| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with Ring Finger Protein 43 (RNF43) or R-spondin (RSPO) Aberrated, Metastatic, Microsatellite Stable, Colorectal Cancer |
| Pacientes con alteración de Ring Finger Protein 43 (RNF43) o de R-spondin (RSPO), metastásico, con estabilidad de microsatélites, cáncer colorrectal |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Metastatic Colorectal Cancer |
| Cáncer Colorrectal Metastásico |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10052362 |
| E.1.2 | Term | Metastatic colorectal cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the anti-tumour activity of RXC004 monotherapy and RXC004 + Nivolumab. |
| Evaluar la actividad antitumoral de RXC004 en monoterapia y de RXC004 + nivolumab |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To further assess the preliminary efficacy of RXC004 monotherapy and RXC004 + Nivolumab.
- To assess the PK of RXC004 in monotherapy and in combination with Nivolumab.
- To assess the safety and tolerability profile of RXC004 monotherapy and RXC004 + Nivolumab combination. |
- Evaluar ulteriormente de manera preliminar la eficacia de RXC004 en monoterapia y de RXC004 + nivolumab.
- Evaluar la farmacocinética (pharmacokinetics, PK) de RXC004 en monoterapia y en combinación con nivolumab.
- Evaluar el perfil de seguridad y tolerabilidad de RXC004 en monoterapia y en combinación con nivolumab. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Participant must be >/=18 years of age at the time of signing the informed consent.
2. Ability to give written informed consent and capable of understanding the protocol requirements listed in the informed consent form (ICF). Written informed consent must be obtained prior to performing any protocol-related procedures, including screening and pre-screening evaluations Participants must be willing and able to comply with the study protocol procedures and restrictions.
3. Histological documentation of metastatic (Stage IV) CRC and;
(a) documented tumour tissue aberration in RNF43 and/or RSPO from a central lab or from a recognised panel approved by the sponsor. Please see Appendix F for a list of allowed aberrations.
(b) documented confirmation of MSS status.
4. Patients must have had documented RECIST1.1 defined radiological progression following a minimum of 1 prior standard of care treatment regimen for metastatic disease. Note: The last 2 imaging scans (done before and after the last immediate systemic treatment prior to study entry) confirming progressive disease (PD) and/or their reports should be available for central/sponsor review.
5. ECOG performance status 0 or 1 with no deterioration over the previous 2 weeks and an estimated life expectancy of greater than 16 weeks.
6. At least one lesion that is measurable by RECIST 1.1 at baseline (within 28 days prior to start of study treatment). The measurable lesion must not be chosen for the mandatory paired biopsies.
7. Mandatory paired biopsies*; Patients must have at least one lesion suitable for biopsy at screening (which must not be a target lesion for RECIST 1.1) and be willing to provide mandatory tumour biopsy samples as follows:
Arm A: Baseline*; C1D15 (+ up to 7 days) and during Cycle 3 of monotherapy treatment (3 biopsies).
Arm A combination treatment phase patients: Baseline*, C1D15 (+ up to 7 days) and during Cycle 3 of combination treatment (3 biopsies).
Arm B: Baseline**, C1D15 (+ up to 7 days) and during Cycle 3 of combination treatment (3 biopsies).
*Baseline biopsy is mandatory except in exceptional circumstances where biposy is not technically feasiable. All patients without a baseline sample must be approved by Sponsor before starting study treatment. On treatment biopsies are also mandatory unless deemed not be be technically or clinically feesible by Investigator.
**Archival biopsies, ideally from the same site of disease (e.g. liver, lymph node etc) that the ‘on treatment’ biopsy will be taken from, and taken after completion of all prior standard of care treatments will be accepted as a baseline biopsy.
8. Patients with adequate organ functions as described below:
- AST/ALT </= 2.5X ULN (upper limit of normal) [with no underlying Liver Metastasis].
- AST/ALT </= 5 X ULN [with underlying Liver Metastasis].
- Total Bilirubin </= 1.5 X ULN.
