| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| HER2-Positive Early Breast Cancer |
| Carcinoma mammario HER2 positivo in stadio iniziale |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| HER2 positive Breast Cancer |
| Cancro della mammella HER2 positivo |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 23.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10065430 |
| E.1.2 | Term | HER2 positive breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Primary efficacy objective
To assess 3-year recurrence-free interval (3y-RFI) in patients with previously untreated HER2[+] (IHC3+) node-negative early stage breast cancer.
Primary safety objective
To assess global health status decline rate at 1 year from start of neoadjuvant treatment. |
Obiettivo primario di efficacia
Valutare l'intervallo libero da recidiva di 3 anni (3y-RFI) in pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale con linfonodi negativi HER2[+] (IHC3+) non trattato in precedenza.
Obiettivo primario di sicurezza
Valutare il tasso di declino dello stato di salute globale a 1 anno dall'inizio del trattamento neoadiuvante. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To assess overall efficacy by pathologic complete response
To compare rate of pCR by HR status
To evaluate residual cancer burden (RCB) and rate of breast-conserving surgery (BCS)
To evaluate correlation between final MRI results and BCS, pCR, and RCB at surgery.
To analyze rate of event-free survival (EFS), relapse-free survival (RFS), invasive disease-free survival (iDFS), distant relapse-free survival (DRFS), disease-free survival (DFS), overall survival (OS), and breast cancer-specific survival (BCSS) at 3 years
To analyze rate of EFS, RFI, RFS, iDFS, DRFS, DFS, OS, and BCSS at 5 years
To assess cardiac toxicity profile after 1 year of adjuvant treatment according to National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0 (CTCAE v.5.0)
To assess the general toxicity profile according to CTCAE v.5.0
To evaluate QoL as assessed by EORTC-QLC-C30 and QLQ-BR23 scales
To evaluate ratio of patients who have needed chemotherapy |
Valutare l'efficacia complessiva con risposta patologica completa
Confrontare il tasso di pCR in base allo stato HR
Valutare
-il carico residuo del cancro (RCB) e il tasso di chirurgia conservativa della mammella (BCS)
-la correlazione tra i risultati finali della RM e BCS, pCR e RCB durante l'intervento.
Analizzare
-il tasso di sopravvivenza libera da eventi (EFS), libera da recidiva (RFS), libera da malattia invasiva (iDFS), libera da recidiva a distanza (DRFS), sopravvivenza da malattia (DFS), sopravvivenza globale (OS ), sopravvivenza specifica per cancro al seno (BCSS) a 3 anni
-il tasso di EFS, RFI, RFS, iDFS, DRFS, DFS, OS e BCSS a 5 anni
Valutare
-il profilo di tossicità cardiaca dopo 1 anno di trattam. adiuvante secondo i Common Terminology Criteria for AE V. 5.0 del National Cancer Institute (CTCAE v.5.0)
-il profilo di tossicità generale secondo CTCAE v.5.0
-QoL valutato con scale EORTC-QLC-C30 e QLQ-BR23
-il rapporto di paz. che hanno avuto bisogno di chemioterapia |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Written informed consent prior to beginning specific protocol procedures.
2. Female or male patients = 18 years of age.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0-1.
4. Histologically proven invasive carcinoma of the breast.
5. Tumor size between >5 to 25 mm using breast MRI and node-negative status by clinical exam, MRI and ultrasound.
6. Centrally confirmed HER2[+] disease (IHC score 3+).
7. Known estrogen receptor (ER) and progesterone receptor (PgR) status locally determined prior to study entry.
8. Normal left ventricular function and diastolic function (left ventricular ejection fraction [LVEF] =55%) as assessed by echocardiogram or multiple-gated acquisition scan (MUGA) documented within =28 days prior to first dose of study treatment.
9. Adequate bone marrow, liver, and renal function:
a. Hematological: White blood cell (WBC) count > 3.0 x 109/L, absolute neutrophil count (ANC) = 1.5 x 109/L, platelet count = 100.0 x109/L, and hemoglobin = 10.0 g/dL (= 6.2 mmol/L).
b. Hepatic: total bilirubin = institutional upper limit of normal (ULN) (except for Gilbert’s syndrome); alkaline phosphatase (ALP) = 2.5 times ULN; aspartate transaminase (AST) and alanine transaminase (ALT) = 1.5 times ULN.
c. Renal: serum creatinine = 1.5 x ULN or creatinine clearance = 50 mL/min/1.73 m2 for patients with creatinine levels above institutional normal.
