cronica, regolare utilizzo di nebulizzatore o terapia steroidea orale. 17. Ictus, attacco ischemico transitorio, chirurgia carotidea o angioplastica carotidea nei 3 mesi precedenti lo screening. 18. Neoplasia attiva richiedente trattamento (ad eccezione di carcinoma basocellulare o carcinoma squamocellulare). 19. Malattia epatica, tra cui epatite e/o compromissione della funzionalità epatica (Classe Child-Pugh A-C), aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) > 2 volte il limite superiore della norma (ULN); o bilirubina totale (BLT) > 2 volte l’ULN al momento dello screening (Visita 1) e/o nei 5 giorni precedenti la randomizzazione (Visita 3). L’aumento isolato della bilirubina in pazienti con sindrome di Gilbert nota non è un motivo di esclusione.
PER ULTERIORI CRITERI DI ESCLUSIONE, SI PREGA DI CONSULTARE IL PROTOCOLLO. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy endpoint for this study is the percent change from baseline in UACR at 12 weeks. |
L'endpoint primario di efficacia per questo studio è la variazione percentuale dell’UACR rispetto al basale alle 12 settimane |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
From baseline at 12 weeks. Baseline for UACR will be defined as the value obtained at Visit 3 before the first dose of study treatment. |
Dal basale a 12 settimane. La basale per l'UACR sarà definita come il valore ottenuto alla Visita 3 precedentemente alla prima dose del trattamento in studio. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
The dose-response relationship of percent change from baseline in UACR at 12 weeks will be assessed using data from placebo, AZD9977 (150 mg) alone, dapagliflozin (10 mg) alone and 3 doses of AZD9977 (15, 50, or 150 mg) combined with dapagliflozin (10 mg). |
Valutare il rapporto dose-risposta di placebo, AZD9977 (150 mg) in monoterapia, dapagliflozin (10 mg) in monoterapia e 3 dosi di AZD9977 (15, 50 o 150 mg) in combinazione con dapagliflozin (10 mg) sull’UACR |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
From baseline at 12 weeks. |
Dal basale a 12 settimane. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | Yes |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 6 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 13 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 95 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Canada |
Japan |
Korea, Republic of |
Russian Federation |
Taiwan |
Thailand |
Ukraine |
United States |
Belgium |
Bulgaria |
Denmark |
Germany |
Hungary |
Italy |
Lithuania |
Poland |
Slovakia |
Spain |
Sweden |
Czechia |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 11 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 32 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |