| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Treatment of pain related to endometriosis |
| Trattamento del dolore pelvico associato a endometriosi |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Treatment of pain in the area below the belly button and between the hips in connection with endometriosis (a condition where the tissue that usually grows inside the womb grows outside of the womb) |
| Trattamento del dolore legato all'endometriosi |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Female diseases of the urinary and reproductive systems and pregancy complications [C13] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the dose-response relationship and demonstrate efficacy of BAY 1817080 compared to placebo in women with symptomatic endometriosis |
| • Valutare il rapporto dose-risposta e dimostrare l’efficacia di BAY 1817080 rispetto al placebo in donne con endometriosi sintomatica |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To identify at least 1 superior effective dose of BAY 1817080 compared to placebo
• To evaluate the safety and tolerability of 3 doses of BAY 1817080 compared to placebo and elagolix 150mg in women with symptomatic endometriosis |
• Individuare almeno 1 dose di BAY 1817080 di efficacia superiore rispetto al placebo
• Valutare la sicurezza e la tollerabilità di 3 dosi di BAY 1817080 rispetto a placebo ed Elagolix 150 mg in donne con endometriosi sintomatica |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Participant must be = 18 years of age at the time of signing the informed consent
2. Visually-confirmed endometriosis: detection of endometriotic lesions during laparoscopy or laparotomy (with or without pathological diagnosis) within 10 years but no less than 8 weeks from Visit 1a (surgically diagnosed endometriosis). For Japan only and limited to no more than half of all randomized Japanese participants: the diagnosis can be based on previous imaging (i.e. endometriosis lesion detected by ultrasound or MRI). If the participant was diagnosed by ultrasound, the lesion must be visualized again by ultrasound at the screening visit. If the participant was diagnosed by MRI, the diagnosis must have been made within 12 months before Visit 1a (clinically diagnosed endometriosis).
3. Both sub-criteria regarding pain symptoms must be fulfilled:
• At Visit 1a, participant presents self-reported moderate to severe pain which – based on the judgement of the investigator – carries a reasonable likelihood to translate into a severity of pain symptoms sufficient to fulfil the eligibility criterion and be caused by endometriosis, and
• During the screening period at least 24 daily ESD entries during the 28 consecutive days starting on the first day with menstrual bleeding at or after Visit 1a and entries in the ESD item 1a (‘worst pain’ on the daily numerical rating scale) sum up to 98 or more.
4. Willingness to use standardized rescue pain medications for EAPP (i.e. ibuprofen, acetaminophen and tramadol) and not use any prophylactic pain medication, according to investigator’s instruction
5. Ability to swallow the study intervention, i.e., the different kinds of tablets, as complete units
6. Good general health (except for findings related to endometriosis) as proven by medical history, physical and gynecological examinations and laboratory test results
7. Normal or clinically insignificant cervical cytology not requiring further follow-up:
• A cervical cytology sample has to be obtained during screening, or
• A documented normal result has to be available from cervical cytology conducted within 12 months prior to Visit 1a.
• Human papilloma virus (HPV) testing in participants with atypical squamous cells of unknown significance (ASCUS) will be used as an adjunctive test automatically. Participants with ASCUS can be included if they are negative for high-risk HPV strains. |
Le partecipanti sono da considerarsi idonee soltanto laddove soddisfino tutti i seguenti criteri:
Età
1. La partecipante deve avere un’età =18 anni al momento della firma del consenso informato
Tipo di partecipanti e caratteristiche della malattia
2. Endometriosi confermata visivamente: rilevamento di lesioni endometriosiche nell’ambito di una laparoscopia o laparotomia (con o senza diagnosi patologica) nei 10 anni antecedenti la Visita 1a, ma non meno di 8 settimane prima (endometriosi diagnosticata chirurgicamente). Soltanto per il Giappone e limitatamente a non più della metà delle pazienti giapponesi randomizzate: la diagnosi può essere basata su esami di diagnostica per immagini precedenti (ossia lesione endometriosica rilevata tramite ecografia o RM). In caso di diagnosi effettuata tramite ecografia, la lesione deve essere visualizzata nuovamente tramite ecografia in occasione della visita di screening. In caso di diagnosi effettuata tramite RM, questa deve essere stata effettuata nei 12 mesi antecedenti la Visita 1a (endometriosi diagnosticata clinicamente).