10. Patient must be accessible for treatment and follow-up.
11. Willingness and ability to provide blood samples at baseline, after 2 treatment cycles and at surgery.
12. Willingness to provide tumor tissue samples at baseline and at surgery.
13. All patients must be willing to undergo a pulmonary (X-ray or CT scan), hepatic (ultrasound or CT scan) and bone (PET or CT scan) assessment, to prove no evidence of metastatic disease.
14. Women of childbearing potential and men with partners of childbearing potential must be willing to use one highly effective form of nonhormonal contraception or 2 effective forms of nonhormonal contraception by the patient and/or partner and to continue its use for the duration of study treatment and for 7 months after the last dose of study treatment.
Note: Acceptable forms of effective contraception should include 2 of the following:
i. Placement of non-hormonal intrauterine device (IUD)
ii. Condom with spermicidal foam/gel/film/cream/suppository
iii. Diaphragm or cervical/vault caps with spermicidal foam/film/cream/suppository
The above contraception is not a requirement in the case the male patient, or male partner of a female patient, is surgically sterilized, the female patient is > 45 years of age and is postmenopausal (has not menstruated for at least 12 consecutive months) or the patient remains abstinent and truly abstains from sexual activity (refrains from heterosexual intercourse).
15. Negative serum pregnancy test for premenopausal women including women who have had a tubal ligation and for women less than 12 months after the onset of menopause |
1. Consenso informato scritto prima dell'inizio di procedure specifiche del protocollo.
2. Pazienti di sesso femminile o maschile di età = 18 anni.
3. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0 o 1.
4. Carcinoma invasivo della mammella accertato istologicamente.
5. Dimensione del tumore deve essere >5 e < 25 mm per la dimensione maggiore mediante risonanza magnetica mammaria.
6. Le/i pazienti devono avere un carcinoma mammario con linfonodi negativi mediante esame clinico, risonanza magnetica ed ecografia secondo l'ottava edizione dell'American Joint Committee on Cancer (AJCC).
7. Stato di malattia HER2[+] confermata a livello centrale (punteggio IHC 3+).
8. Stato noto del recettore degli estrogeni (ER) e del recettore del progesterone (PgR) prima dell'ammissione allo studio che deve essere determinato con metodi istochimici secondo i protocolli standard della struttura locale.
9. Sono eleggibili le/i pazienti con carcinoma mammario multifocale o multicentrico; le/i pazienti con 2 lesioni o meno sono idonee/i solo se entrambe le lesioni sono campionate e soddisfano i criteri di inclusione n. 5, n. 6 e n. 7.
10. Funzione ventricolare sinistra e funzione diastolica (frazione di eiezione ventricolare sinistra [LVEF] =55%) normali valutate mediante ecocardiogramma o scansione ad acquisizione multipla (MUGA) documentati entro =28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
11. Adeguata funzionalità del midollo osseo, del fegato e dei reni:
a. Ematologia: conta leucocitaria (WBC) > 3,0 x 109/L, conta assoluta dei neutrofili (ANC) = 1,5 x 109/L, conta piastrinica = 100,0 x109/L ed emoglobina = 10,0 g/dL (= 6,2 mmol/L ).
b. Enzimi epatici: bilirubina totale = limite superiore di normalità istituzionale (ULN) (ad eccezione della sindrome di Gilbert); fosfatasi alcalina (ALP) = 2,5 volte ULN; aspartato transaminasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) = 1,5 volte ULN.
c. Rene: creatinina sierica = 1,5 x ULN o creatinina
clearance = 50 mL/min/1,73 m2 per le/i pazienti con livelli di creatinina al di sopra del normale istituzionale.
d. INR (International Normalized Ratio) e aPTT (activated partial thromboplastin time) = 1.5 × ULN.
