| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Recurrent Glioblastoma (rGBM) |
| Glioblastoma ricorrente (rGBM) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Brain cancer |
| Tumore del cervello |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10018337 |
| E.1.2 | Term | Glioblastoma multiforme |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The purpose of this study is to evaluate the safety and feasibility of the Exablate Model 4000 Type 2.0/2.1 when used as a tool to disrupt the blood brain barrier (BBB) in subjects with recurrent glioblastoma (rGBM) undergoing carboplatin monotherapy |
| Lo scopo di questo studio è valutare la sicurezza e la fattibilità del modello Exablate 4000 tipo 2.0/2.1, quando utilizzato come strumento per rompere la barriera emato-encefalica (BEE) in soggetti affetti da glioblastoma ricorrente (rGBM) sottoposti a monoterapia con carboplatino. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Not applicable |
| Non applicabile |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Have histologically confirmed recurrent glioblastoma or clear MRI images of rGBM (T2/FLAIR abnormality consistent with tumor-associated edema that may also demonstrate additional features consistent with infiltrating high grade glioma e.g.: restricted diffusion; increase blood flow or volume on perfusion imaging)
2. Be =18 years and < 80 years of age on day of signing informed consent.
3. Karnofsky Performance Status (KPS) = 70
4. Recurrence after first line therapy with temozolomide and radiotherapy
5. CT within 30 days of first Exablate procedure and MRI within 14 days prior to first Exablate procedure.
6. An interval of at least 3 weeks (prior to first Exablate BBBD) between prior surgical resection at recurrence or one week for stereotactic biopsy.
7. An interval of at least 12 weeks from the completion of radiation therapy to first Exablate procedure unless there is unequivocal histologic confirmation of tumor progression or radiographic progression outside of the prior radiation field.
8. Must have recovered to grade 0 or 1 or pre-treatment baseline from clinically significant toxic effects of prior therapy (exceptions include but not limited to alopecia, laboratory values not listed per inclusion criteria, and lymphopenia which is common after therapy with temozolomide).
9. Prior to first Exablate procedure, the following time periods must have elapsed: 5 half-lives from any investigational agent, 4 weeks from cytotoxic therapy (except 23 days for temozolomide and 6 weeks from nitrosoureas), 6 weeks from antibodies, or 4 weeks (or 5 half-lives, whichever is shorter) from other anti-tumor therapies. No wash-out period required for prior TTF or vaccine therapies. |
1.Avere un glioblastoma ricorrente istologicamente confermato o immagini RM chiare di rGBM (anomalia T2/FLAIR coerente con edema associato al tumore che può anche dimostrare caratteristiche aggiuntive coerenti con infiltrazione di glioma di alto grado, ad esempio: diffusione limitata; aumento del flusso sanguigno o del volume sull’imaging di perfusione).
2.Avere almeno 18 anni e < 80 anni di età il giorno in cui si firma il consenso informato.
3. Stato delle prestazioni di Karnofsky (KPS) = 70
4.Recidiva dopo la terapia di prima linea con temozolomide e radioterapia.
5.TC entro 30 giorni dalla prima procedura con Exablate e RM entro 14 giorni dalla prima procedura con Exablate.
6.Un intervallo di almeno 3 settimane (prima della prima procedura di rottura della BEE con Exablate) tra la resezione chirurgica precedente alla recidiva o una settimana per la biopsia stereotassica.
7. Un intervallo di almeno 12 settimane dal completamento della radioterapia alla prima procedura di rottura della BEE con Exablate, a meno che non vi sia una conferma istologica inequivocabile della progressione del tumore o della progressione radiografica al di fuori del campo di radiazione precedente.
8.Il soggetto deve essere guarito al grado 0 o 1 o al basale pretrattamento dagli effetti tossici clinicamente significativi della terapia precedente (le eccezioni includono, a titolo esemplificativo, alopecia, valori di laboratorio non elencati nei criteri di inclusione e linfopenia, comune dopo la terapia con temozolomide).
9.Prima della prima procedura con Exablate, devono essere trascorsi i seguenti periodi di tempo: 5 emivite da qualsiasi agente sperimentale, 4 settimane dalla terapia citotossica (tranne 23 giorni per temozolomide e 6 settimane per le nitrosouree), 6 settimane dagli anticorpi o 4 settimane (o 5 emivite, a seconda dell’evento più breve) da altre terapie antitumorali. Non è richiesto alcun periodo di wash-out per TTF o terapie con vaccini precedenti. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior unacceptable toxicity with carboplatin therapy.
2. Subjects with cerebellar or brainstem tumor.
3. Subjects with diagnosis of immunodeficiency, known active Hepatitis B (e.g., HBsAg reactive) or Hepatitis C (e.g., HCV RNA is detected), or known positive HIV status.
4. Significant depression not adequately controlled with medication and at potential risk of suicide. Subjects on antipsychotic, antidepressants and benzodiazepines may be allowed to continue. Exposure of these medication will be limited for up to 48 hrs prior to ExAblate BBBD when medically feasible; patient will be monitored closely as indicated.
5. Has received anti-VEGF or anti-VEGFR targeted agents (e.g. bevacizumab, cedirinab, aflibercept, vandetanib, XL-184, sunitinib, etc).