3. Devono essere soddisfatti entrambi i sottocriteri relativi ai sintomi di dolore:
· In occasione della Visita 1a, la partecipante riferisce un dolore da moderato a severo che, secondo la valutazione dello sperimentatore, potrebbe ragionevolmente tradursi in sintomi di dolore di gravità sufficiente per soddisfare il criterio di idoneità ed essere causato dall’endometriosi e
· Durante il periodo di screening, presenza di almeno 24 risposte giornaliere all’ESD in 28 giorni consecutivi a partire dal primo giorno di sanguinamento mestruale in occasione o dopo la Visita 1a e risposte complessive alla domanda 1a dell’ESD (“dolore peggiore” sulla scala di valutazione numerica) pari ad almeno 98.
4. Disponibilità all’utilizzo degli antidolorifici di emergenza standardizzati per il dolore pelvico associato all’endometriosi (EAPP) (ossia ibuprofene, acetaminofene e tramadolo) e a non utilizzare alcun antidolorifico profilattico, in base alle istruzioni dello sperimentatore
5. Capacità di deglutire intere le varie compresse dello studio
6. Buono stato di salute generale (ad eccezione dei disturbi associati all’endometriosi) dimostrato dall’anamnesi clinica, dall’esame obiettivo, da quello ginecologico e dai risultati degli esami di laboratorio
7. Citologia cervicale normale o clinicamente irrilevante che non richieda ulteriore follow-up:
· Un campione per gli esami di citologia cervicale deve essere prelevato durante lo screening o
· Deve essere disponibile un esame di citologia cervicale con risultato normale documentato eseguito nei 12 mesi antecedenti la Visita 1a.
· Le partecipanti con cellule atipiche squamose di incerto significato (ASCUS) saranno sottoposte automaticamente a un test del papilloma virus umano (HPV) come esame di supporto. Le partecipanti con ASCUS possono essere incluse a condizione che risultino negative per i ceppi di HPV ad alto rischio.
Sesso
8. Donne
L’utilizzo di contraccettivi da parte delle partecipanti deve essere conforme alle disposizioni locali riguardanti i metodi di contraccezione per i partecipanti a studi clinici.
Le partecipanti devono essere disposte a utilizzare un metodo contraccettivo non ormonale di barriera (preservativi ricoperti di spermicida per i loro partner) dalla visita di screening al termine dello studio. Questo non sarà necessario laddove sia stata ottenuta una contraccezione tramite vasectomia del/i partner maschile/i, sterilizzazione della donna, utilizzo di un dispositivo intrauterino al rame per almeno 6 mesi o astinenza totale dai rapporti sessuali
Consenso informato
9. Capacità di fornire il consenso informato firmato, che comprende l’aderenza ai requisiti e ai limiti riportati nell’ICF e nel presente protocollo |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Current pregnancy or less than 3 months since delivery, abortion or stop of lactation before Visit 1a
2. Hypersensitivity to any ingredient of the study intervention and/or the standardized rescue medications
3. Known osteoporosis
4. History of a low trauma fracture
5. Contraindications for elagolix or the standardized rescue medications
6. Current malignancy or history of cancer (exception: basal cell or squamous cell carcinoma of the skin) within the last 5 years prior to Visit 1a
7. Any other disease or condition that, according to the investigator, can compromise the function of the body systems and could result in altered absorption, excessive accumulation, impaired metabolism, or altered excretion of the study intervention (e.g. chronic bowel diseases, Crohn’s disease and ulcerative colitis)
8. Menopause or signs of menopausal transition, such as absence of regular menstrual cycles based on investigator’s judgment (absence of information regarding menstrual bleeding pattern e.g. due to long term use of hormonal contraception is not an exclusion criterion)
