| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Mucopolysaccharidosis type II |
| Mucopolysaccharidose de type 2 |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Hunter syndrome |
| Maladie de Hunter |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Congenital, Hereditary, and Neonatal Diseases and Abnormalities [C16] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10056889 |
| E.1.2 | Term | Mucopolysaccharidosis II |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
* To demonstrate the efficacy of JR-141 on CNS symptoms in MPS II patients
* To demonstrate the efficacy of JR-141 on somatic in MPS II patients
* To evaluate the safety of JR-141 in MPS II patients
* To evaluate the PKs of JR-141 in MPS II patients
|
* Démontrer l’efficacité du JR-141 sur les symptômes du SNC chez les patients MPS II
* Démontrer l’efficacité du JR-141 sur les symptômes somatiques chez les patients MPS II
* Évaluer la tolérance du JR-141 chez les patients MPS II
* Évaluer la pharmacocinétique (PK) du JR-141 chez les patients MPS II |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. A patient from whom a voluntarily signed written IRB or Independent Ethics Committee (IEC)-approved ICF can be obtained. Informed permission from the patient’s legally accepted representative (e.g. his parent[s] or guardian[s]) needs to be obtained for a patient who is under 18 years of age (aged under 16 years in the UK) at the time of assent and/or for a patient where willingness to participate in the study cannot be confirmed due to MPS II-related intellectual disability. In these cases, written informed consent or assent should still be obtained from the patient, whenever possible
2. Males with confirmed diagnosis of MPS II, based on the documented mutation identified in the IDS gene and meeting one of the following criteria:
1) Deficient activity of IDS in leucocyte or fibroblasts
2) Increased levels of urinary glycosaminoglycans (GAGs) (or uronic acid) measured before the start of specific therapy
3. Naïve patients or patients who are receiving stable enzyme replacement therapy (ERT) with idursulfase for more than 12 weeks before starting administration of the JR-141 or idursulfase for this study.
4. Cohort A
- Males aged 36-71 months old at the time of ICF signed and whose development quotient (DQ) on the cognitive domain by the BSID-III or the nonverbal index by the KABC-II is between 55-75 at screening; OR
- Males aged 30-35 months old at the time of randomization and who are judged as having the severe phenotype by the Expert Board based on presence of one of the following mutations in the IDS gene and other information such as high CSF HS concentrations:
1) Large deletion or rearrangement
2) Small insertions or deletions that are out of frame
3) Missense mutations, nonsense mutations, in frame inserts or deletions that involve either active site residues or have been identified to be associated with severe, neuronopathic disease in either another family or other family members.
5. Cohort B
- Males aged 6 years or older at the time of ICF signed and whose intelligence quotient (IQ) on a Wechsler test (either WPPSI-IV, WISC-V, or WAIS-IV) is 70 and higher at screening
- Patients with 1SD deficiency in the omission errors or variability domains of the T.O.V.A. test or Processing Speed or Working memory on the Wechsler tests at screening
6. Male patients whose partners are of child-bearing potential agree to use a medically accepted, highly effective method of contraception being a condom plus an approved method of effective contraception from the time of informed consent.
The following methods are acceptable:
• Partner’s use of combined (estrogen and progestogen-containing) hormonal contraception associated with inhibition of ovulation:
- oral
- intravaginal
- transdermal
• Partner’s use of progestogen-only hormonal contraception:
- oral
- injectable/implantable
- intrauterine hormone-releasing system (IUS)
• Partner’s use of implantable intrauterine device (IUD)
• Surgical sterilization (for example, vasectomy or bilateral tubal occlusion)
• Partner’s use of female cap or diaphragm (double barrier)
Alternatively, true abstinence is acceptable when it is in line with the subject’s preferred and usual lifestyle. If a subject is usually not sexually active but becomes active, they, with their partner, must comply with the contraceptive requirements detailed above.
|
1. Pour un patient en ayant la capacité, signature volontaire du FCE écrit approuvé par un Comité de protection des personnes (CPP). Pour un patient de moins de 18 ans (âgé de moins de 16 ans au Royaume-Uni) au moment de l’assentiment et/ou pour un patient présentant un déficit intellectuel lié à la MPS-II ne permettant pas de confirmer sa volonté de participer à l’étude, obtention de l’autorisation éclairée du représentant légalement accepté du patient (par exemple, son ou ses parent[s] ou tuteur[s]) Dans ces cas, un consentement ou un assentiment éclairé écrit devra toujours être obtenu auprès du patient, si possible.
