| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria (PNH). |
| Emoglobinuria parossistica notturna (EPN). |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Blood disorder. |
| Malattia del sangue. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10034042 |
| E.1.2 | Term | Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038359 - Renal and urinary disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective is to assess the effect of iptacopan on proportion of participants treated with iptacopan achieving a sustained increase from baseline in hemoglobin levels of = 2 g/dL in the absence of red blood cell transfusion. |
| L’obiettivo primario è valutare l’effetto di iptacopan sulla proporzione di soggetti partecipanti trattati con iptacopan che raggiungono un aumento sostenuto dei livelli di emoglobina rispetto al basale di = 2 g/dL in assenza di trasfusione di globuli rossi. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To assess the effect of iptacopan on the proportion of participants achieving sustained hemoglobin levels = 12 g/dL in the absence of red blood cell transfusions.
- To assess the effect of iptacopan on transfusion avoidance (TA) defined as the proportion of participants who remain free from transfusions.
- To assess the effect of iptacopan on average change in hemoglobin.
- To assess the effect of iptacopan on average percent change in LDH.
- To assess the effect of iptacopan on the rate of breakthrough hemolysis (BTH).
- To assess the effect of iptacopan on average change in reticulocyte counts.
- To assess the effect of iptacopan on improving fatigue, using the FACITFatigue questionnaire.
- To assess the rates of Major Adverse Vascular Events (MAVEs incl. Thrombosis).
- To assess safety and tolerability of iptacopan. |
- Valutare l’effetto di iptacopan sulla proporzione di soggetti che raggiungono livelli di emoglobina sostenuti = 12 g/dL in assenza di trasfusioni di globuli rossi.
- Valutare l’effetto di iptacopan sull’evitare trasfusioni definito come la proporzione di partecipanti che non necessita trasfusioni.
- Valutare l’effetto di iptacopan sul cambiamento medio di emoglobina
- Valutare l’effetto di iptacopan sulla variazione percentuale media di LDH
- Valutare l’effetto di iptacopan sul tasso di breakthrough emolisi (BTH)
- Valutare l’effetto di iptacopan sul miglioramento della fatica, usando il questionario FACIT-Fatigue.
- Valutare il tasso di Eventi Avversi Vascolari Maggiori (MAVEs compreso trombosi)
- Valutare la sicurezza e la tollerabilità di iptacopan. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Male and female participants = 18 years of age with a diagnosis of PNH confirmed by high-sensitivity flow cytometry with RBCs and white blood cells (WBCs) (granulocyte/monocyte) clone size = 10%.
- Mean hemoglobin level <10 g/dL confirmed by central laboratory assessment during Screening and prior to starting study treatment:
a. By two hemoglobin measurements (mean < 10 g/dL), two to eight weeks apart, for patients not receiving a RBC transfusion during Screening.
b. By one hemoglobin measurement (<10 g/dL) carried at the first Screening visit for patients receiving a RBC transfusion after which he/she will be eligible.
- LDH > 1.5 x Upper Limit of Normal (ULN) for at least two central laboratory measurements two to eight weeks apart during the screening period.
- Vaccination against Neisseria meningitidis infection is required prior to the start of treatment. If the patient has not been previously vaccinated, or if a booster is required, vaccine should be given according to local
regulations, at least 2 weeks prior to first dosing.
- If not received previously, vaccination against Streptococcus pneumoniae and Haemophilus influenzae infections should be given, if available and according to local regulations. The vaccines should be given at least 2 weeks prior to first dosing. |
- Prima di qualsiasi valutazione si deve acquisire il consenso informato firmato.
- Partecipanti di sesso maschile e femminile di età = 18 anni con una diagnosi di PNH confermata da citometria a flusso ad alta sensibilità con dimensione del clone di globuli rossi e globuli bianchi (granulociti / monociti) = 10%.
- livello medio di emoglobina <10 g / dL confermato dalla misurazione del laboratorio centralizzato durante il periodo selezione (screening) e prima di iniziare il trattamento in studio:
a. Con due misurazioni dell'emoglobina (media <10 g / dL), a distanza di due fino a otto settimane, per i pazienti che non ricevono una trasfusione di RBC durante lo screening.
b. Mediante una misurazione dell'emoglobina (<10 g / dL) effettuata alla prima visita di selezione (screening) per i pazienti che ricevono una trasfusione di RBC, dopo essere stati considerati eleggibili.
- LDH >1.5 ULN in almeno due misurazioni effettuate dal laboratorio centralizzato a distanza di due fino a otto settimane durante il periodo di selezione (screening).
- La vaccinazione contro l'infezione da Neisseria meningitidis è necessaria prima dell'inizio del trattamento con iptacopan. Se il paziente non è stato vaccinato in precedenza, o se è necessario un richiamo, il vaccino deve essere somministrato, se disponibile e secondo le normative locali, almeno 2 settimane prima della prima somministrazione di iptacopan. Se il trattamento con iptacopan deve iniziare prima di 2 settimane dopo la vaccinazione, deve essere iniziato un trattamento antibiotico profilattico.
