| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) |
| Sindrome Respiratoria Acuta Grave da Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Virus Diseases [C02] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 23.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10051905 |
| E.1.2 | Term | Coronavirus infection |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021881 - Infections and infestations |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this protocol is to determine whether investigational agents, initially focusing on those that are aimed at enhancing the host immune response to SARS-CoV-2 infection are safe and superior to control (e.g., placebo) when given with SOC for the primary endpoint of time to sustained recovery evaluated up to 90 days after randomization. |
| L'obiettivo principale di questo protocollo è determinare se gli agenti sperimentali, concentrandosi inizialmente su quelli che mirano a migliorare la risposta immunitaria dell'ospite all'infezione da SARS-CoV-2, sono sicuri e superiori al controllo (p. Es., Placebo) quando somministrati con SOC per l'endpoint primario del tempo al recupero sostenuto valutato fino a 90 giorni dopo la randomizzazione. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Two key secondary objectives are to compare each investigational agent with control for allcause mortality and a composite outcome which considers both time to sustained recovery and mortality.
Other secondary objectives are to compare each investigational agent with control for the secondary outcomes. |
Due obiettivi secondari chiave sono confrontare ciascun agente sperimentale con il controllo per la mortalità per tutte le cause e un risultato composito che consideri sia il tempo per il recupero sostenuto che la mortalità.
Altri obiettivi secondari sono confrontare ogni agente sperimentale con il controllo per gli esiti secondari. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Pharmacogenomics
Version: Protocol nr. 004 version 2.0
Date: 27/08/2013
Title: INSIGHT Genomics Study
Objectives: The purposed of this study is to obtain a whole blood sample from which DNA will be extracted to study polymorphisms in immune response genes and other genetic variants that may be associated with an increased risk of disease progression among individuals with infectious diseases of public health importance who are enrolled in qualifying INSIGHT studies
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Farmacogenomica
Versione: Protocol nr. 004 version 2.0
Data: 27/08/2013
Titolo: INSIGHT Genomics Study
Obiettivi: Lo scopo di questo studio è quello di ottenere un campione di sangue intero da cui verrà estratto il DNA da studiare polimorfismi nei geni della risposta immunitaria e altre varianti genetiche che possono essere associate a un aumento rischio di progressione della malattia tra gli individui con malattie infettive di importanza per la salute pubblica che sono arruolati negli studi di qualificazione INSIGHT
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Age = 18 years;
2. Informed consent by the patient or the patient’s legally-authorized representative (LAR)*
3. SARS-CoV-2 infection, documented by PCR or other nucleic acid test (NAT) or equivalent testing within 3 days prior to randomization OR documented by NAT or equivalent testing more than 3 days prior to randomization AND progressive disease suggestive of ongoing SARS-CoV-2 infection per the responsible investigator (For non-NAT tests, only those deemed with equivalent specificity to NAT by the protocol team will be allowed. A central list of allowed non-NAT tests will be maintained);
4. Duration of symptoms attributable to COVID-19 = 12 days per the responsible investigator;
5. Requiring admission for inpatient hospital acute medical care for clinical manifestations of COVID-19, per the responsible investigator, and NOT for purely public health or quarantine purposes.
*Continuing consent
For participants whose consent was initially obtained from a LAR, but who subsequently regain decision-making capacity while in hospital will be approached for consent for continuing participation, including continuance of data acquisition. |
1. Età = 18 anni;
2. Consenso informato del paziente o del rappresentante legalmente autorizzato (LAR) del paziente *
3. Infezione da SARS-CoV-2, documentata mediante PCR o altro test degli acidi nucleici (NAT) o test equivalente entro 3 giorni prima della randomizzazione OPPURE documentata da NAT o test equivalente più di 3 giorni prima della randomizzazione E malattia progressiva suggestiva di Infezione da SARS CoC-2 in corso per lo sperimentatore responsabile (per i test non NAT, saranno consentiti solo quelli ritenuti con specificità equivalente a NAT dal team del protocollo. Verrà mantenuto un elenco centrale dei test non NAT consentiti);
4. Durata dei sintomi attribuibili a COVID-19 = 12 giorni per lo sperimentatore responsabile;
5. Richiesta di ricovero per cure mediche acute ospedaliere ospedaliere per manifestazioni cliniche di COVID-19, secondo lo sperimentatore responsabile, e NON per scopi puramente di salute pubblica o di quarantena.