12. Il paziente deve essere accessibile per il trattamento e il follow-up.
13. Disponibilità a e capacità di fornire campioni di sangue al basale, dopo 2 cicli di trattamento e all'intervento e a ciascuna visita di follow up durante la terapia adiuvante.
14. Disponibilità a e capacità di fornire campioni di tessuto tumorale al basale e all'intervento.
15. Le donne potenzialmente fertili e gli uomini con partner potenzialmente fertili devono essere disposti a utilizzare una forma di contraccezione non ormonale altamente efficace o due forme efficaci di contraccezione non ormonale da parte del paziente e/o del partner e di continuare il suo uso per la durata del trattamento in studio e per sette mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
Nota: le forme accettabili di contraccezione efficace dovrebbero includere two dei seguenti:
i. Posizionamento del dispositivo intrauterino non ormonale (IUD)
ii. Preservativo con spermicida
schiuma/gel/pellicola/crema/supposta
iii. Diaframma o cappucci cervicali/a volta con schiuma/film/crema/supposta spermicida.
La contraccezione di cui sopra non è richiesta nel caso in cui il paziente maschio, o il partner maschio di una paziente, sia sterilizzato chirurgicamente, la paziente abbia un'età > 45 e sia in postmenopausa (cioè non ha le mestruazioni da almeno 12 mesi consecutivi) o la paziente rimane astinente e si astiene veramente dall'attività sessuale (si astiene dai rapporti eterosessuali).
15. Test di gravidanza su siero negativo per le donne in premenopausa comprese le donne che hanno subito una legatura delle tube e per le donne a meno di 12 mesi dall'inizio della menopausa. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Any previous treatment, including chemotherapy, anti-HER2 therapy, radiation therapy, or ET for invasive breast cancer, except for breast carcinoma in situ of the contralateral breast cancer, in the last 5 years
2. HER2 0+, 1+ or 2+ despite in situ hybridization (ISH) positive.
3. Node-positive HER2[+] breast cancer
4. Evidence of metastatic disease.
Note: CT/MRI scan of thorax/abdomen/pelvis to rule out metastatic disease will be performed before enrolment.
5. Known hypersensitivity reaction to any investigational or therapeutic compound or their incorporated substances.
6. History of other malignancy within the last five years prior to first dose of study drug administration, except for curatively treated basal and squamous cell carcinoma of the skin and/or in situ cervical carcinoma.
7. Uncontrolled hypertension (systolic > 150 mm Hg and/or diastolic > 100 mm Hg) despite adequate antihypertensive treatment.
8. Serious cardiac illness or medical conditions including, but not confined to, the following:
- History of NCI CTCAE v5.0 Grade = 3 symptomatic congestive heart failure (CHF) or New York Heart Association (NYHA) Class = II.
- High-risk uncontrolled arrhythmias (i.e., atrial tachycardia with a heart rate = 100/min at rest, significant ventricular arrhythmia [ventricular tachycardia], or higher-grade atrioventricular [AV]-block, such as second-degree AV-block Type 2 [Mobitz II] or third-degree AV-block).
- Serious cardiac arrhythmia or severe conduction abnormality not controlled by adequate medication.
- Angina pectoris requiring anti-angina medication.
- Clinically significant valvular heart disease.
- Evidence of transmural infarction on electrocardiogram (ECG).
- Evidence of myocardial infarction within 12 months prior to randomization.
9. History of ventricular dysrhythmias or risk factors for ventricular dysrhythmias, such as structural heart disease (e.g., severe left ventricular systolic dysfunction [LVSD], left ventricular hypertrophy), coronary heart disease (symptomatic or with ischemia demonstrated by diagnostic testing), clinically significant electrolyte abnormalities (e.g., hypokalaemia, hypomagnesemia, hypocalcaemia), or family history of sudden unexplained death or long QT syndrome.
10. Active uncontrolled infection at the time of enrollment.
11. Current known infection with HIV, hepatitis B virus, or hepatitis C virus.
12. Patients with pulmonary disease requiring continuous oxygen therapy.
13. Current NCI CTCAE (version v5.0) Grade =2 neuropathy.
14. Previous history of bleeding diathesis.
15. Patient is currently receiving chronic treatment with corticosteroids, or another immunosuppressive agent (standard premedication for chemotherapy and local applications are allowed).