- Se non è stato ricevuto in precedenza, deve essere somministrata la vaccinazione contro le infezioni da Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae, se disponibile e secondo le normative locali. I vaccini devono essere somministrati almeno 2 settimane prima della prima somministrazione di iptacopan. Se il trattamento con iptacopan deve iniziare prima di 2 settimane dopo la vaccinazione, deve essere iniziato un trattamento antibiotico profilattico.
- Capace di comunicare bene con lo sperimentatore, di comprendere e rispettare i requisiti dello studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Prior treatment with a complement inhibitor, including anti-C5 antibody.
- Known or suspected hereditary complement deficiency at screening.
- History of hematopoietic stem cell transplantation.
- Patients with laboratory evidence of bone marrow failure (reticulocytes <100x109/L; platelets <30x109/L; neutrophils <500x106/L).
- Active systemic bacterial, viral (incl. COVID-19) or fungal infection within 14 days prior to study drug administration.
- A history of recurrent invasive infections caused by encapsulated organisms, e.g. meningococcus or pneumococcus.
- Major concurrent comorbidities including but not limited to severe kidney disease (e.g., dialysis), advanced cardiac disease (e.g., New York Heart Association (NYHA) class IV), severe pulmonary disease (e.g., severe
pulmonary hypertension (World Health Organization (WHO) class IV)), or hepatic disease (e.g., active hepatitis) that in the opinion of the investigator precludes participant's participation in the study. |
- Trattamento precedente con inibitori del complemento, compresi anticorpi anti-C5.
- Deficit ereditario del complemento noto o sospetto
- Storia di trapianto di cellule staminali ematopoietiche
- Pazienti con evidenza testata dal laboratorio di insufficienza midollare (reticolociti <100x109/L, piastrine <30x109/L, neutrofili <0,5x109/L)
- Infezione batterica, virale (incluso COVID-19) o fungina sistemica attiva entro 14 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio.
- Storia di infezioni invasive ricorrenti causate da organismi incapsulati, ad es. meningococco o pneumococco
- Principali comorbidità concomitanti incluse, ma non limitate a, grave malattia renale (p. es., Dialisi), malattia cardiaca avanzata (p. es., insufficienza cardiaca Classe NYHA IV), malattia polmonare grave (p.es., Ipertensione polmonare grave (classe IV OMS)) o malattia epatica (p. es., epatite attiva) che a giudizio dello sperimentatore preclude la partecipazione del paziente allo studio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Proportion of participants achieving a sustained increase from baseline in hemoglobin levels of = 2 g/dL assessed, in the absence of packed red blood cell (pRBC) transfusions between Day 14 and Day 168. |
| Proporzione di partecipanti che raggiungono un aumento sostenuto dal basale nei livelli di emoglobina di = 2 g/dl valutati, in assenza di trasfusione tra il giorno 14 e il giorno 168. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Between Day 126 and Day 168. |
| Tra il giorno 126 e il giorno 168. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Proportion of participants achieving sustained hemoglobin levels = 12 g/dL in absence of red blood cell transfusion between Day 14 and Day 168
2. Transfusion avoidance (TA) defined as the proportion of participants who remain free from transfusions
3. Change from baseline in hemoglobin (g/dL) as mean of visits
4. Percent change from baseline in LDH levels (U/L) as mean of visits
5. Occurrences of breakthrough hemolysis
6. Change from baseline in reticulocyte counts as mean of visits
7. Change from baseline in FACIT-Fatigue scores as mean of visits
8. Occurrences of MAVEs occurring |
1. Proporzioni di partecipanti che raggiungono livelli sostenuti di emoglobina = 12 g/dl in assenza di trasfusione di globuli rossi trasfusione di globuli rossi tra il giorno 14 e il giorno 168
2. Proporzione di partecipanti che rimangono liberi da trasfusioni
3. Cambiamento dal basale dell'emoglobina (g/dl) come media delle visite
4. Variazione percentuale dal basale dei livelli di LDH (U/L) come media delle visite
5. Eventi di emolisi da rottura
6. Cambiamento dal basale nella conta dei reticolociti come media delle visite
7. Cambiamento dal basale nei punteggi FACIT-Fatigue come media delle visite
8. Occorrenze di MAVE che si verificano tra il giorno 1 e il giorno 168 |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Between Day 126 and Day 168
2. Between Day 14 and Day 168
3. Between Day 126 and Day 168
4. Between Day 126 and Day 168
5. Between Day 1 and Day 168
6. Between Day 126 and Day 168
7. Between Day 126 and Day 168
8. Between Day 1 and Day 168 |
1. Tra il giorno 126 e il giorno 168
2. Tra il giorno 14 e il giorno 168
3. Tra il giorno 126 e il giorno 168
4. Tra il giorno 126 e il giorno 168
5. Tra il giorno 1 e il giorno 168
6. Tra il giorno 126 e il giorno 168
7. Tra il giorno 126 e il giorno 168
8. Tra il giorno 1 e il giorno 168 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Tolerability |
| Tollerabilità |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 12 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| China |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Malaysia |
| Singapore |
| United States |
| France |
| Germany |
| Italy |
| United Kingdom |
| Czechia |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 24 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 27 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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