* Continuazione del consenso
Per i partecipanti il cui consenso è stato inizialmente ottenuto da un LAR, ma che successivamente riacquistano la capacità decisionale mentre sono in ospedale, verrà richiesto il consenso per la partecipazione continua, inclusa la continuazione dell'acquisizione dei dati. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior receipt of any SARS-CoV-2 hIVIG, convalescent plasma from a person who recovered from COVID-19 or any SARS-CoV-2 nMAb at any time prior to hospitalisation;
2. Not willing to abstain from participation in other COVID-19 treatment trials until after Day 5 (with the approval of study leadership, enrollment before or on Day 5 is permitted for trials comparing different approaches for implementing SOC interventions that are recommended in Appendix I);
3. In the opinion of the responsible investigator, any condition for which, participation would not be in the best interest of the participant or that could limit protocol-specified assessments;
4. Expected inability to participate in study procedures;
5. Women of child-bearing potential who are not already pregnant at study entry and who are unwilling to abstain from sexual intercourse with men or practice appropriate contraception through Month 18 of the study.
6. Men who are unwilling to abstain from sexual intercourse with women of child-bearing potential or who are unwilling to use barrier contraception through Month 18 of the study.
Prior to the initial futility assessment for an investigational agent, the following two additional exclusions (7 and 8) which define disease severity stratum 2 apply:
7.Presence at enrolment of any of the following:
a. stroke
b. meningitis
c. encephalitis
d. myelitis
e. myocardial infarction
f. myocarditis
g. pericarditis
h. symptomatic congestive heart failure (NYHA class III-IV)
i. arterial or deep venous thrombosis or pulmonary embolism
8. Current or imminent requirement for any of the following:
a. invasive mechanical ventilation
b. ECMO
c. mechanical circulatory support
d. vasopressor therapy
e. commencement of renal replacement therapy at this admission (i.e. not patients on chronic renal replacement therapy).
8. Women who are pregnant or breastfeeding |
1. Precedente ricezione di qualsiasi SARS-CoV-2 hIVIG, plasma convalescente da una persona che si è ripresa da COVID-19 o da qualsiasi SARS-CoV-2 nMAb in qualsiasi momento prima del ricovero in ospedale;
2. Non è disposto ad astenersi dalla partecipazione ad altri studi di trattamento COVID-19 fino a dopo il giorno 5 (con l'approvazione della direzione dello studio, l'arruolamento prima o al giorno 5 è consentito per gli studi che confrontano approcci diversi per l'implementazione degli interventi SOC raccomandati nell'Appendice I);
3. Secondo il parere dello sperimentatore responsabile, qualsiasi condizione per la quale la partecipazione non sarebbe nel migliore interesse del partecipante o che potrebbe limitare le valutazioni specificate dal protocollo;
4. Prevista impossibilità a partecipare alle procedure di studio;
5. Donne in età fertile che non sono già in gravidanza al momento dell'ingresso nello studio e che non sono disposte ad astenersi da rapporti sessuali con uomini o a praticare una contraccezione appropriata fino al mese 18 dello studio.
6. Uomini che non sono disposti ad astenersi da rapporti sessuali con donne in età fertile o che non sono disposti a utilizzare la contraccezione di barriera fino al mese 18 dello studio.
