| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Mucopolysaccharidosis type II |
| Mucopolisaccaridosi di tipo II |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Hunter syndrome |
| Sindrome di Hunter |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Congenital, Hereditary, and Neonatal Diseases and Abnormalities [C16] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10056889 |
| E.1.2 | Term | Mucopolysaccharidosis II |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To demonstrate the efficacy of JR-141 on CNS symptoms in MPS II patients
To demonstrate the efficacy of JR-141 on somatic symptoms in MPS II patients
To evaluate the safety of JR-141 in MPS II patients
To evaluate the PKs of JR-141 in MPS II patients |
Dimostrare l’efficacia di JR-141 sui sintomi del SNC nei pazienti con MPS II
Dimostrare l’efficacia di JR-141 sui sintomi somatici nei pazienti con MPS II
Valutare la sicurezza di JR-141 nei pazienti con MPS II
Valutare la farmacocinetica (PK) di JR-141 in pazienti con MPS II |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. A patient who voluntarily signs an IRB or Independent Ethics Committee (IEC)-approved written ICF. If the patient is aged under 18 years (aged under 16 years in the UK) at the time of enrollment or willingness to participate in the study cannot be confirmed due to MPS II-related intellectual disability, the patient's legally acceptable representative (e.g., his parents or guardians) may sign the informed
consent on behalf of the patient. Written informed assent should be obtained from the patient, wherever possible.
2. Males with confirmed diagnosis of MPS II, based on all of the following criteria:
1) Deficient activity of IDS in leucocytes, plasma or fibroblasts defined by 10% or less of the lower limit of the measuring laboratory normal range unless the hospital or laboratory has established different criteria
2) Documented mutation identified in the IDS gene
3) Increased levels of urinary glycosaminoglycans (GAGs) (or uronic acid) or clinical symptoms and signs consistent with MPS II (such as dysostosis multiplex, coarse facies, cardiac valve disease, neuronopathic, chronic pulmonary disease, hernias, kyphosis, joint contractures, carpal tunnel syndrome, etc)
3. Naïve subjects or patients who are receiving stable enzyme replacement therapy (ERT) with idursulfase for more than 12 weeks before starting administration of JR-141 or idursulfase for this study.
4. Cohort A
- Males aged 36-42 months old: patients must have a standard score on the cognitive domain measured by the BSID-III of 85 or less at screening
- Males aged 43-71 months old: patients must EITHER have
1. A development quotient (DQ) on the cognitive domain measured by the BSID-III between 20 and 85 at screening
2. A composite standard score on Nonverbal Index (NVI) measured by the KABC-II of 85 or less at screening for only who are able to perform the KABC-II
- Males aged 30-35 months old at the time of randomization and who are judged as having the severe phenotype by the Expert Board based on presence of one of the following mutations in the IDS gene and other information such as high CSF HS concentrations:
1) Large deletion or rearrangement
2) Small insertions or deletions that are out of frame
3) Missense mutations, nonsense mutations, in frame inserts or deletions that involve neuronopathic disease in either another family or the patient's family members.
5. Cohort B
- Males aged 6 years or older at the time of ICF signing and whose intelligence quotient (IQ) on the Wechsler test (either WISC-V, or WAIS-IV) is 70 and higher at screening
- Patients with 1SD deficiency in the omission errors or variability domains of the T.O.V.A. test or Processing Speed or Working memory on the Wechsler tests at screening
PLEASE REFER TO THE PROTOCOL FOR FURTHER DETAILS |
1. Un paziente che firma volontariamente un modulo di consenso informato scritto approvato dal Comitato etico indipendente (CEI). Se il paziente ha meno di 18 anni (età inferiore a 16 anni nel Regno Unito) al momento dell’arruolamento o la volontà di partecipare allo studio non può essere confermata a causa di disabilità intellettiva correlata a MPS II, il rappresentante legalmente autorizzato del paziente (per es., i suoi genitori o tutori) può firmare il consenso informato per conto del paziente. L’assenso informato scritto deve essere ottenuto dal paziente, ove possibile.
