| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Epileptic Encephalopathy with Continuous Spike-and-Wave During Sleep (EECSWS) |
| Encefalopatía Epiléptica con punta-onda continua durante el sueño (EEPOCS) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| EECSWS is a syndrome characterized by continuous spike-and-wave during sleep, seizures, and decline in learning abilities, language and cognitive domains. |
| EEPOCS es un síndrome caracterizado por picos y ondas continuas durante el sueño, convulsiones y disminución de las capacidades de aprendizaje, el lenguaje y dominios cognitivos. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10077380 |
| E.1.2 | Term | Epileptic encephalopathy |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the effect of NBI-827104 on the overnight epileptiform video-electroencephalogram (video-EEG) activity in pediatric subjects with epileptic encephalopathy with continuous spike-and-wave during sleep (EECSWS) |
| Evaluar el efecto de NBI-827104 sobre la actividad del video electroencefalograma epileptiforme durante la noche (Video-EEG) en sujetos pediátricos con Encefalopatía Epiléptica con punta-onda continua durante el sueño (EEPOCS) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To evaluate the safety and tolerability of multiple doses of NBI-827104 in pediatric subjects with EECSWS |
| Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de múltiples dosis de NBI-827014 en pacientes pediátricos con EEPOCS. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Signed informed consent by the parent(s) or legal representative(s) and, if applicable, assent from developmentally capable pediatric subjects.
2. Diagnosis of EECSWS described by the following criteria:
•Male and female pediatric subjects aged between 4 and 12 years (inclusive) at screening
•Genetic, structural, or unknown origin of EECSWS
•SWI >50% during the first hour of overnight NREM sleep based on centralized reading
•Focal, multifocal, or generalized spike-and-wave complexes with sleep activation based on investigator assessment and confirmed by central EEG reader
•Cognitive stagnation or regression associated with continuous spike-and-wave during sleep (CSWS) as assessed by clinical evaluation
3. Have diagnosis of EECWS confirmed by the DCP
4. Subjects of childbearing potential must agree to use highly effective birth control methods consistently while participating in the study until 90 days after the last dose of the study treatment. A female subject of childbearing potential is defined as a subject who has had her first menstrual cycle (ie, menarche). A male subject of childbearing potential is defined as a subject who has reached spermarche. Acceptable methods of birth control are:
· Combined (estrogen and progestogen containing) hormonal contraception
· Progestogen-only hormonal contraception
· Intrauterine device (IUD)
· Intrauterine hormone-releasing system (IUS)
· Bilateral tubal occlusion
· Vasectomized partner
· Total abstinence from sexual intercourse (periodic abstinence is not acceptable)
Female subjects of childbearing potential must have a negative serum β-human chorionic gonadotropin (β-hCG) pregnancy test result at screening and a negative urine pregnancy test at Day 1.
5. Stable dosage and stable time of intake of at least 1 and up to 2 AEDs excluding systemic corticosteroids, from 4 weeks prior to screening and anticipated to be stable from screening until end of study (EOS). Vagal nerve stimulator (VNS) and ketogenic diet are not counted as AEDs.
6. Treatment other than AEDs (excluding systemic corticosteroids) must be at a stable dosage from 2 weeks prior to screening and anticipated to be stable from screening until EOS.
7. The subject, if using a VNS, must have had the VNS placed at least 3 months prior to screening with stable settings for ≥1 month; settings must remain stable throughout the duration of the study |
1. Consentimiento informado firmado por el (los) padre (s) o representante (s) legal (es) y, si corresponde, consentimiento de sujetos pediátricos con capacidad de desarrollo.
2. Diagnóstico de EEPOCS descrito por los siguientes criterios:
• Sujetos pediátricos masculinos y femeninos de entre 4 y 12 años (inclusive) en el momento del cribado
• Origen genético, estructural o desconocido de EEPOCS
• SWI> 50% durante la primera hora de sueño NREM nocturno basado en lectura centralizada
• Complejos de picos y ondas focales, multifocales o generalizados con activación del sueño basados en la evaluación del investigador y confirmados por el lector de EEG central
• Estancamiento cognitivo o regresión asociados con picos y ondas continuas durante el sueño (CSWS) según lo evaluado por evaluación clínica
3. Que el DCP confirme el diagnóstico de EEPOCS
4. Los sujetos en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos altamente efectivos de manera constante mientras participan en el estudio hasta 90 días después de la última dosis del tratamiento del estudio. Una mujer en edad fértil se define como una mujer que ha tenido su primer ciclo menstrual (es decir, menarca). Un sujeto masculino en edad fértil se define como un sujeto que ha alcanzado la espermarcha.
