| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| High tumor burden Follicular Lymphoma |
| Linfoma Follicolare ad elevato carico tumorale. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| High tumor burden Follicular Lymphoma. |
| Linfoma Follicolare ad elevato carico tumorale. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 24.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10080213 |
| E.1.2 | Term | In situ follicular lymphoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To demonstrate that, in patients with newly diagnosed, advanced stage Follicular Lymphoma (FL) with high tumor burden according to the GELF criteria, a treatment strategy that reduces the number of chemotherapy cycles in case of early response to immunochemotherapy is not inferior compared to standard therapy at full dose in terms of progression-free survival (PFS). |
| Dimostrare che, nei pazienti con linfoma follicolare (FL) di nuova diagnosi in stadio avanzato ed elevato carico tumorale (high tumor burden) secondo i criteri GELF, una strategia di trattamento che riduce il numero di cicli di chemioterapia in caso di risposta precoce all'immunochemioterapia non è inferiore, in termini di sopravvivenza libera da progressione (PFS), rispetto alla terapia standard a dosi piene. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• to compare the response rates and the rate of adverse events between the Standard and Experimental treatment;
• to compare a shortened vs full dose program in terms QoL
• to recognized patients’ characteristics/biomarkers for identifying patients suitable for shortened chemotherapy treatment;
• to assess the role MRD and the role of cfDNA analysis in predicting patient outcome;
• to assess whether cfDNA analysis could be used to monitor residual disease;
• to correlate response and survival with clinical and biologic prognostic factors;
• to assess long-term outcome of the patients;
• to complement radiomics analysis to TMTV to correlate it to the prognosis and evaluate the correlation of TMTV/radiomics at baseline with response;
• to compare Lugano classification and TMTV/radiomics analysis results obtained from PET studies reconstructed both with OSEM - w/wo PSF - and RR)algorithm. |
• confrontare tassi risposta e tasso eventi avversi fra trattamento standard e sperimentale;
• confrontare trattamento con n. ridotto di cicli di chemioterapia con il trattamento standard in termini di QoL;
• individuare caratteristiche dei pazienti/biomarcatori per identificare pazienti idonei al trattamento ridotto;
• valutare ruolo MRD e dell'analisi cfDNA nel predire l'outcome del paziente;
• valutare se l’analisi cfDNA possa essere usato per monitorare la malattia residua;
• correlare risposta e sopravvivenza ai fattori prognostici clinici e biologici;
• valutare l'outcome a lungo termine dei pazienti;
• integrare analisi radiomica del TMTV per correlarla alla prognosi e valutare la correlazione di TMTV/radiomica al basale con la valutazione della risposta all’interim PET;
• confrontare la classificazione di Lugano con i risultati dell'analisi TMTV/radiomica ottenuti da studi PET ricostruiti sia con l'algoritmo OSEM – con/senza PSF - che con l’algoritmo RR. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Other types of substudies
Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: Secondary objectives of the main study (v 1 of 08/07/2021) include assessments of:
- quality of life (QoL);
- minimal residual disease (MRD);
- analysis of circulating tumor DNA in plasma (cfDNA).
With the following objectives:
- QoL: to compare a shortened vs full dose program in terms of change in quality of life (QoL) measured through the Patients Reported Outcomes (PROs) by means of the FACT-Lym questionnaire;
- MRD: to assess the role of minimal residual disease (MRD) in predicting patient outcome;
- cfDNA: to assess the role of cell-free tumor DNA (cfDNA) analysis in predicting patient outcome; to assess whether cfDNA analysis could be used to monitor residual disease.
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Altre tipologie di sottostudi
specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: Tra gli obiettivi secondari dello studio principale (v 1 del 08/07/2021) sono previste le seguenti valutazioni:
- valutazione qualità della vita (QoL);
- valutazione malattia minima residua (MMR);
- valutazione DNA tumorale circolante nel plasma (cfDNA)
Con i seguenti obiettivi:
- QoL: confrontare un trattamento con un numero ridotto di cicli di chemioterapia al trattamento standard in termini di cambiamento nella qualità della vita (QoL) misurata per mezzo degli Eventi Riportati dai Pazienti (PROs) valutati attraverso il questionario FACT-Lym;
- MMR: valutare il ruolo della malattia minima residua nel predire l'outcome del paziente
- cfDNA: valutare il ruolo dell’analisi del DNA tumorale circolante nel plasma nel predire l'outcome del paziente; valutare se l’analisi del cfDNA possa essere usato per monitorare la malattia residua.