Prima della valutazione iniziale di futilità per un agente sperimentale, si applicano le due seguenti esclusioni aggiuntive (7 e 8) che definiscono lo strato di gravità della malattia 2:
7. Presenza all'iscrizione di uno dei seguenti:
a. ictus
b. meningite
c. encefalite
d. mielite
e. infarto miocardico
f. miocardite
g. pericardite
h. insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (classe NYHA III-IV)
io. trombosi venosa arteriosa o profonda o embolia polmonare
8. Attuale o imminente necessità di uno dei seguenti:
a. ventilazione meccanica invasiva
b. ECMO
c. supporto circolatorio meccanico
d. terapia vasopressoria
e. inizio della terapia sostitutiva renale a questo ricovero (cioè non pazienti in terapia sostitutiva renale cronica).
8. Donne in gravidanza o in allattamento |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoint is time from randomisation to sustained recovery, defined as being discharged from the index hospitalisation, followed by being alive and home for 14 consecutive days prior to Day 90.
Home is defined as the level of residence or facility where the participant was residing prior to hospital admission leading to enrolment in this protocol. |
L'endpoint primario è il tempo che intercorre tra la randomizzazione e il recupero sostenuto, definito come dimissione dal ricovero, seguito dall'essere vivi e a casa per 14 giorni consecutivi prima del Giorno 90.
Casa è definita come il livello di residenza o struttura in cui risiedeva il partecipante prima del ricovero ospedaliero che ha portato all'arruolamento in questo protocollo. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Two ordinal outcomes will be used to assess futility after approximately 300 participants have been enrolled. Both are ordinal outcomes assessed 5 days after randomisation (Day 5); the participant's highest (i.e. most severe) observed score on Day 5 is used.
The primary outcome is assessed during 90 days of follow-up, which is longer than for other trials for COVID-19, which are typically 28 days. The longer follow-up will allow better ascertainment of recovery from the longer-term consequences of the underlying disease, and hence the efficacy of the investigational agent. This is likely to be particularly true for patients who experience extra-pulmonary disease in conjunction with their COVID-19, and for patients enrolled while receiving care for life threaten |
Due risultati ordinali verranno utilizzati per valutare la futilità dopo che sono stati arruolati circa 300 partecipanti. Entrambi sono risultati ordinali valutati 5 giorni dopo la randomizzazione (giorno 5); Viene utilizzato il punteggio più alto (cioè il più grave) osservato dal partecipante al Giorno 5.
L'outcome primario viene valutato durante un follow up di 90 giorni. Il follow-up più lungo consentirà un migliore accertamento del recupero dalle conseguenze a lungo termine della malattia sottostante, e quindi l'efficacia dell'agente sperimentale. È probabile che ciò sia particolarmente vero per i pazienti che soffrono di malattia extra-polmonare in combinazione con il loro COVID-19 e per i pazienti arruolati mentre ricevevano cure per la sopravvivenza. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Several secondary efficacy endpoints will be assessed. These endpoints
will be assessed for all participants enrolled during the trial.
