| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| HER2-Positive Early Breast Cancer |
| Cáncer de mama HER2 positivo en estadio inicial |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| HER2-Positive Early Breast Cancer |
| Cáncer de mama HER2 positivo en estadio inicial. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 23.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10065430 |
| E.1.2 | Term | HER2 positive breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Primary efficacy objective
●To assess 3-year recurrence-free interval (3y-RFI) in patients with previously untreated HER2[+] (IHC3+) node-negative early stage breast cancer.
Primary safety objective
●To assess global health status decline rate at 1 year from start of neoadjuvant treatment. |
Objetivo principal de eficacia
•Evaluar el intervalo de 3 años libre de recurrencia (ILR 3a) en pacientes con cáncer de mama HER2[+] (IHC 3+) con nódulos negativos en estadio inicial y no tratado previamente.
Objetivo principal de seguridad
•Evaluar la tasa de deterioro del estado de salud global a un año del inicio del tratamiento neoadyuvante. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
●To assess overall efficacy by pathologic complete response
●To compare rate of pCR by HR status
●To evaluate residual cancer burden (RCB) and rate of breast-conserving surgery (BCS)
●To evaluate correlation between final MRI results and BCS, pCR, and RCB at surgery.
●To analyze rate of event-free survival (EFS), relapse-free survival (RFS), invasive disease-free survival (iDFS), distant relapse-free survival (DRFS), disease-free survival (DFS), overall survival (OS), and breast cancer-specific survival (BCSS) at 3 years
●To analyze rate of EFS, RFI, RFS, iDFS, DRFS, DFS, OS, and BCSS at 5 years
●To assess cardiac toxicity profile after 1 year of adjuvant treatment according to National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0 (CTCAE v.5.0)
●To assess the general toxicity profile according to CTCAE v.5.0
●To evaluate QoL as assessed by EORTC-QLC-C30 and QLQ-BR23 scales
●To evaluate ratio of patients who have needed chemotherapy |
•Evaluar eficacia global según respuesta patológica completa (RPC)
•Comparar tasa RPC según estado de RH
•Evaluar carga tumoral residual (CTR) y tasa de cirugía de conservación de mama (CCM)
•Evaluar correlación entre resultados finales de la RM y la CCM, RPC y CTR en cirugía
•Analizar tasa de supervivencia libre de acontecimientos (SLA), supervivencia libre de recidiva (SLR), supervivencia libre de enfermedad invasiva (SLEI), supervivencia libre de recidiva distante (SLRD), supervivencia libre de enfermedad (SLE), supervivencia global (SG) y supervivencia específica del cáncer de mama (SECC) a los 3 años
•Analizar tasa de SLA, ILR, SLR,SLEI, SLRD, SLE, SG y SECC a los 5 años
•Evaluar perfil de toxicidad cardíaca después de 1 año de tratamiento adyuvante según criterios CTCAE v.5.0
•Evaluar perfil de toxicidad general según criterios CTCAE v.5.0
•Evaluar calidad de vida según escalas QLC-C30 y QLQ-BR23 de la EORTC
•Evaluar índice de pacientes que han necesitado quimioterapia |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Written informed consent prior to beginning specific protocol procedures.
2. Female or male patients ≥ 18 years of age.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0-1.
4. Histologically proven invasive carcinoma of the breast.
5. Tumor size between >5 to 25 mm using breast MRI and node-negative status by clinical exam, MRI and ultrasound.
6. Centrally confirmed HER2[+] disease (IHC score 3+).
7. Known estrogen receptor (ER) and progesterone receptor (PgR) status locally determined prior to study entry.
8. Normal left ventricular function and diastolic function (left ventricular ejection fraction [LVEF] ≥55%) as assessed by echocardiogram or multiple-gated acquisition scan (MUGA) documented within ≤28 days prior to first dose of study treatment.
