| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Atopic dermatitis |
| Atópiás dermatitis |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Atopic dermatitis |
| Atopiás dermatitis |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Skin and Connective Tissue Diseases [C17] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10003639 |
| E.1.2 | Term | Atopic dermatitis |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004858 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this study is to assess the safety and tolerability of BEN2293, administered as multiple topical doses to increasing body surface area (BSA), in patients with mild to moderate AD. |
| A jelen vizsgálat elsődleges célkitűzése a BEN2293 biztonságosságának és tolerálhatóságának értékelése többszöri dózisban topikálisan alkalmazva egyre növelt méretű testfelületre (BSA) enyhe vagy középsúlyos atopiás dermatitisben (AD) szenvedő betegeknél. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Pharmacokinetics
· To investigate the plasma PK of BEN2293 and metabolite BEN6403 following multiple topical doses to mild to moderate AD patients.
Efficacy
· To investigate the effect of BEN2293 on pruritus in patients with mild to moderate AD.
· To investigate the effect of BEN2293 on AD in patients with mild to moderate AD. |
Farmakokinetika
• A BEN2293-ra és a BEN6403 nevű metabolitjára vonatkozó plazmabeli farmakokinetikai (PK) jellemzők vizsgálata többszöri dózisban topikálisan alkalmazva enyhe vagy középsúlyos AD-ben szenvedő betegeknél.
Hatásosság
• A BEN2293 viszketésre kifejtett hatásának vizsgálata enyhe vagy középsúlyos AD-ben szenvedő betegeknél.
• A BEN2293 AD-re kifejtett hatásának vizsgálata enyhe vagy középsúlyos AD-ben szenvedő betegeknél.
|
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Males and females with mild to moderate AD (based on vIGA) free from other clinically significant illness or disease that may adversely affect the safety of the patient or the integrity of the study as determined by medical history, physical examination, safety laboratory and other assessments.
2. Willing and able to comply with scheduled visits, treatment plan, laboratory tests and other study procedures.
3. Patient is aged between 18 to 65 years, inclusive.
4. Patient has a body mass index (BMI) of 18.0 to 35.0 kg/m2, inclusive.
5. Body weight of ≥50 kg.
6. History of AD for at least 6 months diagnosed by a dermatologist or GP.
7. Previous or current successful treatment with topical corticosteroids.
8. A vIGA score of 2 (mild) to 3 (moderate) at both Screening and Day -1 (Part A) and at Screening, Day -3 and Day 1 (Part B).
9. Atopic dermatitis affecting between ≥1% to ≤30% BSA of treatable skin (not including face, scalp, genital area, palms of hands or soles of feet) at Screening and Day -1 for all cohorts in Part A and at Screening, Day -3 and Day 1 for Part B.
10. History of AD associated pruritus with an itch score (NRS) of ≥4.
· For Part A, the mean of the pruritus NRS scores (worst itch over the last 24 hours) obtained on Day -3, Day -2 and Day -1 during the emollient only washout phase will be used to assess inclusion.
· For Part B, the mean of the pruritus NRS scores (worst itch over the last 24 hours) obtained on Day -5, Day -4 and Day -3 (pre-dose) during the emollient only washout phase, and the mean of these scores on Day -2, Day -1 and Day 1 (pre-dose) during the run-in phase will be used to assess inclusion at Day -3 and Day 1 respectively.
11. Patients must be willing to stop applying their daily emollients and instead use the study emollient and shower cream from at least 7 days prior to Day 1 in Part A and 10 days prior to Day 1 in Part B, and throughout their participation in the study.
12. Males must use a condom during the trial and for 3 months after their final dose study medication. In addition, their female partner of child-bearing potential must be established on an additional method of highly effective contraception (see Section 6.3.1) prior to dosing until 3 months following final dosing.
13. Female patients of child-bearing potential must be established on a highly effective method of contraception prior to dosing until 3 months after last dose (see Section
6.3.1 for highly effective method of contraception) in combination with male partner’s use of a condom during the trial and for 3 months after the last dose.
14. Female patients must have a negative pregnancy test at Screening and Day -1 (Part A only) and at Screening, Day -3 and Day 1 (Part B only).