- Serum Creatinine </= 1.5 X ULN.
- ANC >/= 1.5 x 10^9/L.
- Platelets > 100 x 10^9/L.
- Hb >8.5g/dL (with or without transfusional support).
9. Female patients of childbearing potential must have a negative pregnancy test prior to start of dosing.
10. Female patients of childbearing potential and male patients with female partners of childbearing potential must agree to use a highly effective method of contraception during the study and for at least 90 days after the last dose of study drug. Please refer to protocol section 5.3.1 for details of acceptable methods of contraception. |
1. Edad >/=18 años en el momento de la firma del consentimiento informado.
2. Capacidad de otorgar su consentimiento informado por escrito y de comprender los requisitos del protocolo que se describen en el documento de consentimiento informado (informed consent form, ICF). Deberá obtenerse el consentimiento informado por escrito antes de la práctica de cualquier procedimiento del protocolo, lo que incluye las
evaluaciones de la selección y de la preselección. Los pacientes deberán estar de acuerdo en y ser capaces de cumplir con todos los procedimientos y restricciones del protocolo.
3. Documentación histológica de CRC metastásico (estadio IV) y;
(a) Alteración en RNF43 y/o RSPO del tejido tumoral documentada por un laboratorio central o por un panel experto aprobado por el promotor. En el Apéndice F se encuentra un listado de las alteraciones genéticas permitidas.
(b) Confirmación documentada del estado de MSS.
4. Progresión radiológica según RECIST1.1 documentada tras un mínimo de 1 régimen de tratamiento de acuerdo a la práctica clínica habitual por enfermedad metastásica. Nota: Deberá disponerse, para su revisión central/por el promotor, de los 2 últimos estudios de diagnóstico por imagen (practicados antes y después del último tratamiento sistémico inmediatamente anterior a la entrada en el estudio) y/o de sus informes, que confirmen la enfermedad progresiva (progressive disease, PD).
5. Estado funcional del ECOG de 0 o 1, sin deterioro en las 2 semanas previas, y estimación de una esperanza de vida mayor de 16 semanas.
6. Como mínimo una lesión medible según RECIST 1.1 en el basal (baseline) (en el plazo de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio). La lesión medible no se elegirá para las biopsias emparejadas imprescindibles.
7. Biopsias emparejadas imprescindibles*: Los pacientes deberán tener como mínimo una lesión adecuada para su biopsia en la selección (y que no deberá ser una lesión diana para RECIST 1.1) y estar conformes en que se les practiquen las siguientes biopsias tumorales imprescindibles:
Grupo A: Basal*; C1D15 (+ un máximo de 7 días) y durante el Ciclo 3 del tratamiento en monoterapia (3 biopsias).
Pacientes del Grupo A en la fase de tratamiento de combinación: Basal*, C1D15 (+ un máximo de 7 días) y durante el Ciclo 3 del tratamiento de combinación (3 biopsias).
Grupo B: Basal**, C1D15 (+ un máximo de 7 días) y durante el Ciclo 3 del tratamiento de combinación (3 biopsias).
* La biopsia basal es obligatoria, excepto en aquellas circunstancias excepcionales en las que no sea técnicamente factible. Todos los pacientes sin biopsia basal deberán ser aprobados por el Promotor antes de poder comenzar el tratamiento del estudio. También son imprescindibles las biopsias durante el tratamiento, salvo si el Investigador
considerara que no son técnica o clínicamente factibles.
** Se aceptan como biopsia basal las biopsias de archivo, idealmente de la misma área de enfermedad (por ejemplo, hígado, ganglios linfáticos, etc.) de dónde se vayan a tomar las biopsias “durante el tratamiento” y tomadas una vez finalizados todos los tratamientos de la práctica clínica habitual previos.
8. Pacientes con funciones orgánicas adecuadas, a saber:
- AST/ALT </= 2,5 X ULN (upper limit of normal, límite superior de la normalidad) [sin metástasis hepáticas subyacentes].
