| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Systemic fungal infection |
| Συστηματική μυκητιασική λοίμωξη |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Bacterial Infections and Mycoses [C01] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of the study is to evaluate the efficacy and safety and rIFN-γ as adjunctive treatment in combination with standard therapy for the treatment of patients with candidemia. Efficacy is defined as clearance of candidemia within the first 7 days of treatment, taking into account mortality. |
| Ο πρωτεύων σκοπός της παρούσας μελέτης είναι να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της θεραπευτικής παρέμβασης με rIFN-γ ως επικουρική θεραπεία στην καθιερωμένη αγωγή που λαμβάνουν ασθενείς με καντινταιμία. Η αποτελεσματικότητα της ανοσοθεραπείας θα καθοριστεί από την αρνητικοποίηση της καλλιέργειας αίματος στις 7 πρώτες ημέρες από την έναρξη της θεραπείας, ενώ θα ληφθεί υπόψη και η θνητότητα των ασθενών. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives of this study are:
• To evaluate new markers that could be used to identify patients that respond to immunotherapy with rIFN-γ.
• To identify markers that can monitor the patient’s immunological and clinical response to rIFN-γ immunotherapy.
• To perform mechanistic studies to further elucidate mechanisms that are important for host defence against candidemia and the effects of rIFN-γ on these mechanisms.
|
Οι δευτερεύοντες σκοποί της παρούσας μελέτης είναι οι εξής:
• H ανάδειξη νέων βιοδεικτών ικανών να διακρίνουν τους ασθενείς που πρόκειται να ανταποκριθούν στην ανοσοθεραπεία με rIFN-γ.
• Η ανάδειξη βιοδεικτών για την παρακολούθηση της κλινικής και ανοσολογικής απόκρισης του ασθενούς στην ανοσοθεραπεία με rIFN-γ.
• Η διεξαγωγή μηχανιστικών μελετών για περαιτέρω αποσαφήνιση των σημαντικών μηχανισμών άμυνας του ξενιστή εναντίων της καντινταιμίας και κατανόηση της επίδρασης της rIFN-γ σε αυτούς.
|
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
• Subject or their legal representative must sign a written informed consent form.
• Males or non-pregnant females (who must agree to use barrier methods of contraception during the study therapy period, women of childbearing age must have a negative urine pregnancy or serum test at baseline).
• Subjects who are 18 years of age or older.
• Subjects with at least one positive blood culture isolation of Candida species from a specimen drawn within 120 hours prior to study entry.
• Subjects who have clinical evidence of infection at some time within 120 hours prior to enrolment, including at least one of the following:
- Temperature >37.8 ˚C on two occasions at least four hours apart or one measurement > 38.2 ˚C
- Systolic blood pressure <90 or a >30 mmHg decrease in systolic blood pressure from the subject's normal baseline or the need for vassopressive therapy.
- Signs of inflammation (swelling, heat, erythema, purulent drainage) from a site infected with Candida (e.g. joint, skin, eye, bone, oesophagus).
- Radiologic findings of invasive candidiasis. |
• Έγγραφη συναίνεση, μετά από ενημέρωση που παρέχεται, από τον ασθενή ή από νόμιμο εκπρόσωπο.
• Και τα δύο φύλα. Προκειμένου για γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας, θα διενεργείται έλεγχος κύησης μέσω διενέργειας εξετάσεων ούρων ή αίματος προς αποκλεισμό εγκυμοσύνης προ της εισαγωγής στη μελέτη και θα πρέπει να είναι πρόθυμες να χρησιμοποιήσουν διπλή αντισυλληπτική μέθοδο κατά τη διάρκεια της μελέτης.
• Ηλικία ίση ή άνω των 18 ετών
• Τουλάχιστον μία θετική καλλιέργεια αίματος από την οποία να έχει απομονωθεί κάποιο είδος του γένους Candida. Η λήψη του δείγματος δε θα πρέπει να απέχει χρονικό διάστημα μεγαλύτερο των 120 ωρών από την ένταξη του ασθενούς στη μελέτη.
• Κλινικές ενδείξεις λοίμωξης οποιαδήποτε χρονική στιγμή εντός των τελευταίων 120 ωρών πριν την ένταξη στην μελέτη. Σε αυτές πρέπει να συμπεριλαμβάνονται τουλάχιστον μία εκ των ακόλουθων:
- Θερμοκρασία > 37.8 ˚C σε δύο διαφορετικές θερμομετρήσεις οι οποίες απέχουν χρονικά τουλάχιστον 4 ώρες ή θερμοκρασία > 38.2 ˚C σε μία μόνο θερμομέτρηση.