2. Patients de sexe masculin ayant un diagnostic confirmé de MPSII, fondée sur la documentation d’une mutation identifiée dans le gène de l’IDS et réunissant un des critères suivants :
1) Activité déficiente de l’IDS dans les leucocytes ou les fibroblastes.
2) Taux urinaires élevés de glycosaminoglycanes (GAG) (ou d’acide uronique) mesuré avant le début d’un traitement spécifique.
3. Patients naïfs de tout traitement ou patients ayant reçu un traitement enzymatique substitutif (TES) par idursulfase pendant plus de 12 semaines avant le début de l’administration du JR-141 ou de l’idursulfase dans cette étude.
4. Cohorte A
− Patients de sexe masculin âgés de 36 à 71 mois au moment de la signature du FCE et dont le quotient de développement (QD) sur le domaine cognitif de l’échelle BSID-III ou l’indice non verbal de l’échelle KABC-II est compris entre 55 et 75 à la sélection OU
− Patients de sexe masculin âgés de 30 à 35 mois au moment de la randomisation et jugés par le comité d’experts comme présentant le phénotype sévère, fondé sur la présence d’une des mutations suivantes dans le gène de l’IDS et d’autres informations telles que la présence de concentrations élevées d’HS dans le LCR :
1) Délétion ou réarrangement important(e).
2) Petites insertions ou délétions hors cadre.
3) Mutations faux-sens, mutation non-sens, insertions ou délétions décalantes impliquant des résidus de site actif ou identifiées comme associées à une atteinte neuronopathique sévère dans une autre famille ou d’autres membres de la famille.
5. Cohorte B
− Patients de sexe masculin âgés de 6 ans et plus au moment de la signature du FCE, dont le quotient intellectuel (QI) évalué par un test de Wechsler (WPPSI-IV, WISC-V ou WAIS-IV) est de 70 ou plus au moment de la sélection.
- Déficit d’1 ET dans les domaines d’erreurs d’omission ou de variabilité du test T.O.V.A. ou les indices de vitesse de traitement ou de mémoire de travail de l’échelle Wechsler au moment de la sélection.
6. Les patients de sexe masculin dont les partenaires sont en âge de procréer doivent accepter d’utiliser un moyen de contraception hautement efficace, médicalement accepté, en associant un préservatif à un moyen de contraception efficace approuvé, à partir de la signature du consentement éclairé. Les moyens de contraception suivants sont acceptables :
• Utilisation par la partenaire d’une contraception hormonale combinée (contenant des oestrogènes et des progestatifs) associée à une inhibition de l’ovulation :
− Orale.
− Intravaginale.
− Transdermique.
• Utilisation par la partenaire d’une contraception hormonale uniquement progestative :
− Orale.
− Injectable/implantable.
− Système intra-utérin à libération hormonale (SIU).
• Utilisation par la partenaire d’un dispositif intra-utérin (DIU).
• Stérilisation chirurgicale (par exemple, vasectomie ou occlusion bilatérale des trompes).
• Utilisation par la partenaire d’un diaphragme ou d’une cape cervicale (double barrière).
Sinon, l’abstinence réelle de rapports sexuels hétérosexuels est une forme acceptable de contraception lorsqu’elle correspond au mode de vie préférentiel et habituel du patient. Si un patient n’a généralement pas d’activité sexuelle mais devient sexuellement actif, il doit, avec sa partenaire, respecter les exigences détaillées ci-dessus concernant la contraception |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. A patient with a history of engrafted hematopoietic stem cell transplantation (HSCT), with successful engraftment.