15. Participant has a minimum of one AD area in a site suitable for biopsy.
16. Written informed consent, which includes compliance with the requirements and restrictions listed in the consent form.
|
Beválasztási kritériumok
1. Enyhé vagy középsúlyos AD-ben (vIGA-val meghatározva) szenvedő férfi és nőbetegek, akiknek nincs más, az anamnézis, fizikális vizsgálat, biztonsági laborvizsgálat vagy egyéb értékelés alapján klinikailag szignifikáns betegsége amely a beteg biztonságát vagy a vizsgálat integritását veszélyeztetné.
2. Hajlandó és képes betartani a tervezett betegviziteket, kezelési tervet, laborvizsgálatokat és egyéb vizsgálati eljárásokat.
3. 18-tól 65. életévüket betöltött betegek.
4. A beteg testtömeg indexe (BMI) 18.0 és 35.0 kg/m2között van.
5. A testtömeg ≥50 kg.
6. Legalább 6 hónappal korábban, háziorvos vagy bőrgyógyász által diagnosztizált atópiás dermatitis.
7. Sikeres korábbi vagy jelenlegi kezelés topikális kortikoszteroidokkal.
8. 2-es (enyhe) vagy 3-as (középsúlyos) érték a vIGA skálán a szűréskor és a -1. napon is (A Rész), illetve a szűréskor, valamint a -3. napon és 1. napon (B Rész).
9. A testfelületet ≥1%-től≤30%-ig érintő atópiás dermatitis, kezelhető bőrfelületen (az arcot, fejbőrt, genitáliákat, tenyeret és talpakat kivéve) a szűréskor és a -1. napon minden kohorszban az A Részben, illetve a B Részben a szűréskor és a -3. napon.
10. Az anamnézisben atópiás dermatitissel kapcsolatba hozható pruritus, ≥4 (NRS) viszketési értékkel.
· Az A Részben, a beválasztás értékelésére a pruritus NRS érték átlagát (az elmúlt 24 óra legrosszabb viszketési értéke) veszik figyelembe az emolliens kimosódási időszak -3., -2. és -1. napjai alapján.
· A B Részben, a beválasztás értékelésére a pruritus NRS érték (az elmúlt 24 óra legrosszabb viszketési értéke) átlagát veszik figyelembe az emolliens kimosódási időszak -5., -4., -3., -2., -1. és 1. (pre-dózis) napjai alapján, illetve a bevezető periódus -2, -1 és 1. nap (pre-dózis) értékeinek átlaga alapján.
11. A beteg hajlandó abbahagyni a korábban használt emollienst és helyette a vizsgálati emollienst és tusfürdőt használni a vizsgálat A Részében az 1. napot megelőzően legalább 7 napig és a B Részben az 1. napot megelőzően legalább 10 napig, valamint a vizsgálatban való részvétel teljes ideje alatt.
12. A férfibetegeknek óvszert kell használniuk a vizsgálat ideje alatt, illetve a vizsgálati gyógyszer utolsó dózisa után még 3 hónapig. Továbbá, fogamzóképes női partnerüknek nagy hatékonyságú fogamzásgátló módszert kell alkalmaznia (lásd vizsgálati terv 6.3.1 rész) a kezelés megkezdése előtt, és azt követően az utolsó dózistól számított további 3 hónapig.
13. Fogamzóképes nőbetegeknek nagy hatékonyságú fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kezelés megkezdése előtt, és azt követően az utolsó dózistól számított további 3 hónapig (nagy hatékonyságú fogamzásgátló módszerekkel kapcsolatban lásd. vizsgálati terv 6.3.1 rész) és ezzel egyidejűleg férfi partnerüknek óvszert kell használnia a vizsgálat ideje alatt és az utolsó dózist követően még 3 hónapig.
14. A nőbetegeknek negatív terhességi teszttel kell rendelkezniük a szűréskor és a -1. napon (A Rész), illetve a szűréskor, a -3. és 1. napon (B Rész).
15. A résztvevőnek legalább egy AD területe biopsziára alkalmas testrészen található.
16. Aláírt beleegyező nyilatkozat, beleértve a betegtájékoztatóban ismertetett előírások és korlátozások betartását.
|
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Atopic dermatitis of such severity that the patient could not comply with the demands of the study and/or the patient is not a suitable candidate for a placebo-controlled study, as per Investigator’s discretion.
2. Any skin tattoo, scar, cuts, bruises, or other skin damage, including excessive UV exposure, at the possible IMP application sites.
