| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Cystic Fibrosis |
| Fibrosi Cistica |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Cystic Fibrosis |
| Fibrosi Cistica |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10011762 |
| E.1.2 | Term | Cystic fibrosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the effect of elexacaftor (ELX)/tezacaftor (TEZ)/ivacaftor
(IVA) on glucose tolerance in CF subjects with impaired glucose
tolerance (IGT) or CF-related diabetes (CFRD) |
Valutare l’effetto di elexacaftor (ELX)/tezacaftor (TEZ)/ivacaftor (IVA) sulla
tolleranza al glucosio in soggetti affetti da FC con alterata tolleranza al glucosio
(IGT) o diabete correlato a FC (CFRD) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To evaluate the safety and tolerability of ELX/TEZ/IVA |
| Valutare la sicurezza e la tollerabilità di ELX/TEZ/IVA |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Subject (or his or her legally appointed and authorized representative) will sign and date an informed consent form (ICF), and,
when appropriate, an assent form.
2. Willing and able to comply with scheduled visits, treatment plan, study restrictions, laboratory tests, contraceptive guidelines, and other
study procedures.
3. Subjects (male and female) 12 years of age or older on the date of informed consent.
4. Subjects heterozygous for F508del and an MF mutation (F/MF genotypes).
a. Genotype should be confirmed at the Screening Visit.
b. If the screening CFTR genotype result is not received before the first dose of study drug, a previous CFTR genotype laboratory report may be
used to establish eligibility.
c. Subjects who have been enrolled and whose screening genotype does not confirm study eligibility must be discontinued from the study
(Section 9.9).
5. Forced expiratory volume in 1 second (FEV1) value >o= 30% of predicted mean for age, sex, and height (equations of the Global Lung Function
Initiative [GLI])9 at the Screening Visit (spirometry measurements must meet American Thoracic Society/European Respiratory Society criteria
for acceptability and repeatability) and stable CF disease as judged by the investigator.
6. Willing to remain on a stable CF treatment regimen (other than CFTR modulators) through completion of study participation.
7. Abnormal glucose tolerance as determined by an OGTT, classified as either IGT (defined as 2-hour post-OGTT blood glucose level 140 to 199
mg/dL) or CFRD (defined as either fasting hyperglycemia [blood glucose level >126 mg/dL after an 8-hour fast] or 2-hour post-OGTT blood
glucose level >200 mg/dL). |
1. Il soggetto (o il suo rappresentante legalmente nominato e
autorizzato) firmerà e daterà un modulo di consenso informato (ICF), e
quando opportuno, un modulo di assenso.
2. Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento
le restrizioni dello studio, gli esami di laboratorio, le linee guida contraccettive e altre
procedure dello studio.
3. Soggetti (di sesso maschile e femminile) di età pari o superiore a 12 anni alla data del
consenso informato.
4. Soggetti eterozigoti per F508del e una mutazione a funzione minima (MF; genotipi
F/MF).
a. Il genotipo deve essere confermato alla Visita di screening.
b. Se il risultato del genotipo del regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica (CFTR) allo screening non viene ricevuto prima della prima
dose del farmaco dello studio, un precedente referto di laboratorio del genotipo del CFTR può essere
utilizzato per stabilire l’idoneità.
c. I soggetti che sono stati arruolati e il cui genotipo allo screening
non conferma l’idoneità allo studio devono essere rimossi dallo studio
(Sezione 9.9).
5. Volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) > o =30% della media
predetta per età, sesso e altezza (equazioni della Global Lung Function
Initiative [GLI])9 alla Visita di screening (le misurazioni spirometriche devono
soddisfare i criteri dell’American Thoracic Society/European Respiratory Society
per l’accettabilità e la ripetibilità) e la malattia della FC stabile in base al giudizio
dello sperimentatore.
6. Disponibilità a continuare ad assumere un regime di trattamento stabile per la FC (diverso dai modulatori del
CFTR) fino al completamento della partecipazione allo studio.