2. Soggetti di sesso maschile con diagnosi confermata di MPS II, in base a tutti i seguenti criteri:
1) Attività insufficiente di IDS nei leucociti, nel plasma o nei fibroblasti definita al 10% o meno del limite inferiore dell’intervallo normale del laboratorio di misurazione, a meno che l’ospedale o il laboratorio non abbia stabilito criteri diversi
2) Mutazione documentata identificata nel gene IDS
3) Aumento dei livelli di glicosaminoglicani urinari (GAG) (o acido uronico) o sintomi e segni clinici coerenti con l’MPS II (come disostosi multipla, facies grossolana, valvulopatia cardiaca, malattia neuropatica, malattia polmonare cronica, ernie, cifosi, contratture articolari,sindrome del tunnel carpale, ecc.)
3.Soggetti o pazienti naïve che ricevono una terapia enzimatica sostitutiva (ERT) stabile con idursulfasi per più di 12 settimane prima di iniziare la somministrazione di JR-141 o idursulfasi per questo studio.
4.Coorte A
- Soggetti di sesso maschile di età compresa tra 36 e 42 mesi: i pazienti devono presentare un punteggio standard nel dominio cognitivo misurato dal BSID-III di 85 o inferiore allo screening
- Soggetti di sesso maschile di età compresa tra 43 e 71 mesi: i pazienti presentano
1. Un quoziente di sviluppo (DQ) sul dominio cognitivo misurato dal BSID-III tra 20 e 85 allo screening
2. Un punteggio standard composito sull’indice non verbale (NVI) misurato dal KABC-II pari o inferiore a 85 allo screening solo per coloro che sono in grado di eseguire il KABC-II
- Soggetti di sesso maschile di età compresa tra 30 e 35 mesi al momento della randomizzazione che si ritiene presentino il fenotipo grave secondo la Commissione di esperti in base alla presenza di una delle seguenti mutazioni nel gene IDS e altre informazioni quali alte concentrazioni di HS nell’LCS:
1) Delezione o riarrangiamento di grandi dimensioni
2) Inserzioni o delezioni di piccole dimensioni che non sono in frame
3) Mutazioni missenso, mutazioni non senso, inserzioni o delezioni in frame che coinvolgono la malattia neuropatica in un altro familiare o nei familiari del paziente.
5.Coorte B
- Soggetti di sesso maschile di età pari o superiore a 6 anni al momento della firma del modulo di consenso informato (ICF) e il cui quoziente intellettivo (QI) sul test di Wechsler (WiSC-V o WAIS-IV) è pari o superiore a 70 allo screening
- Pazienti con deficit di ISD negli errori di omissione o nei domini di variabilità del test T.O.V.A. o della velocità di elaborazione o della memoria di lavoro nei test di Wechsler allo screening
SI PREGA DI FARE RIFERIMENTO AL PROTOCOLLO PER ULTERIORI DETTAGLI |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. A patient with a history of engrafted hematopoietic stem cell transplantation (HSCT), with successful engraftment.
2. A patient who has received gene therapy treatment at any point.
3. A patient who is judged by the principal investigator or sub- investigator as being unable to undergo lumbar puncture, including those who has difficulties in taking position for lumbar puncture due to joint contracture or those who is likely to experience breathing
difficulties during the lumbar puncture process.
4. A patient who is enrolled in another clinical study that involves clinical investigations or use of any investigational product (drug or device) within 4 months before obtaining informed consent.
5. A patient who is unable to comply with the protocol (e.g., is unable to return for safety evaluations or is otherwise unlikely to complete the study) as determined by the principal investigator or sub-investigator.
6. A patient who is judged by the principal investigator or sub- investigator to be ineligible to participate in the study due to a history of serious drug allergy or sensitivity including anesthesia or hypersensitivity to any component of JR-141 or idursulfase.