3. Patients who have AD lesions affecting >3% untreatable areas (face, scalp, genitals, palms of hands or soles of feet) (Cohorts 3 and 4 in Part A and Part B only).
4. Patients who have a source of itch solely or significantly from untreatable areas (face, scalp, genitals, palms of hands or soles of feet) (Cohorts 3 and 4 in Part A and Part B only).
5. Have concomitant skin disease or infection (e.g., acne, impetigo) or presence of skin comorbidities in the study area to be dosed that may interfere with study assessments.
6. Patients who are excessively hirsute in areas of skin to be dosed with study ointment.
7. Patients who are unwilling to stop hair removal by any means (including shaving, waxing or depilatory creams) to skin areas to be dosed with study ointment for 2 weeks prior to Day -1 and throughout the duration of the study.
8. History of drug and/or alcohol abuse within the last 2 years, or intake of >21 units of alcohol weekly, or a positive alcohol breath test at Screening or Day -1 (Part A) and at Screening, Day -3 or Day 1 (Part B). One unit is equivalent to a 285 mL glass of full-strength beer or one (30 mL) measure of spirits or one small glass (100 mL) of wine.
9. Regular use of tobacco and/or nicotine containing products within 3 months of Day 1, until the end of the study. Social smokers may be included in the study as long as they are able to abstain from smoking/vaping during residential stays (Part A only). Patients with a positive urine cotinine test at Screening or Day -1 will not be eligible (Part A only). Use of tobacco and/or nicotine containing products (up to 20 cigarettes per day, or equivalent) is permitted for patients in Part B.
10. Clinically relevant history of abnormal physical or mental health interfering with the study as determined by medical history and physical examinations as judged by the Investigator (including [but not limited to], neurological, psychiatric, endocrine, cardiovascular, gastrointestinal, hepatic, or renal disorder).
11. Positive urine test for drugs of abuse at Screening or Day -1 (Part A) and at Screening or Day -3 (Part B).
12. Positive test for hepatitis B surface antigen (HBsAg), anti-hepatitis C antibody (anti-HCV), human immunodeficiency virus I and II (anti-HIV I/II) or SARS-CoV-2 at Screening.
13. Clinically relevant abnormal laboratory results (including hepatic and renal panels, complete blood count, chemistry panel and urinalysis), 12-lead ECG and vital signs, or physical findings at Screening or Day -1 (Part A) and at Screening or Day -3 (Part B). In case of uncertain or questionable results, tests performed during Screening, Day -1 or Day -3 may be repeated once to confirm eligibility or judged to be clinically irrelevant.
14. Part B only: Patients treated within 28 days of Day 1 with tricyclic antidepressants (e.g., amitriptyline), anticonvulsants (e.g., carbamazepine, gabapentin) or similar drugs that may interfere with itch sensation.
15. Any other concomitant disease or condition that could interfere with, or for which the treatment might interfere with, the conduct of the study as outlined in this Protocol, or that would, in the opinion of the Investigator, pose an unacceptable risk to the patient in this study. Patients with asthma and hay fever can be included provided they are stable and not receiving oral steroids or antihistamines. Patients with conditions that have been stable for at least 3 months may be included, subject to the requirements above. Patients who have previously tested positive for SARS-CoV-2 virus will not be excluded, as long as they do not test positive at Screening and are COVID-19 symptom free.
|
Kizárási kritériumok
1. Olyan súlyos atópiás dermatitis, amely a vizsgáló megítélése szerint megakadályozná a beteget a vizsgálat követelményeinek betartásában és/vagy a beteg nem alkalmas placebo-kontrollos vizsgálatra.
2. Bármilyen tetoválás, sebhely, vágás, zúzódás vagy más bőrsérülés (beleértve a túlzott UV sugárzást) a lehetséges kezelési területen.
3. Olyan betegek, akiknél >3% AD sérülés található kezelhetetlen területen (arc, fejbőr, genitáliák, tenyér és talp) (A Rész 3. és 4. kohorsz, illetve B Rész).
4. Olyan betegek, akiknél viszketés kizárólag vagy jelentős részben kezelhetetlen területen található (arc, fejbőr, genitáliák, tenyér és talp) (A Rész 3. és 4. kohorsz, illetve B Rész).