9. Any disease or condition that may worsen during the study period according to the assessment and opinion of the investigator
10. Abnormal uterine bleeding in terms of regularity or heaviness (with the exception of heavy menstrual bleeding that does not require treatment)
11. Any findings that require further diagnostic procedures to avoid harm to the participant (e.g. ovarian tumors of uncertain origin or pelvic masses of unclear etiology)
12. Any serious or unstable diseases or medical conditions, including psychiatric disorders, that might interfere with the conduct of the study or the interpretation of the result, including for example:
• history of hysterectomy and/or bilateral oophorectomy
• any conditions considered to contribute significantly to pelvic pain by the investigator, e.g. fibromyalgia, uterine fibroids, irritable bowel syndrome or other bowel disorders
• any other underlying diseases requiring regular use of pain medication (e.g. migraine)
• history of or current anxiety or depression unless stable with or without medical treatment = 6 months before Visit 1a
13. Major surgery scheduled during the study period
14. Non-responsiveness of EAPP to earlier treatment with GnRH-agonists or GnRH-antagonists, based on the judgement of the investigator
15. SARS-CoV-2- positive virus RNA test within 4 weeks prior to Visit 1a reported by participant, regardless of whether the participant had symptoms.
16. History of COVID-19 infection with persistent/ongoing symptoms
17. Contact with SARS-CoV-2- positive or COVID-19 patient within the last 4 weeks prior to Visit 1a
18. Intake of medication prohibited due to potential drug-drug interaction
19. Use of other treatments that might interfere with the conduct of the study or the interpretation of the results, including:
• hormonal medications
• other treatments intended for endometriosis/pelvic pain during participation in the study, including the use of herbal products or traditional Chinese medicine for symptom relief, with the exception of the standardized rescue pain medications
20. Simultaneous participation in another clinical trial with investigational medicinal product(s). Participation in another trial 3 months prior to Visit 1a that might have an impact on the study objectives, at the discretion of the investigator
21. Previous assignment to study intervention (randomization) in this study (allowing previously randomized participants to be re-included into the study may lead to bias)
22. Laboratory values outside the inclusion range (specified in the laboratory manual) and considered clinically relevant |
Le partecipanti devono essere escluse dallo studio in presenza di uno qualsiasi dei seguenti criteri:
Condizioni cliniche
1. Gravidanza in corso o parto, aborto o interruzione dell’allattamento meno di 3 mesi prima della Visita 1a
2. Ipersensibilità a uno qualsiasi dei componenti del trattamento in studio e/o degli antidolorifici di emergenza standardizzati (consultare la versione più recente del dossier dello sperimentatore relativo a BAY1817080 e al placebo e le informazioni di prescrizione di Elagolix e degli antidolorifici di emergenza standardizzati)
3. Osteoporosi nota
4. Anamnesi di fratture per traumi di lieve entità
5. Controindicazioni per l’utilizzo di Elagolix o degli antidolorifici di emergenza standardizzati
6. Neoplasia maligna in atto o anamnesi di cancro (eccetto carcinoma basocellulare o a cellule squamose della pelle) nei 5 anni antecedenti la Visita 1a
7. Qualsiasi altra patologia o condizione che, secondo lo sperimentatore, possa compromettere la funzionalità degli apparati corporei e dare luogo ad alterazioni dell’assorbimento, accumulo eccessivo, compromissione del metabolismo o alterazione dell’escrezione del trattamento in studio (ad es. malattia intestinale cronica, morbo di Crohn e colite ulcerosa).