- AST/ALT </= 5 X ULN [con metástasis hepáticas subyacentes].
- bilirrubina total </= 1,5 X ULN.
- creatinina sérica </= 15 X ULN.
- recuento absoluto de neutrófilos >/= 1,5 x 109 /L.
- plaquetas > 100 x 109 /L.
- Hb > 8,5 g/dL (con o sin soporte transfusional).
9. Las pacientes potencialmente fértiles deberán mostrar una prueba de embarazo negativa antes del inicio del tratamiento.
10. Las pacientes potencialmente fértiles y los pacientes con parejas femeninas potencialmente fértiles deberán utilizar un método anticonceptivo altamente efectivo durante el estudio y hasta transcurridos como mínimo 90 días de la última dosis del fármaco del estudio. En la Sección 5.3.1 se describen los métodos anticonceptivos aceptados. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior therapy with a compound of the same mechanism of action as RXC004.
2. Patients at higher risk of bone fractures, including;
(a) Patients with Vitamin D [25(OH)D3] deficiency defined as < 30nmol/L (<12ng/mL). [Note - Patients who fail on this criteria can be retested within the screening window].
(b) Patients with a corrected total serum calcium level of <2 mmol/L and serum magnesium level of < 0.60 mmol/L.
(c) Patients with osteoporosis (as defined by a T-score of < -2.5 at L/R total hip, L/R femoral neck, or lumbar spine (L1-4) by DEXA scan) or history of fragility fractures (any fracture occurring with low-level trauma or as a result of falling < standing height).
(d) Patients with ongoing or a history of clinically significant hyperparathyroidism, Pagets disease or Osteomalacia. Patients with a prior diagnosis of hyperparathyroidism, Pagets disease or Osteomalacia, considered to have no increased bone fragility risk, may be included only after consultation with the Sponsor’s Medical Monitor.
(e) Patients who have received treatment for type 2 Diabetes Mellitus with a Thiazolidinedione peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonist (e.g. pioglitazone or rosiglitazone) within 4 weeks prior to study drug dosing.
3. Any known uncontrolled inter-current illness or persistent clinically significant toxicity related to prior anti-cancer treatment (as assessed by the Investigator) which in the investigator's opinion makes it undesirable for the patient to participate in the study.
4. Patients who have any history of an active (requiring treatment) other malignancy (except any in-situ carcinoma, non-melanoma skin carcinoma and early prostate cancer with a normal PSA) within 2 years of study entry.
5. Patients with known or suspected brain metastases.
6. Use of anti-neoplastic agents (including immunotherapy), immunosuppressants and other investigational drugs within 4 weeks prior to the first dose of study treatment.
7. Patients with a known hypersensitivity to any RXC004 excipients.
8. Patients with a contra-indication for denosumab treatment including:
• Known hypersensitivity to Denosumab or any of the excipients.
• Severe untreated hypocalcaemia.
• Unhealed lesions from dental or oral surgery.
9. Patients who are pregnant or breast-feeding.
10. Judgment by the investigator that the participant should not participate in the study if the participant is unlikely to comply with study procedures, restrictions and requirements.
For patients on RXC004 + Nivolumab combination treatment (Arm B or Arm A RXC004 + Nivolumab treatment phase) the following exclusion criteria will also apply.
11. Patients with any contraindication to the use of Nivolumab as per approved label (Summary of Product Characteristics or equivalent).
12. Patients with active or prior documented autoimmune or inflammatory disorders within the past 5 years, including inflammatory bowel disease, rheumatoid arthritis, autoimmune hepatitis, Grave’s disease, lupus and celiac disease. The following are exceptions to this criterion:
(a) Patients with vitiligo or alopecia.
(b) Patients with type I diabetes mellitus.
(c) Patients with residual hypothyroidism due to autoimmune condition only requiring hormone replacement.
(d) Patients with psoriasis not requiring systemic treatment, or conditions not expected to recur in the absence of an external trigger.