5. Társbetegség vagy fertőzés (pl., akné, impetigo) vagy olyan társbetegség a kezelendő bőrfelületen amely gátolhatja a vizsgálati értékeléseket.
6. Túlzott szőrnövekedés a vizsgálati kenőccsel kezelendő bőrfelületen.
7. Olyan betegek, akik nem hajlandók abbahagyni a vizsgálati kenőccsel kezelendő felület szőrtelenítését (beleértve a borotválást, gyantázást és szőrtelenítő krémeket) a -1. napot megelőzően 2 héttel, és azt követően a vizsgálat ideje alatt.
8. Droggal vagy alkohollal való visszaélés az anamnézisben az elmúlt 2 évben, vagy >21 egységnél magasabb heti alkohol fogyasztás, vagy pozitív alkoholszonda teszt a szűrőviziten vagy a -1. napon (A Rész) vagy a szűrőviziten, a -3. és 1. napon (B Rész). Egy egységnyi alkohol 285 ml sörnek, egy röviditalnak (30 ml) vagy egy kis pohár (100 ml) bornak felel meg.
9. Dohány és nikotintartalmú termékek rendszeres használata az 1. napot megelőző 3 hónapban és azt követően a vizsgálat végéig. A társasági dohányosok bevonhatók a vizsgálatba, ha hajlandók tartózkodni a dohányzástól vagy elektromos cigaretta használattól a benntartózkodásuk alatt (A Rész). A szűrés napján, illetve a -1. napon pozitív vizelet kotinin eredményű betegek nem alkalmasak a bevonásra (csak az A Részben). Dohány és nikotin tartalmú termékek (napi 20 cigaretta vagy avval egyenértékű termék) használata megengedett a B Részben.
10. Klinikailag releváns rendellenes fizikális vagy mentális állapot, mely a vizsgáló megítélése szerint zavaró a vizsgálatban való részvétel szempontjából (beleértve [de nem kizárólagosan] a neurológiai, pszichiátriai, endokrin, cardiovascularis, gastrointestinalis, hepatikus és renális kórképeket).
11. Pozitív drog vizelet teszt a szűrési vagy -1. napon (A Rész), illetve a szűrési vagy -3. napon (B Rész).
12. Pozitív HBsAg antitest, HCV antitest, HIV I/II antitest vagy SARS-CoV-2 teszt a szűréskor.
13. Klinikailag releváns eltérés a laborvizsgálatokban, (beleértve a máj panelt, vese panelt, teljes vérképet, klinikai kémiát és vizelet vizsgálatot), 12 elvezetéses EKG-t, vitális paramétereket és fizikai vizsgálat eredményét a szűréskor vagy -1. napon (A Rész), illetve szűréskor és a -3. napon (B Rész). Bizonytalan vagy megkérdőjelezhető eredmény esetén a szűrési és -1. napi (A Rész) illetve a szűrési és -3. napi (B Rész) vizsgálatok egyszer megismételhetők a beválaszthatóság megítéléséhez, illetve a klinikai jelentőség kizárására.
14. Csak a B Részben: az 1. napot megelőző 28 napon triciklikus antidepresszáns (pl. amitriptilin), antikonvulzáns (pl. karbamazepin, gabapentin), vagy olyan hasonló gyógyszeres kezelés, mely a viszketés érzetet befolyásolhatja.
15. Bármilyen társbetegség vagy állapot, mely befolyásolhatja, vagy melynek kezelése befolyásolhatja a vizsgálat Protokollban meghatározott lefolytatását, vagy amely a vizsgáló megítélése szerint elfogadhatatlan mértékű kockázatot jelenthet a beteg számára a vizsgálatban. Asthmás és szénanáthás betegek bevonhatók, feltéve ha stabil az állapotuk és nem kapnak orális szteroidot vagy antihisztamint. Azok a betegek akik legalább 3 hónapja stabilak bevonhatók, ha a fenti követelményeknek megfelelően. Nem lesznek kizárva azok a betegek, akiknek a SARS-CoV-2 tesztje korábban pozitív volt, ha a szűrésen negatív a tesztjük és nincs COVID-19 tünetük.
