| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Niemann Pick Disease Type C1 |
| Niemann-Pick de tipo C1 |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Rare inherited lysosomal lipidosis resulting in a progressive and fatal neurological deterioration |
| Lipidosis lisosomal hereditaria rara que resulta en un deterioro neurológico progresivo y fatal |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Genetic Phenomena [G05] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10029403 |
| E.1.2 | Term | Niemann-Pick disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
This study has dual primary objectives, such that for the FDA and countries following the FDA guidance, the primary objective is to evaluate the effectiveness of Trappsol Cyclo and standard of care (SOC) compared to placebo and SOC as measured by an improvement in the 4 domain Niemann-Pick disease Type C-Severity Scale (4D-NPC-SS [Ambulation, Fine Motor, Speech, and Swallow]) composite score at either Week 48 or Week 96 and for the EU and countries following EMA guidance, the primary objective is to evaluate the effectiveness of Trappsol Cyclo and SOC compared to placebo and SOC as measured by an improvement in the 5 domain Niemann Pick disease Type C Severity Scale (5D NPC SS) (Ambulation, Fine Motor, Speech, Swallow, and Cognition) composite score at either Week 48 or Week 96.
The objective that is not primary for a specific country will be an exploratory objective. |
| Este estudio presenta dos objetivos principales, de manera que, en el caso de la FDA y los países que aplican las directrices de la FDA, el objetivo principal es evaluar la eficacia de Trappsol Cyclo junto con el tratamiento de referencia (TDR) en comparación con un placebo junto con el TDR en función de la mejoría en la puntuación compuesta de la escala de gravedad de 4 dominios para la enfermedad de Niemann-Pick de tipo C (4D-NPC-SS) en la semana 48 o 96 del estudio, y, en el caso de la UE y los países que aplican las directrices de EMA, el objetivo principal es evaluar la eficacia de Trappsol Cyclo junto con el TDR en comparación con un placebo junto con el TDR en función de la mejoría en la puntuación compuesta de la escala de gravedad de 5 dominios para la enfermedad de Niemann-Pick de tipo C (5D-NPC-SS) en la semana 48 o 96 del estudio.Todo objetivo que no sea un objetivo principal en un país concreto se considerará un objetivo exploratorio. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
•To determine the ability of Trappsol Cyclo and SOC compared to placebo and SOC to improve ataxia as assessed by the Spinocerebellar Ataxia Functional Index (SCAFI)
•To evaluate the effectiveness of Trappsol Cyclo and SOC compared to placebo and SOC as assessed by the Vineland Adaptive Behavior Scale 2nd edition (Vineland 2) composite raw score, including the optional Motor Skills domain
•To evaluate the effectiveness of Trappsol Cyclo and SOC compared to placebo and SOC with regards to the patient’s ability to swallow as assessed by the Penetration Aspiration Scale (PAS) |
• Determinar la capacidad de Trappsol Cyclo y TDR en comparación con un placebo y TDR para mejorar la ataxia valorada mediante el índice funcional en la ataxia espinocerebelosa (SCAFI)
• Evaluar la eficacia de Trappsol Cyclo y TDR en comparación con placebo y TDR evaluada mediante la puntuación compuesta bruta de la segunda edición de la escala Vineland de conducta adaptativa (Vineland-2), incluido el dominio opcional de Aptitudes Motoras.
• Evaluar la eficacia de Trappsol Cyclo y TDR en comparación con placebo y TDR con respecto a la capacidad del paciente para tragar valorada mediante la Escala de penetración-aspiración (PAS) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| A substudy in patients newborn to <3 years of age will be conducted the European Union (EU) and countries following the European Medicines Agency (EMA) guidelines and will not be conducted in the United States (US) or countries following Food and Drug Administration (FDA) guidelines; this substudy is presented in Section 14.4 of the full protocol. This substudy will enroll patients newborn to <3 years of age in an exploratory module to evaluate the safety of Trappsol Cyclo in these patients, and to obtain descriptive data regarding global severity and improvement in response to Trappsol Cyclo from both Investigator and patient perspective (CGI-S, CGI-C, CaGI-S, CaGI-C, and CaGI C24). These patients will not be randomized, rather, these patients will all receive open-label Trappsol Cyclo and SOC. These patients will not contribute to the efficacy or safety data sets addressing the principal hypotheses of the study. These patients are eligible for 192 weeks of treatment with Trappsol Cyclo. |
Se llevará a cabo un subestudio con pacientes de 0 a 3 años en la Unión Europea (UE) y en los países que aplican las directrices de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA, por su sigla en inglés), pero no en Estados Unidos (EE. UU.) ni en los países que aplican las directrices de la Administración Estadounidense de Alimentos y Medicamentos (FDA, por su sigla en inglés). Este subestudio se describe en el apartado 14.4 del protocolo completo.