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Histologically documented diagnosis of CD20+ Follicular lymphoma grade 1-2 or 3a, according to WHO 2017;
2) Age = 18 years;
3) ECOG performance status 0-2;
4) No previous immunochemotherapy for the lymphoma (localized radiotherapy or rituximab monotherapy with max of 4 doses are allowed);
5) Ann Arbor stage II-IV;
6) High tumor burden as per GELF criteria;
7) At least one site of measurable nodal disease at baseline = 1.5 cm in the longest transverse diameter as determined by CT scan (MRI is allowed if CT scan cannot be performed); or evaluable disease at baseline FDG-PET scan (at least one metabolic active site of disease);
8) Adequate hematological counts (unless due to bone marrow involvement by lymphoma);
9) Adequate renal function defined as creatinine = 2 mg/dL, unless secondary to lymphoma;
10) Adequate hepatic function defined as bilirubin = 2 mg/dL, unless secondary to lymphoma;
11) LVEF > 50% at bidimensional echocardiogram (mandatory only for patients receiving R/G-CHOP);
12) Life expectancy = 6 months;
13) Subject understands and voluntarily signs an informed consent form;
14) Subject must be able to adhere to the study visit schedule and other protocol requirements;
15) Women of childbearing potential (WOCBP) and men must agree to use effective contraception if sexually active. This applies for the time period between signing of the informed consent form and 12 months after last rituximab dose or 18 months after last obinutuzumab dose. |
1) Diagnosi documentata istologicamente di linfoma follicolare CD20+ di grado 1-2 o 3a, come definito dalla WHO 2017;
2) Età = 18 anni;
3) ECOG performance status 0-2;
4) Nessun precedente trattamento del linfoma con immunochemioterapia (permessi solo radioterapia localizzata o rituximab in monoterapia per un massimo di 4 dosi);
5) Stadio II-IV secondo Ann Arbor;
6) Elevato carico tumorale (high tumor burden) definito secondo I criteri GELF;
7) Almeno una sede nodale misurabile al basale = 1.5 cm nel diametro trasverso più lungo valutata alla TAC (o in risonanza magnetica nel caso la TAC non possa essere eseguita); oppure presenza di malattia valutabile al basale valutata alla FDG-PET (almeno una sede metabolica attiva di malattia);
8) Conta ematologica adeguata (a meno di coinvolgimento del midollo da parte del linfoma);
9) Adeguata funzionalità renale definita da un valore di creatinina = 2 mg/dL, se non dovuta al linfoma;
10) Adeguata funzionalità epatica definita da un valore di bilirubina = 2 mg/dL, se non dovuta al linfoma;
11) LVEF > 50% Misurata con un ecocardiogramma bidimensionale (obbligatoria solo per I pazienti che ricevono R(G)-CHOP);
12) Aspettativa di vita = 6 mesi;
13) Soggetto in grado di comprendere e firmare volontariamente un modulo di consenso informato;
14) Soggetto in grado di rispettare il programma di visite previsto dal protocollo e soddisfare qualsiasi altro requisito richiesto dal protocollo;
15) Le donne in età fertile (Women of childbearing potential, WOCBP) e gli uomini devono accettare di adottare un metodo di contraccezione efficace se sessualmente attivi. Ciò vale per il periodo di tempo tra la firma del modulo di consenso informato e 12 mesi dopo l'ultima dose di rituximab o 18 mesi dopo l'ultima dose di obinutuzumab. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1) Histological diagnosis different from FL grade 1-3a WHO 2017 classification;
2) Suspect or clinical evidence of CNS involvement by lymphoma;
3) Contraindication to the use of anti-CD20 monoclonal antibodies;
4) Subject has received any anticancer therapy (chemotherapy, immunotherapy, investigational therapy, including targeted small molecule agents) within 14 days prior to the first dose of study drug;
5) Noteworthy history of neurologic, psychiatric, endocrinological, metabolic, immunologic, or hepatic disease that would preclude participation in the study or compromise ability to give informed consent;
6) Any history of other active malignancies within 3 years prior to study entry, with the exception of: adequately treated in situ carcinoma of the cervix uterine; basal cell carcinoma of the skin or localized squamous cell carcinoma of the skin; limited stage surgically removed breast cancer or adequately treated with radiation therapy; limited stage prostate carcinoma surgically removed or adequately treated with radiation therapy; previous malignancy confined and surgically resected with curative intent;
7) Evidence of other clinically significant uncontrolled condition(s) including, but not limited to:
- Uncontrolled and/or active systemic infection (viral, bacterial or fungal), including active ongoing infection from SARS-CoV-2;
- Chronic or acute hepatitis B (HBV) or hepatitis C (HCV) requiring treatment. Note: subjects with serologic evidence of prior vaccination to HBV (i.e., HBsAg negative, HBsAb positive and HBcAb negative) or positive HBcAb from previous infection or intravenous immunoglobulins (IVIG) may participate; inactive carriers (HBsAg positive with undetectable HBV- DNA) are eligible. Patients with presence of HCV antibody are eligible only if PCR negative for HCV-RNA;
8) Women who are pregnant or breastfeeding. |
1) Diagnosi istologica diversa da linfoma follicolare di grado 1-2 o 3a secondo la classificazione WHO 2017;
2) Sospetto o evidenza clinica di coinvolgimento del SNC da parte del linfoma;
3) Controindicazione all’uso di anticorpi monoclonali anti-CD20;
4) Il soggetto ha ricevuto un qualsiasi terapia sistemica per il linfoma (chemioterapia, immunoterapia, terapia sperimentale inclusi agenti target e trattamenti biologici e molecolari) nei 14 giorni precedenti la somministrazione della prima dose del trattamento in protocollo;