8. Menopausa o segni di transizione menopausale, quali assenza di cicli mestruali regolari secondo la valutazione dello sperimentatore (l’assenza di informazioni relative al ciclo mestruale, ad esempio a causa dell’utilizzo di contraccettivi ormonali a lungo termine, non costituisce un criterio di esclusione)
9. Qualsiasi patologia o condizione che potrebbe peggiorare nel periodo dello studio, secondo la valutazione e l’opinione dello sperimentatore
10. Sanguinamento uterino anomalo in termini di regolarità o portata (ad eccezione dei sanguinamenti mestruali abbondanti che non richiedono alcun trattamento)
11. Rilievi che richiedano ulteriori procedure diagnostiche per evitare danni alla partecipante (ad esempio tumori ovarici di origine incerta o masse pelviche di eziologia non chiara)
12. Qualsiasi patologia o condizione clinica grave o instabile, inclusi disturbi psichiatrici, che potrebbe interferire con la conduzione dello studio o l’interpretazione dei risultati, inclusi ad esempio:
· anamnesi di isterectomia e/o ooforectomia bilaterale
· condizioni che, secondo lo sperimentatore, potrebbero contribuire in maniera significativa al dolore pelvico, ad esempio fibromialgia, fibromi uterini, sindrome del colon irritabile o altri disturbi intestinali
· qualsiasi altra patologia soggiacente che richieda l’utilizzo regolare di antidolorifici (ad esempio emicrania)
· anamnesi di o attuale ansia o depressione, a meno che non sia stabile con o senza trattamento medico da = 6 mesi prima della Visita 1a
13. Interventi di chirurgia maggiore programmati durante il periodo dello studio
14. Mancata risposta dell’EAPP a un trattamento precedente con agonisti del GnRH o antagonisti del GnRH, in base alla valutazione dello sperimentatore
15. Positività al test per la ricerca dell’RNA virale di SARS-CoV-2 nelle 4 settimane antecedenti la Visita 1a segnalata dalla partecipante, indipendentemente dalla presenza di sintomi
16. Anamnesi di infezione da COVID-19 con sintomi persistenti/in corso
17. Contatto con pazienti che presentano positività al SARS-CoV-2 o affetti da COVID-19 nelle 4 settimane antecedenti la Visita 1a
Terapie precedenti/concomitanti
18. Assunzione di medicinali vietati per via di potenziali interazioni farmacologiche
(...)
Per la traduzione in italiano dei Criteri Esclusione dal numero 19 a l numero 30 si rimanda alla Sinossi in italiano del protocollo |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Absolute change in mean worst EAPP from end of intervention to baseline (measured daily on the NRS by item 1 of the ESD) |
| • Variazione assoluta dell’intensità peggiore media del dolore pelvico associato a endometriosi (EAPP) rispetto al basale al termine del trattamento (misurata quotidianamente sulla scala di valutazione numerica (NRS) alla voce 1 del diario dei sintomi di endometriosi (ESD) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At baseline (last 28 days before start of study drug) and at day 57-84 (+3) |
| Al basale (ultimi 28 gironi prima dell'inizio del farmaco sperimentale) e ai giorni 57-84 (+3) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Number of participants with treatment emergent adverse events |
| • Numero di partecipanti con eventi avversi emergenti dal trattamento |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| After the start of study drug administration until 14 days after the last study medication intake, assessed up to 98 days |
| Da inizio somministrazione farmaco sperimentale fino a 14 giorni dopo ultima assunzione del farmaco, valutato fino a 98 giorni |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| doppio cieco placebo e confronto attivo in aperto |
| Double blind to placebo and open-label active comparator |
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| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 5 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 93 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| China |
| Japan |
| United States |
| Austria |
| Belgium |
| Bulgaria |
| Denmark |
| Estonia |
| Finland |
| Germany |
| Greece |
| Hungary |
| Ireland |
| Italy |
| Latvia |
| Lithuania |
| Netherlands |
| Norway |
| Poland |
| Portugal |
| Slovakia |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
| Czechia |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the study is defined as the date of the last visit of the last participant in the study globally |
| LVLS |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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