7. Tolleranza anomala al glucosio determinata da un test orale di tolleranza al glucosio (OGTT), classificata come
tolleranza al glucosio compromessa (IGT; definita come livello di glicemia a 2 ore post-OGTT da 140 a 199
mg/dl) o diabete correlato alla fibrosi cistica (CFRD; definito come iperglicemia a digiuno
[livello di glicemia >126 mg/dl dopo un digiuno di 8 ore] o livello di glicemia a 2 ore
post-OGTT >200 mg/dl). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. History of any illness or any clinical condition that, in the opinion of the investigator, might confound the results of the study or pose an
additional risk in administering study drug(s) to the subject. This includes, but is not limited to, the following:
- Clinically significant liver cirrhosis with or without portal hypertension
- Solid organ or hematological transplantation
- Alcohol or drug abuse in the past year, including, but not limited to, cannabis, cocaine, and opiates, as deemed by the investigator
- Cancer, except for squamous cell skin cancer, basal cell skin cancer, and Stage 0 cervical carcinoma in situ (all 3 with no recurrence for the
last 5 years)
2. Type 1 or Type 2 diabetes, or a first degree relative with Type 2 diabetes.
3. Duration of CFRD > o = 5 years.
4. Any clinically significant laboratory abnormalities at the Screening Visit that would interfere with the study assessments or pose an undue
risk for the subject (as deemed by the investigator).
5. Any of the following abnormal laboratory values at screening:
- Hemoglobin <10 g/dL
- Total bilirubin >o= 2 x upper limit of normal (ULN)
- Aspartate transaminase (AST), alanine transaminase (ALT), gammaglutamyl transferase (GGT), or alkaline phosphatase (ALP) >0=3 xULN
- Abnormal renal function defined as glomerular filtration rate <o= 45.mL/min/1.73.m2 (calculated by the Counahan-Barratt equation)11
6. An acute upper or lower respiratory infection, pulmonary exacerbation, or changes in therapy (including antibiotics) for pulmonary disease within 28 days before Day 1 (first dose of study drug).
7. Lung infection with organisms associated with a more rapid decline in pulmonary status (including, but not limited to, Burkholderia
cenocepacia, Burkholderia dolosa, and Mycobacterium abscessus). For subjects who have had a history of a positive culture, the investigator
will apply the following criteria to establish whether the subject is free of infection with such organisms:
- The subject has not had a respiratory tract culture positive for these organisms within the 12 months before the date of informed consent.
- The subject has had at least 2 respiratory tract cultures negative for such organisms within the 12 months before the date of informed
consent, with the first and last of these separated by at least 3 months, and the most recent one within the 6 months before the date of informed
consent.
8. An acute illness not related to CF (e.g., gastroenteritis) within 14 days before the first dose of study drug (Day 1).
9. Ongoing or prior participation in an investigational drug study (including studies investigating ELX with or without coadministration of
other study drugs) within 28 days of the Screening Visit.
- A washout period of 5 terminal half-lives of the previous investigational
study drug, or 28 days, whichever is longer, must elapse before the Screening Visit.
- The duration of the elapsed time may be longer if required by local
regulations.
10. Use of restricted medication (including antidiabetic medication other
than insulin, which must be at a dose no greater than 0.3 units/kg/day)
within specified duration before the first dose of study drug as defined in
Table 9-1.
11. BMI >o=30 kg/m2 at the Screening Visit.
12. Pregnant and breast-feeding females. All female subjects regardless
of childbearing potential status (Section 11.4.6) must have a negative
pregnancy test at the Screening Visit and the Day 1 Visit.
13. The subject or a close relative of the subject is the investigator or a
subinvestigator, research assistant, pharmacist, study coordinator, or
other staff directly involved with the conduct of the study at that site.
However, an adult (aged 18 years or older) who is a relative of a study
staff member may be enrolled in the study provided that
- the adult lives independently of and does not reside with the study staff member, and
- the adult participates in the study at a site other than the site at which the family member is employed. |
1. Anamnesi di qualsiasi malattia o condizione clinica che, secondo il giudizio dello sperimentatore, potrebbe confondere i risultati dello studio o creare
un ulteriore rischio nella somministrazione del/i farmaco/i dello studio al soggetto. Queste includono, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, quanto segue:
- cirrosi epatica clinicamente significativa con o senza ipertensione portale
- Trapianto di organo solido o ematologico
- Abuso di alcol o di sostanze stupefacenti nell’ultimo anno, inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo,
cannabis, cocaina e oppiacei, in base al parere dello sperimentatore
- Tumore, ad eccezione del carcinoma cutaneo a cellule squamose, del carcinoma cutaneo basocellulare,
e del carcinoma cervicale di stadio 0 in situ (tutti i 3 senza recidiva per gli ultimi 5 anni)
2. Diabete di tipo 1 o di tipo 2 o un parente di primo grado con diabete di tipo 2.
3. Durata del CFRD > o = 5 anni.
4. Qualsiasi anomalia di laboratorio clinicamente significativa allo screening
Visita che interferirebbe con le valutazioni dello studio o che porterebbe un rischio ingiustificato per il soggetto (in base al parere dello sperimentatore).