9. Adequate bone marrow, liver, and renal function:
a. Hematological: White blood cell (WBC) count > 3.0 x 109/L, absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1.5 x 109/L, platelet count ≥ 100.0 x109/L, and hemoglobin ≥ 10.0 g/dL (≥ 6.2 mmol/L).
b. Hepatic: total bilirubin ≤ institutional upper limit of normal (ULN) (except for Gilbert’s syndrome); alkaline phosphatase (ALP) ≤ 2.5 times ULN; aspartate transaminase (AST) and alanine transaminase (ALT) ≤ 1.5 times ULN.
c. Renal: serum creatinine ≤ 1.5 x ULN or creatinine clearance ≥ 50 mL/min/1.73 m2 for patients with creatinine levels above institutional normal.
10. Patient must be accessible for treatment and follow-up.
11. Willingness and ability to provide blood samples at baseline, after 2 treatment cycles and at surgery.
12. Willingness to provide tumor tissue samples at baseline and at surgery.
13. All patients must be willing to undergo a pulmonary (X-ray or CT scan), hepatic (ultrasound or CT scan) and bone (PET or CT scan) assessment, to prove no evidence of metastatic disease.
14. Women of childbearing potential and men with partners of childbearing potential must be willing to use one highly effective form of nonhormonal contraception or 2 effective forms of nonhormonal contraception by the patient and/or partner and to continue its use for the duration of study treatment and for 7 months after the last dose of study treatment.
Note: Acceptable forms of effective contraception should include 2 of the following:
i. Placement of non-hormonal intrauterine device (IUD)
ii. Condom with spermicidal foam/gel/film/cream/suppository
iii. Diaphragm or cervical/vault caps with spermicidal foam/film/cream/suppository
The above contraception is not a requirement in the case the male patient, or male partner of a female patient, is surgically sterilized, the female patient is > 45 years of age and is postmenopausal (has not menstruated for at least 12 consecutive months) or the patient remains abstinent and truly abstains from sexual activity (refrains from heterosexual intercourse).
15. Negative serum pregnancy test for premenopausal women including women who have had a tubal ligation and for women less than 12 months after the onset of menopause |
1. Consentimiento informado por escrito antes de iniciar los procedimientos específicos del protocolo.
2. Pacientes de ambos sexos ≥18 años de edad.
3. Estado funcional del Grupo Cooperativo Oncológico del Este (ECOG) de 0-1.
4. Carcinoma de mama invasivo confirmado histológicamente.
5. Tamaño tumoral entre >5 y 25 mm obtenido por RM de mama y estado ganglionar negativo según exploración clínica, RM y ecografía.
6. Enfermedad HER2[+] (IHC 3+) confirmada centralmente.
7. Estado del receptor de estrógeno (RE) y del receptor de progesterona (RP) determinado en un laboratorio local antes de entrar en el estudio.
8. Función ventricular izquierda y función diastólica normales (fracción de eyección ventricular izquierda [FEVI] ≥55 %) según ecocardiograma o ventriculografía isotópica (MUGA) documentados durante ≤28 días antes de la primera dosis del tratamiento de estudio.
9. Función medular, hepática y renal adecuadas:
a. Valores hematológicos: Recuento de leucocitos (WBC) >3,0 x 109/l, recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 x 109/l, recuento de plaquetas ≥100,0 x 109/l y hemoglobina ≥10,0 g/dl (≥ 6,2 mmol/l).
b. Valores hepáticos: bilirrubina total ≤ límite superior de normalidad (LSN) del centro (excepto en pacientes con síndrome de Gilbert); fosfatasa alcalina (ALP) ≤2,5 veces el LSN; aspartato transaminasa (AST) y alanino transaminasa (ALT) ≤1,5 veces el LSN.
c. Valores renales: creatinina sérica ≤1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina ≥50 ml/min/1,73 m2 para pacientes con niveles de creatinina por encima del valor normal del centro.
10. Capacidad del paciente para cumplir el tratamiento y el seguimiento.
11. Disposición y capacidad para proporcionar muestras de sangre en la basal, después de 2 ciclos de tratamiento y en la cirugía.