2. A patient who has received gene therapy treatment at any point.
3. A patient who is judged by the principal investigator or sub-investigator as being unable to undergo lumbar puncture, including those who have difficulties in taking position for lumbar puncture due to joint contracture or those who are likely experience breathing difficulties during the lumbar puncture process.
4. A patient who is enrolled in another clinical study that involves clinical investigations or use of any investigational product (drug or device) within 4 months before obtaining informed consent.
5. A patient who is unable to comply with the protocol (e.g. is unable to return for safety evaluations or is otherwise unlikely to complete the study) as determined by the principal investigator or sub-investigator.
6. A patient who is judged by the principal investigator or sub-investigator to be ineligible to participate in the study due to a history of serious drug allergy or sensitivity including anesthesia or hypersensitivity to any component of JR-141 or idursulfase.
7. A patient who has a known or suspected local or general infection or is at risk of abnormal bleeding due to a medical condition* or therapy.
8. A patient who otherwise is judged by the principal investigator or sub-investigator to be ineligible to participate in the study.
* Medical Conditions:
1. Clinically significant multiple or severe drug allergies, intolerance to topical corticosteroids, or severe post-treatment hypersensitivity reactions (including, but not limited to, erythema multiforme major, linear immunoglobulin A [IgA] dermatosis, toxic epidermal necrolysis, and exfoliative dermatitis)
2. Evidence or history of significant active bleeding or coagulation disorder or use of non-steroidal anti-inflammatory drugs or other drugs that affect coagulation or platelet function within 14 days prior to lumbar catheter insertion
3. Allergy to lidocaine (Xylocaine®) or its derivatives
|
1. Antécédents de greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH), avec réussite de la greffe.
2. Antécédents de traitement par thérapie génique, à n’importe quel moment.
3. Patient jugé par l’investigateur principal ou le co-investigateur comme ne pouvant pas subir de ponction lombaire, y compris les patients ayant des difficultés à prendre la position pour une ponction lombaire en raison de rétractions articulaires ou ceux qui sont susceptibles de présenter des difficultés respiratoires pendant la ponction lombaire.
4. Recrutement dans une autre étude clinique impliquant des évaluations cliniques ou l’utilisation d’un produit expérimental (médicament ou dispositif) dans les 4 mois avant l’obtention du formulaire de consentement éclairé.
5. Incapacité du patient à respecter le protocole (par exemple, incapacité à se rendre dans le centre d’étude pour des évaluations de tolérance ou non susceptible de terminer l’étude, pour une autre raison), d’après le jugement de l’investigateur principal ou du co-investigateur.
6. Patient jugé par l’investigateur principal ou le co-investigateur comme inéligible pour la participation à l’étude en raison d’antécédents d’allergie médicamenteuse grave ou de problèmes de sensibilité y compris anesthésie ou d’une hypersensibilité à un des composants du JR-141 ou de l’idursulfase.
7. Infection générale ou locale connue ou suspectée ou risque de saignement anormal lié à une pathologie médicale* ou un traitement.
8. Patient jugé par l’investigateur principal ou le co-investigateur comme inéligible pour la participation à l’étude pour toute autre raison.