(e) Patients with celiac disease controlled by diet alone.
13. Patients with active infections, including tuberculosis, hepatitis B, hepatitis C or human immunodeficiency virus. Patients with a prior history of hepatitis C who have completed antiviral treatment and have subsequently documented HCV RNA below the lower limit of quantification per local testing, are eligible.
14. Use of any live vaccines against infectious diseases (e.g., influenza, varicella) within 4 weeks (28 days) of initiation of study treatment.
15. Patients with body weight <40kg.
16. Patients with a history of allogeneic organ transplant or active primary immunodeficiency.
17. Patients with a known hypersensitivity to Nivolumab or any of the excipients of the product. |
1. Tratamiento previo con un producto con el mismo mecanismo de acción que RXC004.
2. Alto riesgo de fracturas óseas, lo que incluye:
(a) Pacientes con deficiencia de vitamina D [25(OH)D3], lo que se define como < 30 nmol/L (<12 ng/mL). [Nota: Los pacientes que no cumplan este criterio podrán volver a someterse a este examen dentro del margen de tiempo de la selección].
(b) Pacientes con un nivel sérico total de calcio corregido <2 mmol/L y un nivel sérico de magnesio <0,60 mmol/L.
(c) Pacientes con osteoporosis (definida como una puntuación T < -2,5 en cadera total izquierda/derecha, cuello femoral izquierdo/derecho o columna lumbar (L1-4) mediante examen DEXA) o antecedente de fracturas por fragilidad (aquellas
producidas por un traumatismo de bajo impacto, como una caída desde una altura equivalente a <bipedestación).
(d) Pacientes con antecedentes o presencia de hiperparatiroidismo, enfermedad de Paget u osteomalacia, clínicamente importantes. En aquellos casos en los que se considere que no existe mayor riesgo de fragilidad ósea, sí se podrá incluir al paciente en el estudio, pero solamente tras consulta con el Monitor Médico del Promotor.
(e) Pacientes que hayan recibido tratamiento para la diabetes mellitus de tipo 2 con una tiazolidinadiona agonista del receptor gamma activado por un inductor de la proliferación de los peroxisomas (por ejemplo, pioglitazona o rosiglitazona) en el plazo de las 4 semanas anteriores a la administración del fármaco del estudio.
3. Conocimiento de enfermedad intercurrente no controlada o toxicidad clínicamente importante persistente de un tratamiento antineoplásico anterior (según el Investigador) que, en opinión del Investigador, hace inadecuada la participación del paciente en el estudio.
4. Pacientes con antecedente de otra neoplasia maligna activa (que precisó tratamiento) (excepto cualquier carcinoma in situ, carcinoma cutáneo de tipo no melanoma y cáncer de próstata en fase inicial con PSA normal) en el plazo de los 2 años anteriores a la entrada en el estudio.
5. Conocimiento o sospecha de metástasis cerebrales.
6. Administración de agentes antineoplásicos (incluida inmunoterapia), inmunosupresores y otros fármacos en investigación en el plazo de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
7. Conocimiento de hipersensibilidad a cualquiera de los excipientes de RXC004.
8. Pacientes con contraindicación para el tratamiento con denosumab, tal como:
- hipersensibilidad conocida al denosumab o a cualquiera de sus excipientes
- hipocalcemia severa no tratada.
- lesiones no cicatrizadas de cirugía dental u oral.
9. Pacientes embarazadas o en periodo de lactancia natural.
10. Opinión del investigador de que el paciente no debe entrar en el estudio porque es probable que no cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.
Para los pacientes del tratamiento de combinación con RXC004 + nivolumab (Grupo B o fase de tratamiento con RXC004 + nivolumab en el Grupo A) también serán aplicables los siguientes criterios de exclusión:
11. Pacientes con cualquier contraindicación para la administración de nivolumab según sus textos aprobados (Resumen de las Características del Producto o equivalente).