En un subestudio se incluirá a pacientes de neonatos a 3 años en un
módulo exploratorio para evaluar la seguridad de Trappsol Cyclo en
estos pacientes y obtener datos descriptivos sobre la gravedad global y
la mejoría en respuesta al tratamiento con Trappsol Cyclo desde el punto
de vista tanto del investigador como del paciente (escalas CGI-S, CGI-C,
CaGI-S, CaGI-C y CaGI-C24). No se aleatorizará a los pacientes <3 años
y todos ellos recibirán Trappsol Cyclo y TDR. Estos pacientes no
contribuirán a los conjuntos de datos de la eficacia y seguridad que
abordan la hipótesis principal del estudio. Estos pacientes son elegibles para 192 semanas de tratamiento con Trappsol Cyclo. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Diagnosis of NPC1 confirmed by:
a.Genetically confirmed (deoxyribonucleic acid sequence analysis) by mutations in both alleles of NPC1, OR
b.Mutation in only 1 allele of NPC1 and either positive filipin staining in skin or vertical supranuclear gaze palsy (VSGP)
2.Patients with an ASIS score between 0.5 to 2.0 at Screening using the 17-Domain Niemann-Pick Type C Severity Scale (17D NPC SS) composite score
3.Treated or not treated with miglustat
a.If a patient is receiving treatment with miglustat, the dose must have been stable for at least 3 continuous months prior to the first Screening Visit
b.If a patient has been discontinued from prescribed treatment with miglustat, she/he must have been discontinued for at least 3 continuous months prior to the first Screening Visit
4.Body weight >4.5 to ≤125 kg
5.Presenting at least 1 neurological symptom of the disease (including, but not limited to, hearing loss, VSGP, ataxia, dementia, dystonia, history of seizures, dysarthria, or dysphagia)
6.Willing and capable to participate in all aspects of trial design, including blood sampling (efficacy, PK, blood biomarkers, and safety laboratory tests). Adequate compliance with the assessments to obtain complete data can become a discussion between the Investigator and the medical monitor prior to randomization at the Baseline Visit
7.Ability to travel to the corresponding clinical trial site at the scheduled visit times for evaluation and follow-up
8.Contraception requirements:
a.All sexually active WOCBP (post menarche) must use highly effective contraception during the study and until 3 months after the last dose of study treatment
b.Highly effective birth control methods include combined (estrogen and progestogen containing) hormonal contraception associated with inhibition of ovulation (oral, intravaginal, or transdermal); progestogen only hormonal contraception associated with inhibition of ovulation (oral, injectable, or implantable); intrauterine device; intrauterine hormone-releasing system; bilateral tubal occlusion; or vasectomized partner
c.All sexually active male patients with WOCBP partners (post menarche) must use a condom with or without spermicide in addition to the birth control used by their partners during the study and until 3 months after the last dose of study treatment
d.Sexual abstinence is considered a highly effective birth control method only if it is defined as refraining from heterosexual intercourse during the study and for 3 months after the last dose of study treatment for WOCBP and for male patients with WOCBP partners. The reliability of sexual abstinence needs to be evaluated by the Investigator in relation to the duration of the clinical trial and the preferred and usual lifestyle of the patient
9.The patient or legally authorized representative has read and signed the informed consent (or assent, as applicable) form prior to any study-related procedures
10.The legally authorized representative (if applicable) agrees for the patient to participate in all aspects of the trial
11.The patient’s caregiver (as applicable) agrees to participate in all of the protocol-specified assessment scales, questionnaires, and interviews for the duration of the trial
Criteria to Switch to Open label Trappsol Cyclo Treatment Prior to Week 96
1.Received double-blind treatment for ≥36 weeks, AND
2.CGI-S Overall Disease deterioration of ≥2 levels from Baseline at 2 consecutive assessment visits 12 weeks apart per SoA
Note that based on these criteria the earliest timepoint that a patient may be switched to open-label Trappsol Cyclo due to deterioration is following completion of Week 48 assessments. Trappsol Cyclo will be administered at subsequent visits.