*Pathologies médicales :
1. Allergies médicamenteuses multiples ou sévères cliniquement significatives, intolérance aux corticoïdes topiques ou réactions d’hypersensibilité sévères post-thérapeutiques (y compris notamment : érythème polymorphe majeur, dermatose à immunoglobuline A [IgA] linéaire, nécrolyse épidermique toxique, et dermatite exfoliative)
2. Présence ou antécédents de saignement ou trouble de la coagulation actif significatif ou utilisation d’un anti-inflammatoire non stéroïdien ou d’autres médicaments interférant sur la coagulation ou la fonction plaquettaire dans les 14 jours avant la pose du cathéter lombaire
3. Allergie à la lidocaïne (Xylocaïne®) ou ses dérivés |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
•Level of CSF HS at Week 53 and Week 105 in Cohort A
•Change in age equivalent scores of neurocognitive testing from baseline to Week 53 and Week 105 by the BSID-III (cognitive domain) or the KABC-II (nonverbal index (NVI)) in Cohort A
• Relative change in the liver volume relative to body weight from baseline to Week 53 in Cohort A and Cohort B
• Relative change in the spleen volume relative to body weight from baseline to Week 53 in Cohort A and Cohort B
• Relative change in the distance walked in 6-minute walk test from baseline to Week 53 in Cohort B
|
- Taux d’HS dans le LCR à la Semaine 53 et la Semaine 105 dans la Cohorte A.
- Modification des scores obtenus à âge équivalent aux tests neurocognitifs, entre l’inclusion et la Semaine 53 et la Semaine 105, évalués par l’échelle d’évaluation BSID-III (domaine cognitif) ou l’échelle KABC-II (indice non verbal (INV)) dans la Cohorte A.
-Modification relative du volume du foie par rapport au poids corporel, entre l’inclusion et la Semaine 53, dans la Cohorte A et la Cohorte B.
- Modification relative du volume de la rate par rapport au poids corporel, entre l’inclusion et la Semaine 53, dans la Cohorte A et la Cohorte B.
- Modification relative de la distance parcourue au cours du test de marche de 6 minutes, entre l’inclusion et la Semaine 53, dans la Cohorte B. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Cohort A: Week 53 & Week 105
Cohort B: Week 53 |
Cohort A: semaine 53 & semaine 105
Cohort B: semaine 53 |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Cohort A:
• Change in age equivalent scores of adaptive behavior from baseline to Week 53 and Week 105 by the VABS-II in Cohort A
• Relative change in liver volume relative to body weight from baseline to Week 105 in Cohort A
Cohort B:
• Change in level of CSF HS from baseline to Week 53 in Cohort B
• Change in the standard scores on omission error and variability domain by the T.O.V.A or in the composite scores on Processing Speed or Working Memory by the Wechsler tests from baseline to Week 53 in Cohort B
• Absolute change in the absolute FVC from baseline to Week 53 in Cohort B
|
Cohort A:
• Modification des scores à âge équivalent de comportement socio adaptatif, entre l’inclusion et la Semaine 53 et la Semaine 105, évalués par l’échelle VABS-II dans la Cohorte A.
• Modification relative du volume du foie par rapport au poids corporel, entre l’inclusion et la Semaine 105, dans la Cohorte A.
Cohort B:
• Variation du taux d’HS dans le LCR entre l’inclusion et la Semaine 53, dans la Cohorte B.
• Modifications des scores standard obtenus dans le domaine des erreurs d’omission et de variabilité de l’évaluation T.O.V.A. ou modifications des scores composites obtenus aux indices de vitesse de traitement ou de mémoire de travail de l’évaluation Wechsler, entre l’inclusion et la Semaine 53, dans la Cohorte B.
• Variation absolue de la CVF absolue, entre l’inclusion et la Semaine 53, dans la Cohorte B. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Cohort A: Week 53 & Week 105
Cohort B: Week 53 |
Cohort A: semaine 53 & semaine 105
Cohort B: semaine 53 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Immunogenicity, genetics |
Immunogénicité, génétique
|
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | Yes |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 6 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Brazil |
| United States |
| France |
| Germany |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The end of the study is defined as the date of the last visit of the last subject in the study or last scheduled procedure shown in the Schedule of Activities for the last subject in the trial globally. Eligible subjects who complete the trial will be invited to participate in the follow on JR-141 long term trial.
|
| La fin de l'étude est définie comme la date de la dernière visite du dernier patient de l'étude ou de la dernière procédure prévue indiquée dans le programme d'activités pour le dernier patient de l'essai. Les patients éligibles qui termineront l'essai seront invités à participer à l'essai de suivi à long terme du JR-141. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 15 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