- Συστολική Αρτηριακή Πίεση (ΣΑΠ) < 90 mmHg ή πτώση της ΣΑΠ > 30 mmHg συγκριτικά με τις φυσιολογικές τιμές του ασθενούς κατά την ένταξη ή ανάγκη χορήγησης αγγειοσυσπαστικών.
• Εμφάνιση κλινικών σημείων φλεγμονής (οίδημα, θερμότητα, ερύθημα, πυώδης παροχέτευση) σε σημείο από όπου έχει απομονωθεί στέλεχος Candida (π.χ. άρθρωση, δέρμα, οφθαλμός, οστό, οισοφάγος)
• Ακτινολογικά ευρήματα διηθητικής καντιντίασης |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
• Age under 18 years old
• Denial to sign informed consent form
• Subjects with a history of allergy or intolerance to rIFN-γ or to every other ingredient of the investigational product or history of immediate type hypersensitivity to latex
• Subjects with a history of documented epileptic seizures.
• Subjects with severe liver failure (>5x upper limit AST or ALT or impaired synthesis of proteins such as coagulation factors manifested by increased prothrombin time).
• Treatment with heterologous serum proteins, or immunological preparations such as vaccines, toxins, serums and allergens within three days before trial enrolment.
• Women who are pregnant or lactating.
• Subjects who are unlikely to survive more than 24 hours.
• Subjects who have failed previous systemic antifungal therapy for the Candida spp. infection which is being studied.
• Subjects who have received more than 120 hours of systemic antifungal therapy for the current episode, within five days prior to study entry.
• Participation to other interventional study. |
• Ηλικία κάτω των 18 ετών
• Άρνηση έγγραφης συναίνεσης
• Ιστορικό αλλεργίας ή δυσανεξίας στην rINF-γ ή σε οποιοδήποτε άλλο συστατικό του υπό μελέτη φαρμάκου ή ιστορικό άμεσου τύπου υπερευαισθησίας στο φυσικό ελαστικό/ελαστικό
• Ιστορικό καταγεγραμμένων επιληπτικών κρίσεων
• Σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια (τιμές ALT ή AST >5x του ανώτατου φυσιολογικού ορίου ή διαταραχές στη σύνθεση πρωτεϊνών, όπως διαταραχή στη σύνθεση των παραγόντων πήξης του αίματος, η οποία εκδηλώνεται με αύξηση του χρόνου προθρομβίνης)
• Θεραπεία με ετερόλογες πρωτεΐνες ορού ή ανοσολογικά παρασκευάσματα (π.χ. εμβόλια, τοξίνες, οροί, αλλεργιογόνα) το χρονικό διάστημα των τελευταίων τριών ημερών πριν την ένταξη στην μελέτη
• Εγκυμοσύνη ή γαλουχία
• Ασθενείς που δεν αναμένεται να επιβιώσουν για περισσότερο από 24 ώρες
• Ασθενείς που δεν έχουν ανταποκριθεί σε προηγούμενη συστηματική αντιμυκητιασική θεραπεία για λοίμωξη από το είδος Candida που έχει απομονωθεί από τον ασθενή
• Ασθενείς που έχουν λάβει συστηματική αντιμυκητιασική θεραπεία για το παρόν επεισόδιο μυκηταιμίας για περισσότερες από 120 ώρες εντός των τελευταίων πέντε ημερών πριν την ένταξη στην μελέτη.
• Συμμετοχή σε άλλη παρεμβατική μελέτη |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Time to first negative blood culture. |
| Ο χρόνος (σε ημέρες) μέχρι την πρώτη αρνητική καλλιέργεια αίματος. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Daily during therapy. |
| Καθημερινά κατά τη διάρκεια της θεραπείας της μελέτης. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• The time to treatment success (resolution of infection). To achieve this endpoint of resolution of infection, the following criteria are to be met: microbiological eradication of Candida from the blood and any other site of infection, resolution of fever, resolution of other diagnostic variables such as imaging results (where applicable) and no new signs of infection. The time at which all the variables are met is defined as the date of resolution of infection. Treatment is considered to have failed if new signs of disease have emerged, when none of the other criteria of resolution have been met, when antifungal treatment is changed for any reason, or when a patient withdraws from the study before resolution of infection has been documented. Cases are scored to have improved if no new signs of disease are present and at least one of the other criteria of resolution has been met.
• Percentage of patients with Mycological Outcomes at end of study treatment (EOST), end of treatment (EOT), and 2 and 4 weeks after end of treatment (EOT).
• Percentage of patients with Treatment Success at end of treatment (EOT), and 2 and 4 weeks after end of treatment (EOT).
• Overall survival at Study Day 28.