5) Anamnesi di patologie rilevanti di tipo neurologico, psichiatrico, endocrinologico, metabolico, immunologico o epatico che potrebbero precludere la partecipazione allo studio o compromettere la capacità del paziente di fornire un consenso informato;
6) Anamnesi di altra neoplasia attiva nei 3 anni precedenti l’entrata in studio, fatta eccezione per: carcinoma in situ della cervice uterina adeguatamente trattato; carcinoma delle cellule basali della pelle o carcinoma localizzato a cellule squamose della pelle; carcinoma mammario localizzato rimosso chirurgicamente o adeguatamente trattato con terapia radiante; carcinoma prostatico in stadio limitato rimosso chirurgicamente o adeguatamente trattato con terapia radiante; neoplasie pregresse confinate e trattate chirurgicamente a scopo curativo;
7) Evidenza di atre patologie non controllate clinicamente rilevanti incluse, ma non limitate a:
- Infezioni sistemiche non controllate o attive da agenti virali, batterici o fungini, inclusa infezione attiva da SARS-CoV-2;
- Epatite B (HBV) cronica o acuta o Epatite C (HCV) con necessità di trattamento; Nota: soggetti con evidenza sierologica di precedente vaccinazione all’HBV (cioè negativi all’HBsAg, positivi all’HBsAb e negativi all’HBcAb) o soggetti positivi all’HBcAb per pregressa infezione da HBV o per infusione endovenosa di immunoglubuline (IVIG) posso essere inclusi; i portatori sani (positivi all’HBsAg ma con valori non rilevabili di HBV-DNA) possono essere inclusi;
8) Donne in stato di gravidanza o in corso di allattamento al seno. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progression-free survival (PFS) |
| Sopravvivenza libera da progressione (PFS) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
104 months
PFS will be measured from the time of study entry to documented progression or to the patient’s death as a result of any causes. Subjects with incomplete follow-up or with no disease evaluation will be censored at the date of last available documented status of freedom from failure. |
104 mesi
La PFS sarà misurata dal momento dell'ingresso nello studio fino alla progressione documentata o alla morte del paziente per qualsiasi causa. I soggetti con follow-up incompleto o senza valutazione della malattia saranno censurati alla data dell'ultimo stato documentato di libertà dal fallimento disponibile. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Overall Response rate (ORR) and Complete response rate (CCR); Molecular response evaluated by polymerase chain reaction (PCR) assessment of Bcl2/IgH rearrangement; Overall Survival (OS); Event-Free Survival (EFS); Safety of the treatment according to the current version of the CTCAE; Quality of life evaluated through the Patient reported outcomes (PROs) by means of the FACT-Lym questionnaire |
| Tasso di risposta (globale [ORR] e completa [CRR], in base ai criteri di Cheson 2014);; Risposta molecolare misurata attraverso la tecnica di reazione a catena della polimerasi (PCR) del riarrangiamento Bcl2/IgH; Sopravvivenza globale (OS); Sopravvivenza libera da eventi (EFS); Sicurezza del trattamento valutata secondo la versione corrente dei criteri CTCAE;; Qualità della vita valutata tramite gli Eventi Riportati dal Paziente (PROs) utilizzando il questionario FACT-Lym |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
80 months
ORR and CRR will be defined according to Response Criteria for NHL with PET (Lugano 2014). ORR will include the sum of CR+PR while CRR will include only CR: both of them will be evaluated on assessed patients and on all treated patients, considering patients without a response assessment (due to any reason) as non-responders.
The best overall response will be defined as the best response between the date of beginning of therapy and the last restaging. Patients without response assessment (due to whatever reason) will be considered as non-responders.; 80 months
Molecular response assessed by means of the evaluation of the Bcl2/IgH rearrangement at baseline and of the Minimal Residual Disease (MRD) at subsequent defined timepoints; 104 months
OS will be measured from the time o |
80 mesi
ORR e CRR saranno definiti secondo i criteri di risposta di Lugano 2014. ORR includerà la somma di CR+PR mentre CRR includerà solo CR: entrambi saranno valutati sui pazienti per i quali è disponibile la valutazione della risposta e su tutti i pazienti trattati, considerando i pazienti senza valutazione della risposta (per qualsiasi motivo) come non-responsivi.
La migliore risposta complessiva sarà definita come la migliore risposta tra la data di inizio della terapia e l'ultimo restaging. I pazienti senza valutazione della risposta (per qualsiasi motivo) saranno considerati come non-responsivi.; 80 mesi
La risposta molecolare sarà valutata attraverso la valutazione del riarrangiamento Bcl2/IgH al basale e della malattia minima residua (MRD) in momenti successivi definiti.; 104 me |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| immunochemioterapia standard vs immunoterapia standard e chemioterapia a ridotto numero di cicli |
| Shortened vs standard chemotherapy combined with immunotherapy |
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| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 69 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 104 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 104 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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