Los métodos anticonceptivos aceptables son:
· Anticoncepción hormonal combinada (que contiene estrógenos y progestágenos)
· Anticoncepción hormonal con progestágeno solo
· Dispositivo intrauterino (DIU)
· Sistema de liberación de hormonas intrauterinas (SIU)
· Oclusión tubárica bilateral
· Socio vasectomizado
· Abstinencia total de relaciones sexuales (la abstinencia periódica no es aceptable) Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana (β-hCG) en suero en el momento de la selección y una prueba de embarazo en orina negativa en el día 1.
5. Dosis estable y tiempo estable de ingesta de al menos 1 y hasta 2 FAE excluyendo los corticosteroides sistémicos, desde 4 semanas antes del cribado y se prevé que sea estable desde el cribado hasta el final del estudio (EOS). El estimulador del nervio vagal (VNS) y la dieta cetogénica no se cuentan como FAE.
6. El tratamiento que no sean FAE (excluidos los corticosteroides sistémicos) debe ser en una dosis estable desde 2 semanas antes de la detección y se espera que sea estable desde la detección hasta la SIE.
7. El sujeto, si usa una ENV, debe haber tenido la ENV colocado al menos 3 meses antes de la detección con ajustes estables durante ≥ 1 mes; Los entornos deben permanecer estables durante la duración del estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Females who are pregnant or currently breastfeeding.
2. Lennox-Gastaut syndrome, Doose syndrome (epilepsy with myoclonic-atonic seizures), or Dravet syndrome.
3. Have a history of neurodegenerative disorders.
4. Have a history of autistic spectrum disorders.
5. Presence of a relevant psychiatric disease interfering with cognitive functioning (eg, depression, schizophrenia) as assessed by the investigator.
6. Presence of relevant neurological disorders other than EECSWS and its underlying conditions as judged by the investigator. Symptomatic conditions underlying EECSWS (eg, neonatal strokes) have to be stable for at least 1 year prior to screening.
7. Life expectancy <12 months due to any concomitant disease.
8. Body weight <10 kg at randomization.
9. Had a medically significant illness within 30 days before Day 1.
10. Have a medically significant abnormality, physical or neurological examination finding, or any other measurements observed during screening or Day 1.
11. Clinically relevant findings in systolic blood pressure (SBP), diastolic blood pressure (DBP), or pulse rate at screening or Day 1.
12. Have an average triplicate ECG corrected QT interval using Fridericia’s formula (QTcF) >450 msec or presence of any significant cardiac abnormality at screening.
13. Clinically relevant findings in clinical laboratory tests (hematology, clinical chemistry, and urinalysis) at screening.
14. Have aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT), or gamma-glutamyl transferase (GGT) levels >2 × the upper limit of normal (ULN) at screening.
15. Have mild to severe renal impairment.
16. Have a history of tonic seizures during sleep.
17. Significant eye disease in the opinion of the ophthalmologist or findings that would preclude ophthalmic safety examinations.
18. Have received any prohibited medication within 30 days before screening (Section 9.7.1).
19. Have taken cannabinoids within 30 days of screening.
20. Systemic corticosteroids are prohibited for at least 8 weeks prior to screening.
21. Have ingested grapefruit or Seville orange (including grapefruit/Seville orange products or juice) from 7 days prior to screening.
22. Have a known or suspected diagnosis of Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS), or have tested seropositive for human immunodeficiency virus antibody (HIV-Ab) or antigen at screening.
23. Tested positive at screening for hepatitis B surface antigen (HBsAg) or hepatitis C virus antibody (HCV-Ab) with confirmatory positive polymerase chain reaction (PCR) reflex test.
24. Planned surgical intervention related to structural abnormalities of the brain from screening through the duration of the study.
25. Have a significant risk of suicidal or violent behavior. Subjects will be excluded if they have:
•Any lifetime history of suicidal behavior or
•Any lifetime history of suicidal ideation of type 4 (active suicidal ideation with some intent to act, without specific plan) or type 5 (active suicidal ideation with specific plan and intent) based on the Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS), or based on clinical impression for younger subjects.
26. Known intolerance or hypersensitivity to NBI-827104, selective T-type calcium channel blockers, or to any of the excipients of the minitablet.
27. Have received any other investigational drug within 30 days or 5 half-lives (if known), whichever is longer, of Day 1 or plan to use an investigational drug (other than the study treatment) during the study.
28. Any circumstances or conditions, which, in the opinion of the investigator, may affect full participation in the study or compliance with the protocol. |
1. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
2. Síndrome de Lennox-Gastaut, síndrome de Doose (epilepsia con mioclonicatónico
convulsiones) o síndrome de Dravet.
3. Tener antecedentes de trastornos neurodegenerativos.
4. Tiene antecedentes de trastornos del espectro autista.
5. Presencia de una enfermedad psiquiátrica relevante que interfiera con el funcionamiento cognitivo (p. Ej., Depresión, esquizofrenia) según la evaluación del investigador.