Criteria to Participate in the Open-label Extension
1.Completed double-blind treatment through Week 92 and completed Week 96 assessments, OR
2.Discontinued early from double-blind treatment for reasons other than safety but completed all assessments through Week 96 |
1. Diagnóstico de NPC1 confirmado por:
a. Confirmado genéticamente (análisis de la secuencia del ácido desoxirribonucleico) por mutaciones en ambos alelos del gen NPC1, O
b. Mutación en 1 único alelo del NPC1 y tinción positiva de filipina en la piel o parálisis supranuclear vertical de la mirada (PSVM).
2. Pacientes que tengan una puntuación de 0,5 a 2,0 en la escala ASIS en la selección usando la puntuación compuesta en la escala de gravedad de 17 dominios para la enfermedad de Niemann-Pick de tipo C (17D-NPC-SS).
3. Tratados o no con miglustat
a. Si un paciente está recibiendo tratamiento con miglustat, la dosis debe haberse mantenido estable durante al menos 3 meses sucesivos antes de la primera visita de selección.
b. Si un paciente ha sido retirado del tratamiento recetado con miglustat, debe haberlo interrumpido durante al menos 3 meses consecutivos antes de la primera visita de selección
4. Peso corporal >4,5 kg a ≤125 kg.
5. Que presenten al menos 1 síntoma neurológico de la enfermedad (incluidos, entre otros, pérdida auditiva, PSVM, ataxia, demencia, distonía, antecedentes de convulsiones, disartria o disfagia).
6. Dispuestos y capaces de participar en todos los aspectos del diseño del ensayo, incluida la obtención de muestras de sangre (para los análisis de la eficacia, la FC, los biomarcadores sanguíneos y las pruebas de laboratorio de la seguridad). El cumplimiento adecuado de las evaluaciones para obtener datos completos podría ser una cuestión a debatir entre el investigador y el monitor médico antes de la aleatorización en la visita inicial.
7. Capacidad para desplazarse al centro correspondiente del ensayo clínico y acudir a las visitas programadas para evaluación y seguimiento.
8. Requisitos anticonceptivos:
a. Todas las MPF (después de la menarquia) sexualmente activas deben usar métodos anticonceptivos muy eficaces durante el transcurso del estudio y hasta 3 meses después de recibir la última dosis del tratamiento en estudio
b. Los métodos anticonceptivos muy eficaces son la anticoncepción hormonal combinada (con estrógenos y progestágenos) asociada a inhibición de la ovulación (oral, intravaginal o transdérmica), los anticonceptivos hormonales solo progestágenos asociados a inhibición de la ovulación (orales, inyectables o implantables), dispositivo intrauterino, sistema intrauterino de liberación hormonal, la oclusión bilateral de las trompas de Falopio y la vasectomía de la pareja masculina.
c. Todos los pacientes varones sexualmente activos con parejas que sean MPF (tras la menarquia) deben utilizar un preservativo, con o sin espermicida, además del método anticonceptivo utilizado por sus parejas durante el estudio y hasta 3 meses después de la última dosis del tratamiento en estudio.
d. La abstinencia sexual se considera un método anticonceptivo muy eficaz únicamente si se define como la abstención total de mantener relaciones sexuales heterosexuales durante el estudio y hasta 3 meses después de la última dosis del tratamiento en estudio en el caso de las MPF y de los pacientes varones con parejas que sean MPF. El investigador debe evaluar la fiabilidad de la abstinencia sexual en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente.
9. El paciente o el representante legal ha leído y firmado el consentimiento (o asentimiento, si procede) informado antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio.
10. El representante legal (si procede) acepta que el paciente participe en todos los aspectos del ensayo.
11. El cuidador del paciente (si procede) acepta participar en todas las escalas, cuestionarios y entrevistas de evaluación especificadas por el protocolo durante todo el ensayo.
Criterios para cambiar a tratamiento con Trappsol Cyclo sin enmascaramiento antes de la semana 96
1. Haber recibido tratamiento con doble enmascaramiento durante ≥36 semanas Y
2. Deterioro general de la enfermedad ≥2 niveles en la escala CGI-S desde el inicio del estudio en 2 visitas de evaluación consecutivas realizadas con un intervalo de 12 semanas conforme al CdE.