12. Pacientes con trastornos autoinmunitarios o inflamatorios activos o previos documentados en el plazo de los 5 años anteriores, incluidos enfermedad intestinal inflamatoria, artritis reumatoide, hepatitis autoinmunitaria, enfermedad de Graves, lupus y enfermedad celiaca.
Son excepciones a este criterio los siguientes:
(a) Pacientes con vitíligo o alopecia.
(b) Pacientes con diabetes mellitus de tipo I.
(c) Pacientes con hipotiroidismo residual debido a enfermedad autoinmunitaria que solamente precisa tratamiento hormonal sustitutivo.
(d) Pacientes con psoriasis que no precisa tratamiento sistémico o enfermedades que no es previsible que reaparezcan en ausencia de un desencadenante externo.
(e) Pacientes con enfermedad celiaca controlada solamente con dieta.
13. Pacientes con infecciones activas, como tuberculosis, hepatitis B, hepatitis C y virus de la inmunodeficiencia humana. Podrán participar pacientes con antecedente de hepatitis C que hayan completado el tratamiento antiviral y con documentación posterior de RNA del HCV por debajo del límite inferior de cuantificación en prueba practicada localmente.
14. Administración de cualquier vacuna con gérmenes vivos frente enfermedades infecciosas (por ejemplo, gripe, varicela) en el plazo de las 4 semanas (28 días) anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
15. Pacientes de peso <40 kg.
16. Pacientes con historia de trasplante alogénico de órgano o con inmunodeficiencia primaria activa.
17. Conocimiento de hipersensibilidad al nivolumab o a cualquiera de sus excipientes. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Monotherapy : Disease control rate (DCR) using each patients Best Overall Response (BOR) according to RECIST 1.1
Combination : Objective response rate (ORR) using each patients BOR according to RECIST 1.1 |
- Monoterapia: Tasa de control de la enfermedad (disease control rate, DCR), utilizando la mejor respuesta global (best overall response, BOR) de cada paciente según RECIST 1.1
- Combinación: Tasa de respuesta objetiva (objective response rate, ORR), utilizando la BOR de cada paciente según RECIST 1.1 |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Throughout trial treatment/follow-up period |
| A lo largo del tratamiento del ensayo clínico/periodo de seguimiento |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- % change in the sum of target lesions, duration of response (DoR), PFS, ORR (monotherapy) and DCR (combination) using investigator assessments according to RECIST 1.1 and OS.
- Maximum plasma concentration (Cmax) after Dose 1, Cmax at steady state, minimum observed plasma concentration (Cmin) at steady state as well as other relevant parameters (e.g. tmax, t½, λz, AUC0-∞, CL/F, and Vz/F).
- Incidence of AEs SAEs, dose reductions, interruptions and discontinuation. |
- Cambio porcentual en suma de las lesiones diana, duración de la respuesta (duration of response, DoR), supervivencia sin progresión (progression free survival, PFS), tasa de respuesta objetiva (objective response rate, ORR) (monoterapia) y tasa de control de la enfermedad (disease control rate, DCR) (combinación), utilizando las evaluaciones por el investigador según RECIST 1.1, y supervivencia global (Overall survival, OS).
- Concentración plasmática máxima (Cmax) después de la Dosis 1, Cmax en estado de equilibrio, concentración plasmática mínima (Cmin) observada en estado de equilibrio y otros parámetros relevantes (como tmax, t½, λz, AUC0 ∞, CL/F y Vz/F
- Incidencia de acontecimientos adversos (adverse events, AEs), acontecimientos adversos graves (serious adverse events, SAEs), reducciones de la dosis, interrupciones y abandonos del tratamiento. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Throughout trial treatment/follow-up period |
| A lo largo del tratamiento del ensayo clínico/periodo de seguimiento |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| El brazo B se abrirá una vez que se establezca una dosis en el estudio de fase I (NCI 03447470) |
| Arm B will be opened once a dose is established in phase I study (NCI 03447470) |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 5 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Korea, Republic of |
| United States |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| UVUS (última visita del último paciente) |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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