• Number of patients with Treatment Emergent Adverse Events (TEAEs). (Time frame 49 days)
• Evaluation of patient status at end of rIFN-γ treatment including organ (dys)function (Sequential Organ Failure Assessment [SOFA] score) and adverse events. (Time frame 14 days)
• Nutritional status (body weight, BMI), nutritional blood parameters (prealbumin, total lymphocytes, cholesterol). (Time frame 49 days)
• Genetics and transcriptomics
• Gut microbiota composition and Candida genomics and metabolomics.
• Changes in circulating cytokines, biomarkers, LAP activation, inflammasome, and immunoprofiling. |
• Χρόνος μέχρι την υποχώρηση της λοίμωξης. Προκειμένου να επιτευχθεί αυτό το καταληκτικό σημείο, πρέπει να εκπληρωθούν τα ακόλουθα κριτήρια: μικροβιολογική εξάλειψη της Candida από το αίμα αλλά και από οποιαδήποτε άλλη εστία της λοίμωξης, υποχώρηση του πυρετού, υποχώρηση των υπολοίπων διαγνωστικών μεταβλητών (π.χ. απεικονιστικά ευρήματα εάν υπήρχαν) και απουσία εμφάνισης νέων κλινικών σημείων της λοίμωξης. Η χρονική στιγμή κατά την οποία εκπληρώνονται όλα τα παραπάνω ορίζεται ως η ημερομηνία υποχώρησης της λοίμωξης. Η θεραπεία θεωρείται ότι απέτυχε όταν: εμφανιστούν νέα σημεία της νόσου, δεν εκπληρωθεί κανένα από τα κριτήρια υποχώρησης της λοίμωξης, η αντιμηκυτιασική θεραπεία τροποποιηθεί για οποιονδήποτε λόγο ή ο ασθενής άρει τη συγκατάθεσή του για τη συμμετοχή του στη μελέτη πριν καταγραφεί υποχώρηση της λοίμωξης. Τα περιστατικά αξιολογούνται ως βελτιούμενα όταν δεν διαπιστώνονται νέα σημεία της νόσου και εκπληρώνεται τουλάχιστον ένα κριτήριο υποχώρησης της νόσου.
• Ποσοστό μικροβιολογικά αξιολογήσιμων ασθενών στο τέλος της θεραπείας με το φάρμακο μελέτης (End Of Study Treatment – EOST), στο τέλος της θεραπείας (End Of Therapy – EOT) και 14 και 28 ημέρες μετά το τέλος της θεραπείας (EOT).
• Ποσοστό ασθενών στους οποίους παρατηρήθηκε θεραπευτική επιτυχία στο τέλος της θεραπείας (EOT) και δύο και τέσσερις εβδομάδες μετά το τέλος της θεραπείας (EOT).
• Συνολική επιβίωση την ημέρα 28 της μελέτης.
• Αριθμός ασθενών που εμφανίζουν ανεπιθύμητα συμβάματα εμφανιζόμενα κατά την διάρκεια της θεραπείας (Treatment Emergent Adverse Events – TEAEs) εντός του χρονικού διαστήματος των 49 ημερών παρακολούθησης στο πλαίσιο της μελέτης.
• Αξιολόγηση της κλινικής κατάστασης των ασθενών κατά το τέλος της θεραπείας με rIFN-γ, συμπεριλαμβανομένων του υπολογισμού της βαθμολογίας διαδοχικής αξιολόγησης οργανικής ανεπάρκειας (Sequential Organ Failure Assessment – SOFA) και της καταγραφής ανεπιθύμητων συμβαμάτων για το χρονικό διάστημα των 14 ημερών από την έναρξη της θεραπείας.
• Κατάσταση θρέψης (σωματικό βάρος, δείκτης μάζας σώματος) και βιοχημικές διατροφικές παράμετροι (προαλβουμίνη, ολικά λεμφοκύτταρα, χοληστερόλη) για το χρονικό διάστημα των 49 ημερών παρακολούθησης στο πλαίσιο της μελέτης.
• Γενομική και μεταγραφομική ανάλυση.
• Ανάλυση της σύνθεσης/σύστασης της εντερικής μικροχλωρίδας και γενομική και μεταβολομική ανάλυση των ειδών Candida που απομονώνονται. Αυτό το καταληκτικό σημείο σχετίζεται με τον δευτερογενή σκοπό της μελέτης.
• Αλλαγές στις κυκλοφορούσες κυτταροκίνες, στους βιοδείκτες, στην ενεργοποίηση της πρωτεΐνης που σχετίζεται με το γονίδιο 3 της ενεργοποίησης των λεμφοκυττάρων (Lymphocyte activation gene-3 [LAG-3] associated protein – LAP) και στο ανοσολογικό περίγραμμα των ασθενών. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| See above |
| Απαντάται παραπάνω |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 18 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 23 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| United States |
| Switzerland |
| Germany |
| Netherlands |
| Romania |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Τελευταία επίσκεψη τελευταίου ασθενούς |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