16. Major surgical procedure or significant traumatic injury within 14 days prior to randomization or anticipation of need for major surgery within the course of the study treatment.
17. LVEF below 55% as determined by multiple-gated acquisition (MUGA) scan or echocardiography (ECHO).
18. Any other concurrent severe and/or uncontrolled medical condition that would contraindicate patient participation in the clinical study.
19. History of receiving any investigational treatment within 28 days prior to randomization.
20. Pregnant or breast-feeding women or patients not willing to apply highly effective contraception as defined in the protocol. |
1. Qualsiasi trattamento precedente, inclusi chemioterapia, terapia anti-HER2, radioterapia o ET per carcinoma mammario invasivo, ad eccezione del carcinoma mammario in situ del carcinoma mammario controlaterale, negli ultimi cinque anni
2. Malattia HER2 con punteggio IHC 0, 1+ o 2+ nonostante l'ibridazione in situ (ISH) sia positiva.
3. Evidenza di malattia metastatica.
Nota: Tutti le/i pazienti devono essere disposte/i a sottoporsi a una tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica del torace, dell'addome e della pelvi prima dell'arruolamento per dimostrare l'assenza di malattia metastatica.
4. Pazienti con carcinoma mammario bilaterale.
5. Reazione di ipersensibilità nota a qualsiasi composto sperimentale o terapeutico o alle loro sostanze incorporate.
6. Storia di altri tumori maligni negli ultimi cinque anni prima della prima dose di somministrazione del farmaco in studio, a eccezione del carcinoma basocellulare e squamocellulare della pelle trattati in modo curativo, e/o del carcinoma cervicale in situ.
7. Ipertensione non controllata (sistolica > 150 mm Hg e/o diastolica > 100 mm Hg) nonostante un adeguato trattamento antipertensivo.
8. Gravi malattie cardiache o condizioni mediche, incluse, ma non limitate a, le seguenti:
- Anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (CHF) di grado = 3 NCI CTCAE v5.0 o classe = II della New York Heart Association (NYHA).
- Aritmie non controllate ad alto rischio (cioè, tachicardia atriale con una frequenza cardiaca = 100/min a riposo, aritmia ventricolare significativa [tachicardia ventricolare] o blocco atrioventricolare [AV] di grado superiore, come il blocco AV di secondo grado Tipo 2 [Mobitz II] o blocco AV di terzo grado).
- Grave aritmia cardiaca o grave anomalia della conduzione non controllata da un farmaco adeguato.
- Angina pectoris che richiede farmaci antianginosi.
- Cardiopatia valvolare clinicamente significativa.
- Evidenza di infarto transmurale all'elettrocardiogramma (ECG).
- Evidenza di infarto miocardico negli ultimi 12 mesi precedenti l’ammissione allo studio.
9. Storia di aritmie ventricolari o fattori di rischio per aritmie ventricolari, come cardiopatia strutturale (ad es. disfunzione sistolica ventricolare sinistra grave [LVSD], ipertrofia ventricolare sinistra), malattia coronarica (sintomatica o con ischemia dimostrata da test diagnostici), clinicamente anomalie elettrolitiche significative (p. es., ipopotassiemia, ipomagnesemia, ipocalcemia) o storia familiare di morte improvvisa inspiegabile o sindrome del QT lungo.
10. Infezione attiva incontrollata al momento dell'arruolamento.
11. Attuale infezione nota da Human Immunodeficiency Virus (HIV), virus dell'epatite B o virus dell'epatite C.
12. Pazienti con malattie polmonari che richiedono ossigenoterapia continua.
13. Neuropatia di grado =2 secondo National Cancer Institute – Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI–CTCAE) versione (v)5.0.
14. Storia precedente di diatesi emorragica.
15. Il paziente sta attualmente ricevendo un trattamento cronico con corticosteroidi o un altro agente immunosoppressivo (sono consentite la premedicazione standard per la chemioterapia e le applicazioni locali).
16. Intervento chirurgico maggiore o lesione traumatica significativa entro 14 giorni prima dell’ammissione allo studio, o previsione della necessità di un intervento chirurgico maggiore nel corso del trattamento in studio.