Tenga en cuenta que, conforme a estos criterios, el primer momento en que se podrá cambiar el tratamiento de un paciente a Trappsol Cyclo sin enmascaramiento debido al deterioro es después de que haya completado las evaluaciones de la semana 48. Trappsol Cyclo se administrará en las visitas posteriores.
Criterios para participar en la extensión sin enmascaramiento
1. Haber terminado el tratamiento con doble enmascaramiento hasta la semana 92 y haberse sometido a las evaluaciones de la semana 96, O
2. Haberse retirado de forma prematura del tratamiento con doble enmascaramiento por motivos ajenos a la seguridad, pero haber terminado todas las evaluaciones hasta la semana 96 |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Recipient of a liver transplant or planned liver transplantation
2.Patients with active liver disease from any cause other than NPC1 or prolonged icterus or malformation of organs other than NPC1
3.Clinical evidence of acute liver disease including symptoms of jaundice or right upper quadrant pain or international normalized ratio >1.8
4.Stage 3 chronic kidney disease or worse as indicated by an estimated glomerular filtration rate (eGFR) <60 mL/min/1.73 m2. In patients aged ≤18 years, eGFR is calculated according to the Schwartz equation (Schwartz and Work, 2009), and in patients aged >18 years eGFR is calculated using the Modification of Diet in Renal Disease equation
5.Use of curcumin or fish oil within 12 weeks prior to enrollment
6.Known or suspected allergy or intolerance to the study treatment
7.In the opinion of the Investigator, the patient's clinical condition does not allow for the blood collection required as per the protocol specified procedures
8.Treatment with any investigational drug during the 3 months prior to entering the study, including leucine in a clinical trial; however, leucine as a nutraceutical is allowed
9.Treatment with HPβCD prior to entering the study
10.Treatment with any other investigational drug during the study
11.Pregnancy or breastfeeding
12.Current participation in another trial is not permitted unless it is a noninterventional study and the sole purpose of the trial is for long term follow up describing clinical features or survival data (registry)
13.Patients with uncontrolled, severe epileptic seizure periods (at least 3 consecutive severe epileptic seizures that required medication) within 2 months prior to completion of informed consent (or assent, as applicable). This includes patients with ongoing seizures that are not stable in frequency or type or duration over a 2-month period prior to enrollment, requiring change in dose of antiepileptic medication (other than adjustment for weight) over a 2-month period prior to enrollment, or requiring 3 or more antiepileptic medications to control seizures over a 2-month period prior to enrollment
14.Neurologically asymptomatic patients
15.Inability to participate in the primary study assessment (4D-NPC-SS or 5D NPC SS, depending on jurisdiction) as determined by the Investigator |
1. Receptor de un trasplante de hígado o que tiene previsto someterse a un trasplante de hígado
2. Pacientes con enfermedad hepática activa por una causa distinta a la enfermedad de NPC1 o icterus prolongado o malformación de órganos distinta de NPC1.
3. Indicios clínicos de enfermedad hepática aguda, como síntomas de ictericia, dolor en el cuadrante superior derecho o un cociente internacional normalizado (INR, por sus siglas en inglés) >1,8.
4. Pacientes con enfermedad renal crónica de estadio 3 o peor, reflejada por una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) <60 ml/min/1,73 m2. En los pacientes ≤18 años, la TFGe se calcula utilizando la ecuación de Schwartz (Schwartz y Work, 2009), y en los >18 años, se calcula utilizando la ecuación del estudio Modification of Diet in Renal Disease.
5. Consumo de curcumina o aceite de pescado en las 12 semanas previas a la inclusión en el estudio.
6. Pacientes con una alergia o intolerancia conocida o de sospecha al tratamiento en estudio.
7. En opinión del investigador, el estado clínico del paciente no permite la extracción de sangre necesaria según los procedimientos especificados en el protocolo.
8. Tratamiento con cualquier fármaco experimental durante los 3 meses previos a la inclusión en el estudio, incluida la leucina administrada en el contexto de un ensayo clínico, aunque se permite la leucina como producto nutracéutico.