12. Disposición a proporcionar muestras de tejido tumoral en la basal y en la cirugía.
13. Todos los pacientes deben acceder a someterse a una evaluación pulmonar (radiografía o TC), hepática (ecografía o TC) y ósea (PET o TC) para descartar las evidencias de enfermedad metastásica.
14. Las mujeres con posibilidad de quedarse embarazadas y los hombres con parejas con posibilidad de quedarse embarazadas deben aceptar utilizar un método anticonceptivo no hormonal altamente eficaz o dos métodos anticonceptivos no hormonales eficaces y continuar su uso durante el tratamiento de estudio y hasta 7 meses después de la última dosis del tratamiento de estudio.
Nota: las métodos anticonceptivos eficaces aceptables deben incluir dos de los siguientes:
a. Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) no hormonal.
b. Preservativo con espuma/gel/película/crema/supositorio espermicidas.
c. Diafragma o capuchón en bóveda/cervical con espuma/película/crema/supositorio espermicidas.
Estos métodos no son un requisito si el paciente varón, o la pareja varón de una paciente, está esterilizado quirúrgicamente, si la paciente tiene >45 años de edad y es posmenopáusica (no ha menstruado durante al menos 12 meses consecutivos) o si el/la paciente se abstiene con firmeza de la actividad sexual (no tiene relaciones heterosexuales).
15. Prueba de embarazo en suero negativa para mujeres premenopáusicas, incluyendo a las mujeres que se hayan sometido a ligadura de trompas, y para mujeres que hayan comenzado la menopausia hace menos de 12 meses. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Any previous treatment, including chemotherapy, anti-HER2 therapy, radiation therapy, or ET for invasive breast cancer, except for breast carcinoma in situ of the contralateral breast cancer, in the last 5 years
2. HER2 0+, 1+ or 2+ despite in situ hybridization (ISH) positive.
3. Node-positive HER2[+] breast cancer
4. Evidence of metastatic disease.
Note: CT/MRI scan of thorax/abdomen/pelvis to rule out metastatic disease will be performed before enrolment.
5. Known hypersensitivity reaction to any investigational or therapeutic compound or their incorporated substances.
6. History of other malignancy within the last five years prior to first dose of study drug administration, except for curatively treated basal and squamous cell carcinoma of the skin and/or in situ cervical carcinoma.
7. Uncontrolled hypertension (systolic > 150 mm Hg and/or diastolic > 100 mm Hg) despite adequate antihypertensive treatment.
8. Serious cardiac illness or medical conditions including, but not confined to, the following:
− History of NCI CTCAE v5.0 Grade ≥ 3 symptomatic congestive heart failure (CHF) or New York Heart Association (NYHA) Class ≥ II.
− High-risk uncontrolled arrhythmias (i.e., atrial tachycardia with a heart rate ≥ 100/min at rest, significant ventricular arrhythmia [ventricular tachycardia], or higher-grade atrioventricular [AV]-block, such as second-degree AV-block Type 2 [Mobitz II] or third-degree AV-block).
− Serious cardiac arrhythmia or severe conduction abnormality not controlled by adequate medication.
− Angina pectoris requiring anti-angina medication.
− Clinically significant valvular heart disease.
− Evidence of transmural infarction on electrocardiogram (ECG).
− Evidence of myocardial infarction within 12 months prior to randomization.
9. History of ventricular dysrhythmias or risk factors for ventricular dysrhythmias, such as structural heart disease (e.g., severe left ventricular systolic dysfunction [LVSD], left ventricular hypertrophy), coronary heart disease (symptomatic or with ischemia demonstrated by diagnostic testing), clinically significant electrolyte abnormalities (e.g., hypokalaemia, hypomagnesemia, hypocalcaemia), or family history of sudden unexplained death or long QT syndrome.