6. Presencia de trastornos neurológicos relevantes distintos de EEPOCS y sus condiciones subyacentes a juicio del investigador. Las condiciones sintomáticas subyacentes al EEPOCS (p. Ej., Accidentes cerebrovasculares neonatales) deben ser estables durante al menos 1 año antes de la evaluación.
7. Esperanza de vida <12 meses debido a cualquier enfermedad concomitante.
8. Peso corporal <10 kg en la aleatorización.
9. Tener una enfermedad de importancia médica dentro de los 30 días anteriores al Día 1.
10. Tiene una anomalía médicamente significativa, un hallazgo en un examen físico o neurológico o cualquier otra medida observada durante la evaluación o el Día 1.
11. Hallazgos clínicamente relevantes en la presión arterial sistólica (PAS), presión arterial diastólica (PAD) o frecuencia del pulso en el cribado o el día 1.
12. Tener un intervalo QT corregido por ECG triplicado promedio utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF)> 450 mseg o presencia de cualquier anomalía cardíaca significativa en la selección.
13. Hallazgos clínicamente relevantes en pruebas de laboratorio clínico (hematología, química clínica y análisis de orina) en el cribado.
14. Tener niveles de aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) o gamma-glutamil transferasa (GGT)> 2 veces el límite superior de lo normal (LSN) en la selección.
15. Tiene insuficiencia renal de leve a grave.
16. Tiene antecedentes de convulsiones tónicas durante el sueño.
17. Enfermedad ocular significativa en opinión del oftalmólogo o hallazgos que impidan los exámenes oftálmicos de seguridad.
18. Haber recibido algún medicamento prohibido dentro de los 30 días anteriores a la selección (Sección 9.7.1).
19. Haber tomado cannabinoides dentro de los 30 días posteriores al examen.
20. Los corticosteroides sistémicos están prohibidos durante al menos 8 semanas antes de la detección.
21. Haber ingerido pomelo o naranja amarga (incluidos productos o zumo de pomelo / naranja amarga) desde los 7 días anteriores a la selección.
22. Tener un diagnóstico conocido o sospechado de Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA), o haber obtenido un resultado seropositivo para el anticuerpo del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-Ab) o el antígeno en la selección.
23. Dio positivo en la prueba de detección del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o del anticuerpo del virus de la hepatitis C (HCV-Ab) con prueba de reflejo positiva confirmatoria de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR).
24. Intervención quirúrgica planificada relacionada con anomalías estructurales del cerebro desde la detección hasta la duración del estudio.
25. Tiene un riesgo significativo de comportamiento suicida o violento.Los sujetos serán excluidos si tienen:
• Cualquier historial de comportamiento suicida o
• Cualquier historia de ideación suicida de tipo 4 (ideación suicida activa con alguna intención de actuar, sin un plan específico) o tipo 5 (ideación suicida activa con plan e intención específicos) según la escala de clasificación de gravedad del suicidio de Columbia (C-SSRS ), o basado en la impresión clínica para sujetos más jóvenes.
26. Intolerancia o hipersensibilidad conocida a NBI-827104, bloqueadores selectivos de los canales de calcio de tipo T, o a cualquiera de los excipientes del minicomprimido.
27. Haber recibido cualquier otro medicamento en investigación dentro de los 30 días o 5 semividas (si se conocen), lo que sea más largo, del Día 1 o planear usar un medicamento en investigación (que no sea el tratamiento del estudio) durante el estudio.
28. Cualquier circunstancia o condición que, a juicio del investigador, pueda afectar la participación plena en el estudio o el cumplimiento del protocolo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Ratio of SWI at the end of Week 6 to baseline during the first hour (60 minutes) of NREM sleep based on centralized video-EEG reading, where baseline is defined as the last value measured prior to intake of study treatment on Day 1. |
| Relación de SWI al final de la semana 6 con respecto al valor inicial durante la primera hora (60 minutos) de sueño NREM según la lectura de video-EEG centralizada, donde el valor inicial se define como el último valor medido antes de la ingesta del tratamiento del estudio el día 1. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| week 6 and week 12 |
| Semana 6 y semana 12 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
•Ratio of SWI at the end of Week 12 to baseline during the first hour (60 minutes) of NREM sleep, based on centralized evaluation.
•Caregiver GI-C and CGI-C scores at the end of Weeks 6 and 12.
•Change from baseline to the end of Weeks 6 and 12 in CGI-S scores. |
•Tasa de SWI al final de la semana 12 con respecto al valor inicial durante la primera hora (60 minutos) de sueño NREM, según una evaluación centralizada.
•Puntación del cuidador GI-C y CGI-C al final de las Semanas 6 y 12.
•Cambio desde el inicio hasta el final de las Semanas 6 y 12 en las puntuaciones CGI-S. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| week 6 and week 12 |
| Semana 6 y semana 12 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 11 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| United States |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Spain |
| Switzerland |
| United Kingdom |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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