9. Tratamiento con HPβCD antes de su inclusión en el estudio.
10. Tratamiento con cualquier otro fármaco en investigación durante el estudio.
11. Embarazo o lactancia
12. No se permite la participación actual en otro ensayo a menos que se trate de un estudio sin intervención cuyo único objetivo sea realizar un seguimiento a largo plazo para describir aspectos clínicos y datos de supervivencia (registro).
13. Pacientes que hayan padecido periodos de crisis epilépticas graves y no controladas (al menos 3 crisis epilépticas graves consecutivas que requirieron tratamiento farmacológico) en los 2 meses previos a la cumplimentación del consentimiento (o asentimiento, si procede) informado. Esto incluye a los pacientes que padezcan convulsiones continuas que no presentan estabilidad en lo que respecta a su frecuencia, tipo o duración durante un período de 2 meses previo a la inclusión, que precisen un cambio en la dosis su medicación antiepiléptica (aparte del ajuste por peso) durante un período de 2 meses antes de la inclusión o pacientes que precisen 3 o más medicamentos antiepilépticos para controlar sus convulsiones durante un período de 2 meses previo a su inclusión.
14. Pacientes neurológicamente asintomáticos.
15. Incapacidad para participar en la evaluación principal del estudio (4D-NPC-SS o 5D-NPC-SS, en función de la jurisdicción) a criterio del investigador. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoints of this study for the EMA and countries following the EMA guidelines are:
•Mean change in the 5D NPC SS composite score (Ambulation, Fine Motor, Speech, Swallow, and Cognition) from Baseline (Week 0) to 48 weeks
•Mean change in the 5D NPC SS composite score (Ambulation, Fine Motor, Speech, Swallow, and Cognition) from Baseline (Week 0) to 96 weeks
The primary endpoints of this study for the FDA and countries following the FDA guidelines are:
•Mean change in the 4D-NPC-SS (Ambulation, Fine Motor, Speech, and Swallow) composite score from Baseline (Week 0) to 48 weeks
•Mean change in the 4D-NPC-SS (Ambulation, Fine Motor, Speech, and Swallow) composite score from Baseline (Week 0) to 96 weeks |
Los criterios principales de valoración de este estudio para la EMA y los países que aplican sus directrices son:
• Cambio promedio en la puntuación compuesta obtenida con la escala 5D-NPC-SS (deambulación, aptitudes motoras finas, habla, capacidad para tragar y funciones intelectuales) entre el inicio del estudio (semana 0) y la semana 48.
• Cambio promedio en la puntuación compuesta de la escala 5D-NPC-SS (deambulación, aptitudes motoras finas, habla, capacidad para tragar y funciones intelectuales) entre el inicio del estudio (semana 0) y la semana 96.
Los criterios principales de valoración de este estudio para la FDA y los países que aplican sus directrices son:
• Cambio promedio en la puntuación compuesta obtenida con la escala 4D-NPC-SS (deambulación, aptitudes motoras finas, habla y capacidad para tragar) entre el inicio del estudio (semana 0) y la semana 48.
• Cambio promedio en la puntuación compuesta de la escala 4D-NPC-SS (deambulación, aptitudes motoras finas, habla y capacidad para tragar) entre el inicio del estudio (semana 0) y la semana 96. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 48 and 96 weeks |
| las semanas 48 y 96 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
•Mean change from Baseline in the total SCAFI composite score at 48 and 96 weeks
•Mean change from Baseline in the Vineland 2 composite raw score, including the optional Motor Skills domain, at 48 and 96 weeks
•Mean change from Baseline in the patient’s ability to swallow as assessed by the PAS, at 48 and 96 weeks (at select sites) |
• Cambio promedio en la puntuación compuesta total del índice SCAFI entre el inicio del estudio y las semanas 48 y 96.
• Cambio promedio en la puntuación compuesta bruta calculada de la escala Vineland-2, incluido el dominio opcional de Aptitudes Motoras, entre el inicio del estudio y las semanas 48 y 96.
• Cambio promedio en la capacidad del paciente de tragar, valorada mediante la escala PAS entre el inicio del estudio y las semanas 48 y 96 (solo en centros seleccionados). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 48 and 96 weeks |
| las semanas 48 y 96 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Eligible patients may enter an Open-label extension upon completion of blinded treatment period |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 13 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Israel |
| United States |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
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