5. Uno qualsiasi dei seguenti valori di laboratorio anomali allo screening:
- emoglobina < 10 g/dl
- Bilirubina totale >o= 2 x limite superiore della norma (ULN)
- Aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) e gamma-glutamiltransferasi (GGT) o fosfatasi alcalina (ALP) >o=3 x ULN
- Funzione renale anomala definita come velocità di filtrazione glomerulare
< o = 45 ml/min/1,73m2 (calcolata in base all’equazione di Counahan-Barratt)11
6. Infezione acuta delle vie aeree superiori o inferiori, riacutizzazione polmonare o cambiamenti nella terapia (compresi gli antibiotici) per
la malattia polmonare nei 28 giorni precedenti il Giorno 1 (prima dose del farmaco dello studio).
7. Infezione polmonare con organismi associati a un declino più rapido dello stato polmonare (inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa e Mycobacterium abscessus). Per i soggetti che avevano avuto un’anamnesi di coltura positiva, lo sperimentatore applicherà i seguenti criteri per stabilire se il soggetto è privo di infezione da tali organismi:
- il soggetto non aveva presentato una coltura del tratto respiratorio positiva per questi
organismi entro i 12 mesi precedenti la data del consenso informato.
- Il soggetto aveva presentato almeno 2 colture del tratto respiratorio negative per tali organismi entro i 12 mesi precedenti la data del consenso
informato, con la prima e l’ultima di queste a distanza di almeno 3 mesi, e quella più recente nei 6 mesi precedenti la data del consenso informato
8. Una malattia acuta non correlata alla FC (per es. gastroenterite) entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco dello studio (Giorno 1).
9. Partecipazione in corso o precedente a uno studio su un farmaco sperimentale (inclusi studi volti a valutare ELX con o senza somministrazione concomitante di altri farmaci dello studio) entro 28 giorni dalla Visita di screening.
- Deve essere trascorso un periodo di washout di 5 emivite terminali del precedente farmaco sperimentale dello studio, oppure un periodo di 28 giorni, a seconda di quale sia il periodo più lungo, prima della Visita di screening.
10. Uso di farmaci soggetti a restrizioni (inclusi farmaci antidiabetici oltre all’insulina, la cui dose non deve essere superiore a 0,3 unità/kg/die)
entro la durata specificata prima della prima dose di farmaco dello studio, come definito nella Tabella 9-1.
11. IMC > o =30 kg/m2 alla Visita di screening.
12. Donne in gravidanza e allattamento. Tutti i soggetti di sesso femminile, indipendentemente dallo stato di età fertile (Sezione 11.4.6) devono risultare negativi al test di gravidanza alla Visita di screening e alla Visita del Giorno 1.
13. vedere inglese |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Change from baseline in 2-hour blood glucose levels following an oral glucose tolerance test
(OGTT) to the average of Week 36 and Week 48 |
Variazione dei livelli di glicemia a 2 ore dopo un test orale della tolleranza al
glucosio (OGTT) dal basale alla media della Settimana 36 e della Settimana 48 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Week 36 and Week 48 |
| settimana 36 e settimana 48 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
-Proportion of subjects with improvement in dysglycemia categorization (CFRD, IGT, normal glucose tolerance [NGT]) at Week 48
-Safety and tolerability of ELX/TEZ/IVA based on adverse events (AEs), clinical laboratory values, ECGs, vital signs, and pulse oximetry |
-Percentuale di soggetti con migliorata categorizzazione di disglicemia (CFRD, IGT, normale tolleranza al glucosio [NGT]) alla Settimana 48
-Sicurezza e tollerabilità di ELX/TEZ/IVA basate su eventi avversi (EA), valori clinici di laboratorio, ECG, segni vitali e pulsossimetria |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 41 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Belgium |
| France |
| Italy |
| Netherlands |
| Spain |
| Czechia |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| Last scheduled visit (or scheduled contact) of the last subject |
| Ultima visita programmata (o ultimo contatto programmato) dell'ultimo soggetto |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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