17. Qualsiasi altra condizione medica grave e/o incontrollata concomitante che controindica la partecipazione del paziente allo studio clinico.
18. Storia di assunzione di qualsiasi trattamento sperimentale nei 28 giorni precedenti l’ammissione allo studio.
19. Donne in gravidanza o allattamento o pazienti che non sono disposte ad applicare una contraccezione altamente efficace come definita nel protocollo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary efficacy endpoint
3y-RFI defined as time from start of treatment in adjuvant setting until recurrence, new invasive disease, or death from breast cancer. Recurrence will be defined in accordance with the standardized efficacy endpoints (STEEP) criteria.
Primary safety endpoint
Global health status decline rate at 1 year from start of neoadjuvant treatment, defined as the rate of patients with a =10% global health status decline at 1 year from start of neoadjuvant treatment as assessed by the Global Health Status/QoL EORTC-QLC-C30 scale and its breast cancer module QLQ-BR23. |
Enpoint di efficacia primario
3y-RFI definito come tempo dall'inizio del trattamento in setting adiuvante fino alla recidiva, nuova malattia invasiva o morte per cancro al seno nella popolazione complessiva. La recidiva sarà definita in accordo con i criteri degli endpoint di efficacia standardizzati (STEEP).
Endpoint di sicurezza primario
Tasso di declino dello stato di salute globale a 1 anno dall'inizio del trattamento neoadiuvante, definito come il tasso di pazienti con un declino dello stato di salute globale =10% a 1 anno dall'inizio del trattamento neoadiuvante come valutato dal Global Health Status/QoL EORTC-QLC- Scala C30 e il suo modulo per il cancro al seno QLQ-BR23. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- 3 years recurrence-free Interval .
- Global health status decline rate at 1 year from start of neoadjuvant treatment. |
- Intervallo di 3 anni senza recidive.
- Tasso di declino dello stato di salute globale a 1 anno dall'inizio del trattamento neoadiuvante. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
pCR rates in the overall population.
pCR rates according to HR status.
RCB score.
Rate of BCS.
MRI-guided response rate and by BCS, pCR, and RCB.
3-year and 5-year EFS, RFI, RFS, iDFS, DRFS, DFS, OS and BCSS.
AEs reporting including toxicity and safety evaluation at 3 and 5 years.
QoL assessment (EORTC-QLC-C30 and QLQ-BR23 scales) |
Tassi di pCR nella popolazione complessiva.
Tassi di pCR in base allo stato HR-positivo o HR-negativo.
Punteggio RCB e tasso di BCS.
Tasso di risposta guidata dalla risonanza magnetica per BCS, pCR e RCB come da Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versione (v.)1.1.
EFS a 3 e 5 anni, RFI, RFS, iDFS, DRFS, DFS, OS e BCSS.
Eventi avversi di cardiotossicità dopo 1 anno di trattamento adiuvante secondo NCI-CTCAE v.5.0.
Tossicità e profilo di sicurezza a 3 e 5 anni secondo NCI-CTCAE v.5.0.
Esiti riportati dal paziente (PRO) Valutazione HRQoL secondo i questionari EORTC-QLC-C30 e QLQ-BR23.
Tasso di pazienti della coorte C che riceveranno chemioterapia adiuvante prima di T-DM1. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- 3 years recurrence-free Interval .
- Global health status decline rate at 1 year from start of neoadjuvant treatment. |
- Intervallo di 3 anni senza recidive.
- Tasso di declino dello stato di salute globale a 1 anno dall'inizio del trattamento neoadiuvante. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| To assess 3-year recurrence-free interval (3y-RFI).¿To assess global health status decline rate at 1 year from start of neoadjuvant treatment. |
| Per valutare l'intervallo libero da recidiva di 3 anni (3 anni-RFI). Per valutare il tasso di declino dello stato di salute globale a 1 anno dall'inizio del trattamento neoadiuvante. |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 57 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| France |
| Germany |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The last patient last visit (LVLS) at the end of the follow-up period. |
| LVLS (al termine del periodo di follow up) |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 98 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 98 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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