10. Active uncontrolled infection at the time of enrollment.
11. Current known infection with HIV, hepatitis B virus, or hepatitis C virus.
12. Patients with pulmonary disease requiring continuous oxygen therapy.
13. Current NCI CTCAE (version v5.0) Grade ≥2 neuropathy.
14. Previous history of bleeding diathesis.
15. Patient is currently receiving chronic treatment with corticosteroids, or another immunosuppressive agent (standard premedication for chemotherapy and local applications are allowed).
16. Major surgical procedure or significant traumatic injury within 14 days prior to randomization or anticipation of need for major surgery within the course of the study treatment.
17. LVEF below 55% as determined by multiple-gated acquisition (MUGA) scan or echocardiography (ECHO).
18. Any other concurrent severe and/or uncontrolled medical condition that would contraindicate patient participation in the clinical study.
19. History of receiving any investigational treatment within 28 days prior to randomization.
20. Pregnant or breast-feeding women or patients not willing to apply highly effective contraception as defined in the protocol. |
1. Cualquier tratamiento previo, incluyendo quimioterapia, terapia anti-HER2, radioterapia o TE para cáncer de mama invasivo, excepto carcinoma de mama in situ del cáncer de mama contralateral, en los últimos 5 años.
2. HER2 0+, 1+ o 2+ a pesar de la hibridación in situ (ISH) positiva.
3. Cáncer de mama HER2[+] con nódulos positivos.
4. Evidencia de enfermedad metastásica.
Nota: antes del reclutamiento, se realizará una TC/RM de tórax/abdomen/pelvis para descartar la enfermedad metastásica.
5. Reacción de hipersensibilidad a cualquier compuesto en investigación o terapéutico o a sus sustancias incorporadas.
6. Antecedentes de otro tumor maligno en los últimos cinco años antes de la administración de la primera dosis del fármaco del estudio, salvo en el caso de carcinoma de células basales y escamosas o carcinoma de cérvix in situ tratados de forma curativa.
7. Hipertensión no controlada (presión sistólica >150 mmHg o diastólica >100 mmHg) a pesar de un tratamiento antihipertensivo adecuado.
8. Enfermedad cardíaca grave u otras enfermedades graves incluyendo, entre otras:
− Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) sintomática de grado ≥3 según los criterios CTCAE v5.0 del NCI o de clase ≥II según la New York Heart Association (NYHA).
− Arritmias incontroladas de alto riesgo (es decir, taquicardia auricular con un ritmo cardíaco ≥100/min en reposo, arritmia ventricular [taquicardia ventricular] significativa, o bloqueo auriculoventricular [AV] de grado superior, como bloqueo AV de segundo grado tipo 2 [Mobitz II] o bloqueo AV de tercer grado).
− Arritmia cardíaca grave o anormalidad grave de la conducción no controlada con la medicación adecuada.
− Angina de pecho que requiera medicación antianginosa.
− Cardiopatía valvular clínicamente significativa.
− Evidencia de infarto transmural en el electrocardiograma (ECG).
− Evidencia de infarto de miocardio durante los 12 meses anteriores a la aleatorización.
9. Antecedentes de disritmias ventriculares o factores de riesgo de disritmias ventriculares, como cardiopatía estructural (p. ej., disfunción sistólica del ventrículo izquierdo [DSVI] grave, hipertrofia ventricular izquierda), cardiopatía coronaria (sintomática o con isquemia confirmada en una prueba diagnóstica), anormalidades de los electrolitos clínicamente significativas (p. ej., hipocalemia, hipomagnesemia, hipocalcemia), o antecedentes familiares de muerte súbita inexplicada o síndrome de QT largo.
10. Infección activa no controlada en el momento de la inclusión.
11. Infección actual por VIH, virus de la hepatitis B o virus de la hepatitis C.
12. Pacientes con enfermedad pulmonar que requiere oxigenoterapia continua.
13. Neuropatía actual de grado 2 según los criterios CTCAE (versión 5.0) del NCI.
14. Antecedentes de diátesis hemorrágica.
15. Pacientes que actualmente estén recibiendo tratamiento crónico con corticosteroides u otro fármaco inmunosupresor (la premedicación estándar para quimioterapia y las aplicaciones locales están permitidas).