7. A patient who has a known or suspected local or general infection or is at risk of abnormal bleeding due to medical conditions* or therapies.
8. A patient who has documented mutation of other genes, including loci adjacent to the IDS gene (e.g., fragile X mental retardation [FMR1] or AF4/FMR2 family member 2[i.e., AFF2 or FMR2]), that are known to be associated with developmental delay, seizures, or other significant CNS disorders.
PLEASE REFER TO THE PROTOCOL FOR FURTHER DETAILS |
1.Un paziente con anamnesi di innesto di trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT), con successo dell’innesto.
2.Un paziente che ha ricevuto un trattamento di terapia genica in qualsiasi momento.
3.Un paziente che, a giudizio dello sperimentatore principale o del co-sperimentatore, non è in grado di sottoporsi a puntura lombare, compresi quelli che hanno difficoltà ad assumere la posizione per la puntura lombare a causa di contratture articolari o quelli che potrebbero manifestare difficoltà respiratorie durante il processo di puntura lombare.
4.Un paziente arruolato in un altro studio clinico che prevede indagini cliniche o l’uso di qualsiasi prodotto sperimentale (farmaco o dispositivo) nei 4 mesi precedenti l’ottenimento del consenso informato.
5.Un paziente che non è in grado di attenersi al protocollo (per es. non è in grado di tornare per le valutazioni di sicurezza o è altrimenti improbabile che completi lo studio) come stabilito dallo sperimentatore principale o dal co-sperimentatore.
6.Un paziente che, secondo il parere dello sperimentatore principale o del co-sperimentatore, non è idoneo a partecipare allo studio a causa di un’anamnesi di seria allergia o sensibilità al farmaco, tra cui anestesia o ipersensibilità a qualsiasi componente di JR-141 o idursulfasi.
7.Un paziente che presenta un’infezione locale o generale nota o sospetta o è a rischio di sanguinamento anomalo dovuto a condizioni mediche* o terapie.
8.Un paziente che presenta una mutazione documentata di altri geni, compresi i loci adiacenti al gene IDS (per es. un fragile ritardo mentale di tipo X 1 [FMR1] o un membro della famiglia AF4/FMR2 2 [ovvero, AFF2 o FMR2]), che sono noti per essere associati a ritardo dello sviluppo, crisi convulsive o altri disturbi significativi del SNC.
SI PREGA DI FARE RIFERIMENTO AL PROTOCOLLO PER ULTERIORI DETTAGLI |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
- Change in level of CSF HS from baseline to Week 53 in Cohort A
- Change in the raw scores from baseline to Week 105 measured by the BSID-III (cognitive domain) in Cohort A |
-Variazione del livello di HS nell’LCS dal basale alla Settimana 53 nella Coorte A
-Variazione nei punteggi grezzi dal basale alla Settimana 105 misurata mediante il BSID-III (dominio cognitivo) nella Coorte A |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Central Nervous System symptom: Week 105
Somatic symptom: Week 53 |
Sintomo al sistema nervoso centrale: Settimana 105
Sintomo Somatico: Settimana 53 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Immunogenicity, genetics |
| Immunogenicità, genetica |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Assessor blinded study |
| Assessor blinded study |
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| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 11 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Colombia |
| Brazil |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Poland |
| Spain |
| Turkey |
| United Kingdom |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the study is defined as the date of the last visit of the last subject in the study or last scheduled procedure shown in the Schedule of Activities for the last subject in the trial globally. Eligible subjects who complete the trial will be invited to participate in the follow on JR-141 long term trial. |
| La fine dello studio è definita come la data dell'ultima visita dell'ultimo soggetto dello studio o dell'ultima procedura programmata indicata nel Programma delle attività per l'ultimo soggetto dello studio a livello globale. I soggetti idonei che completeranno lo studio saranno invitati a partecipare al successivo studio a lungo termine JR-141. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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