|
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary safety endpoints:
· Adverse events, local tolerance assessments, vital signs, 12-lead ECG, laboratory safety tests (clinical chemistry, haematology and urinalysis). |
Elsődleges biztonságossági végpontok:
• Nemkívánatos események, lokális tolerancia meghatározása, élettani paraméterek, 12 elvezetéses elektrokardiogram (EKG), laboratóriumi biztonságossági tesztek (klinikai kémia, hematológia és vizeletvizsgálat).
|
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Will be evaluated at the various timepoints |
| Különböző időpontokban kerül kiértékelésre |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary PK endpoints:
· Plasma concentration-time profiles and PK parameters for BEN2293 and BEN6403 including maximum observed plasma concentration (Cmax), time corresponding to the maximum observed plasma concentration (tmax), apparent terminal half-life (t1/2), area under the plasma concentration vs. time curve (AUC) over a dosing interval (AUCτ) (Part A only).
· Accumulation ratio (Part A only).
Secondary efficacy endpoints:
· Time to itch reduction.
· Fraction of patients achieving itch reduction.
· Change from baseline in the Numerical Rating Score (NRS) for Pruritus (Worst Itch over 24 hours).
· Change from baseline in the NRS for Pruritus (Current Itch).
· Change from baseline in the Eczema Area and Severity Index (EASI) score.
· Number of patients achieving improvement in EASI score.
· Change from baseline in BSA affected by AD in treated area(s).
· Change from baseline in validated Investigators Global Assessment (vIGA) Score.
· Change from baseline in Patient Oriented Eczema Measure (POEM).
· Change from baseline in Dermatology Life Quality Index (DLQI).
· Change from baseline in EQ-5D.
· Change from baseline in Patient-Reported Outcomes Measurement Information System (PROMIS).
· Change from baseline in Insomnia Severity Index ([ISI] for Part A, Cohorts 3 and 4 and Part B only). |
Másodlagos PK végpontok:
• A BEN2293 és a BEN6403 plazmakoncentráció–idő profiljai és PK-paraméterei, beleértve a maximális plazmakoncentrációt (Cmax), a maximális plazmakoncentrációhoz tartozó időt (tmax), a látszólagos felezési időt (t1/2), a plazmakoncentráció–idő görbe alatti területet (AUC) egy adagolási intervallum alatt (AUCτ) (kizárólag az A. részben).
• Akkumulációs arány (kizárólag az A. részben).
Másodlagos hatásossági végpontok:
• A viszketés csökkentéséig eltelt idő.
• A viszketés csökkenését elérő betegek hányada.
• A kiinduláshoz képest történt változás a viszketés jellemzésére használt numerikus értékelő skála (NRS) tekintetében (legrosszabb viszketés 24 óra alatt).
• A kiinduláshoz képest történt változás a viszketés jellemzésére használt numerikus értékelő skála (NRS) tekintetében (jelenleg fennálló viszketés).
• A kiinduláshoz képest történt változás az ekcémás terület és súlyossági index (EASI) pontszámban.
• Az EASI pontszám tekintetében javulást elérő betegek száma.
• Az AD-vel érintett testfelületben történt változás a kiinduláshoz képest a kezelt terület(ek)en.
• A kiinduláshoz képest történt változás a validált, vizsgáló általi általános értékelés (vIGA) pontszám tekintetében.
• A kiinduláshoz képest történt változás a betegorientált ekcéma felmérés (POEM) tekintetében.
• A kiinduláshoz képest történt változás a bőrgyógyászati életminőségi index (DLQI) tekintetében.
• A kiinduláshoz képest történt változás az EQ-5D tekintetében.
• A kiinduláshoz képest történt változás a beteg által értékelt mutatók mérési információs rendszer (PROMIS) tekintetében.
• A kiinduláshoz képest történt változás az insomnia súlyossági index ([ISI] kizárólag az A. rész 3. és 4. kohorsza esetében és a B. részben) tekintetében.
|
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Will be evaluated at the various timepoints |
| Különböző időpontokban kerül kiértékelésre |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Tolerability of BEN2293 |
| A BEN2293 tolerálhatósága |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Yes |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Adaptív elrendezés |
| Adaptive design |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 13 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 13 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Poland |
| Netherlands |
| Hungary |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end-of-study is defined as completion of the clinical activities relating to the Follow-up visit by the last patient. |
| A vizsgálat vége az utolsó beteg utánkövetésével kapcsolatos klinikai tevékenységek befejezéseként van definiálva |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
Print