6. Prior locally delivered therapies including chemotherapy wafers, immunotoxins delivered by convection-enhanced delivery, regionally administered gene and viral therapies, focal irradiation with brachytherapy, stereotactic radiosurgery, laser interstitial thermotherapy
7. Cardiac disease or unstable hemodynamics
8. Anti-coagulant therapy, or medications known to increase risk of hemorrhage within washout period prior to treatment
9. History of a bleeding disorder, coagulopathy or with a history of spontaneous tumor hemorrhage.
10. Cerebral or systemic vasculopathy, including intracranial thrombosis, vascular malformation, cerebral aneurysm or vasculitis.
11. Evidence of new focal neurological deficits including, but not limited to, motor weakness or speech impairment within 7-14 days prior to the first BBBD procedure.
12. Severely impaired renal function with estimated glomerular filtration rate <30 mL/min/1.73m2 and/or on dialysis.
13. Subjects with a family or personal history of QT prolongation or taking concomitant medications known to cause QTc prolongation, or QT prolongation observed on screening ECG (QTc > 450 for men and >470 for women).
14. Has a known additional malignancy that is progressing or requires active treatment within 2 years of consent. Exceptions include malignancies treated with surgery alone including but not limited to basal cell carcinoma of the skin, squamous cell carcinoma of the skin, or in situ cervical cancer that has undergone potentially curative therapy.
15. Has a history or current evidence of any condition, therapy, or laboratory abnormality that might confound the results of the trial, interfere with the subject’s participation for the full duration of the trial, or is not in the best interest of the subject to participate, in the opinion of the treating investigator. Examples include, but are not limited to, active infection requiring systemic therapy or psychiatric illness/social situations that would limit compliance with study requirements |
1.Tossicità in precedenza inaccettabile con la terapia con carboplatino
2. Soggetti con tumore cerebrale o al tronco cerebrale
3. Soggetti con diagnosi di immunodeficienza, epatite B attiva nota (ad es. HBsAg reattivo) o epatite C (ad es. rilevamento dell’RNA dell’HCV) o positività all’HIV nota
4. Depressione significativa non adeguatamente controllata con farmaci e a potenziale rischio di suicidio. I soggetti che assumo antipsicotici, antidepressivi e benzodiazepine possono essere autorizzati a continuare tale assunzione. L’esposizione a questi farmaci sarà limitata fino a 48 ore prima della procedura di rottura della BEE con ExAblate, quando ciò sia possibile dal punto di vista medico; il paziente sarà monitorato attentamente come indicato.
5. Il soggetto ha ricevuto agenti mirati anti-VEGF o anti-VEGFR (ad es. bevacizumab, cedirinab, aflibercept, vandetanib, XL-184, sunitinib, ecc.)
6. Precedenti terapie somministrate localmente, tra cui chemioterapia mediante ostie, immunotossine somministrate con metodica convettiva, terapie geniche e virali somministrate a livello regionale, irradiazione focale con brachiterapia, radiochirurgia stereotassica, termoterapia interstiziale laser
7. Patologie cardiache o emodinamica instabile
8. Terapia anticoagulante o farmaci noti per aumentare il rischio di emorragia nel periodo di wash-out prima del trattamento
9. Anamnesi di un disturbo emorragico, coagulopatia o anamnesi di emorragia tumorale spontanea
10. Vasculopatia cerebrale o sistemica, tra cui trombosi intracranica, malformazione vascolare, aneurisma cerebrale o vasculite
11.Segni evidenti di nuovi deficit neurologici focali, tra cui, a titolo esemplificativo, debolezza motoria o disturbi del linguaggio, nei 7-14 giorni precedenti la procedura di rottura della BEE.
12. Funzionalità renale gravemente compromessa con tasso stimato di filtrazione glomerulare < 30 ml/min/1,73 m2 e/o in dialisi.
13. Soggetti con anamnesi familiare o personale di prolungamento dell’intervallo QT o che assumono farmaci concomitanti noti come causa del prolungamento del QTc o il prolungamento del QT osservato durante l’ECG di screening (QTc > 450 per gli uomini e > 470 per le donne)
14. Il soggetto ha un’ulteriore malignità nota in fase di progressione o che richiede un trattamento attivo entro 2 anni dal consenso. Fanno eccezione i tumori maligni trattati con la sola chirurgia, tra cui, a titolo esemplificativo, il carcinoma basocellulare della pelle, il carcinoma squamocellulare della pelle o il carcinoma cervicale in situ sottoposto a una terapia potenzialmente curativa
15. Il soggetto ha un’anamnesi o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l’intera durata dello studio oppure la partecipazione del soggetto non è nel migliore interesse di quest’ultimo, secondo l’opinione dello sperimentatore curante. Gli esempi includono, fra gli altri, infezioni attive che richiedono una terapia sistemica o malattie psichiatriche/circostanze sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Safety
Safety of the BBBD procedure will be evaluated through patient examination and magnetic resonance image (MRI) assessments during the treatment and during clinical visits. Serial clinic visits including physical and neurologic examination as well as periodic MRI scans will be used to continuously monitor safety post-BBBD procedures after adjuvant carboplatin monotherapy + Exablate BBBD is completed. |
Sicurezza
La sicurezza della procedura di rottura della BEE sarà valutata mediante l’esame del paziente e la valutazione della risonanza magnetica (RM) durante il trattamento e le visite cliniche. Le visite cliniche seriali, che includono esami obiettivi e neurologici nonché scansioni RM periodiche, serviranno a monitorare in maniera costante le procedure di sicurezza in seguito alla procedura di rottura della BEE dopo il completamento della monoterapia adiuvante con carboplatino + rottura BEE con Exablate. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Refer to clinical protocol for timepoints |
| Fare riferimento alla sinossi del protocollo clinico per le tempistiche |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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