16. Intervención quirúrgica mayor o lesión traumática significativa durante los 14 días anteriores a la aleatorización o previsión de la necesidad de una cirugía mayor durante el tratamiento del estudio.
17. FEVI por debajo del 55 % determinada mediante una ventriculografía isotópica (MUGA) o un ecocardiograma (ECO).
18. Cualquier otra patología no controlada o grave concurrente que estaría contraindicada para su participación en el estudio clínico.
19. Antecedentes de haber recibido cualquier tratamiento en investigación durante los 28 días anteriores a la aleatorización.
20. Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia o pacientes que no estén dispuestas a utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces tal como se define en el protocolo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary efficacy endpoint
● 3y-RFI defined as time from start of treatment in adjuvant setting until recurrence, new invasive disease, or death from breast cancer. Recurrence will be defined in accordance with the standardized efficacy endpoints (STEEP) criteria.
Primary safety endpoint
● Global health status decline rate at 1 year from start of neoadjuvant treatment, defined as the rate of patients with a ≥10% global health status decline at 1 year from start of neoadjuvant treatment as assessed by the Global Health Status/QoL EORTC-QLC-C30 scale and its breast cancer module QLQ-BR23. |
Variable de eficacia principal
• ILR 3a definido como el tiempo desde el inicio del tratamiento adyuvante hasta la recurrencia, nueva enfermedad invasiva o muerte por cáncer de mama. La recurrencia se definirá de acuerdo con los criterios de las variables de eficacia estandarizada (STEEP).
Variable principal de seguridad
• Tasa de deterioro del estado de salud global a un año del inicio del tratamiento neoadyuvante, definida como la tasa de pacientes con un deterioro del estado de salud global ≥10 % a un año del inicio del tratamiento neoadyuvante según el cuestionario QLC-C30 de la EORTC para medir la calidad de vida y el estado de salud global y su módulo de cáncer de mama QLQ-BR23. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- 3 years recurrence-free Interval .
- Global health status decline rate at 1 year from start of neoadjuvant treatment. |
- Intervalo de 3 años libre de recurrencia.
- Tasa de deterioro del estado de salud global a un año del inicio del tratamiento neoadyuvante. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
● pCR rates in the overall population.
● pCR rates according to HR status.
● RCB score.
● Rate of BCS.
● MRI-guided response rate and by BCS, pCR, and RCB.
● 3-year and 5-year EFS, RFI, RFS, iDFS, DRFS, DFS, OS and BCSS.
● AEs reporting including toxicity and safety evaluation at 3 and 5 years.
● QoL assessment (EORTC-QLC-C30 and QLQ-BR23 scales) |
• Tasas de RPC en la población global.
• Tasas de RPC según el estado del RH.
• Puntuación de CTR.
• Tasa de CCM.
• Tasa de respuesta por RM y por CCM, RPC y CTR.
• SLA, ILR, SLR,SLEI, SLRD, SLE, SG y SECC a los 3 años y a los 5 años.
• Notificación de AA incluyendo la evaluación de la toxicidad y la seguridad a los 3 y a los 5 años.
• Evaluación de la CV (escalas -QLC-C30 y QLQ-BR23 de la EORTC). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- 3 years recurrence-free Interval .
- Global health status decline rate at 1 year from start of neoadjuvant treatment. |
- Intervalo de 3 años libre de recurrencia.
- Tasa de deterioro del estado de salud global a un año del inicio del tratamiento neoadyuvante. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
●To assess 3-year recurrence-free interval (3y-RFI).
●To assess global health status decline rate at 1 year from start of neoadjuvant treatment. |
•Evaluar el intervalo de 3 años libre de recurrencia (ILR 3a)
•Evaluar la tasa de deterioro del estado de salud global a un año del inicio del tratamiento neoadyuvante. |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 19 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 57 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The last patient last visit (LPLV) at the end of the follow-up period. |
| La última visita del último paciente (UVUP) al final del periodo de seguimiento. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 98 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 98 |
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