1. All-cause mortality through 90 days of follow-up
2. Composite of time to sustained recovery and mortality through 90
days of follow-up
3. Time to discharge for the initial hospitalisation
4. Days alive outside of a short-term acute care hospital up to day 90
5. Ordinal outcomes, pulmonary+ and pulmonary, on Days 1-7, and
pulmonary ordinal outcome on Days 14 and 28
6. Clinical organ failure defined by development of any one or more of
the following clinical events through Day 28:
a. Respiratory dysfunction:
b. Cardiac and vascular dysfunction:
c. Renal dysfunction:
d. Hepatic dysfunction:
e. Neurological dysfunction
f. Haematological dysfunction
g. Serious infection:
7. A composite of death or clinical organ failure COVID-19-related events (see above)
8. Outcomes assessed in other treatment trials of COVID-19 for
hospitalised participants in order to facilitate cross-trial comparisons
and overviews (e.g. 6- , 7-, and 8-category ordinal scales assessed at
Days 1-7, 14 and 28; time to improvement in 1 or 2 categories of ordinal
scale; time to best 3 categories of ordinal scale, and binary outcomes
defined by improvement or worsening based on other ordinal outcomes)
9. A composite of cardiovascular events (outcomes listed above in
items 7)
10. Safety and tolerability as measured by:
a. A composite of grade 3 and 4 clinical adverse events, SAEs, or death
through Day 5 (primary safety endpoint) and through Day 28
b. Infusion-related reactions of any severity and percentage of
participants for whom the infusion was interrupted or stopped prior to
completion
c. A composite of SAEs or death through Day 90
d. Adverse events of any grade through Day 7
e. Prevalence of adverse events of any grade at day 14 and day 28
11. Change in antibody profile, overall titres of antibodies and
neutralising antibody levels from baseline to Days 1, 3, 5 and 28 and 90
12. Outcomes that consider home use of supplemental oxygen above pre-morbid oxygen use for sensitivity analyses for the primary outcome:
a. Alive at home and no use of continuous supplemental oxygen for an uninterrupted 14 day period
b. Alive at home for an uninterrupted 14 day period and no use of continuous supplemental oxygen at the end of the 14 day time period.
|
Saranno valutati diversi endpoint secondari di efficacia:
1. Mortalità per tutte le cause per 90 giorni di follow-up
2. Composito di tempo per il recupero sostenuto e mortalità fino a 90 giorni di follow-up
3. Tempo alla dimissione dal ricovero iniziale
4. Giorni di vita al di fuori di un ospedale per cure acute a breve termine fino al 90 ° giorno
5. Risultati ordinali, polmonare + e polmonare, nei giorni 1-7 e esito ordinale polmonare nei giorni 14 e 28
6. Insufficienza d'organo clinica definita dallo sviluppo di uno o più dei seguenti eventi clinici fino al giorno 28:
a. Disfunzione respiratoria:
b. Disfunzione cardiaca e vascolare:
c. Disfunzione renale:
d. Disfunzione epatica:
e. Disfunzione neurologica
f. Disfunzione ematologica
g. Infezione grave:
7. Un composito di morte o insufficienza d'organo clinica correlata al COVID-19 (vedere sopra)
8. Risultati valutati in altri studi sul trattamento di COVID-19 per partecipanti ospedalizzati al fine di facilitare i confronti incrociati e panoramiche (ad esempio scale ordinali di 6, 7 e 8 categorie valutate a Giorni 1-7, 14 e 28; tempo per il miglioramento in 1 o 2 categorie di ordinali scala; tempo per ottenere le migliori 3 categorie di scala ordinale e risultati binari definito da miglioramento o peggioramento sulla base di altri risultati ordinali)
9. Un composito di eventi cardiovascolari (risultati elencati sopra in articoli 7)
10. Sicurezza e tollerabilità misurate da:
a. Un composito di eventi avversi clinici di grado 3 e 4, SAE o morte fino al giorno 5 (endpoint primario di sicurezza) e fino al giorno 28
b. Reazioni correlate all'infusione di qualsiasi gravità e percentuale di partecipanti per i quali l'infusione è stata interrotta o interrotta prima del completamento
c. Un composto di SAE o morte fino al giorno 90
d. Eventi avversi di qualsiasi grado fino al giorno 7
e. Prevalenza di eventi avversi di qualsiasi grado al giorno 14 e al giorno 28
11. Modifica del profilo anticorpale, titoli complessivi di anticorpi e neutralizzanti i livelli di anticorpi dal basale ai giorni 1, 3, 5 e 28 e 90
12. Risultati che considerano l'uso domestico di ossigeno supplementare al di sopra dell'uso di ossigeno pre-morboso per analisi di sensibilità per l'outcome primario:
a. Vivo a casa e senza uso di ossigeno supplementare continuo per un periodo ininterrotto di 14 giorni
b. Vivi a casa per un periodo ininterrotto di 14 giorni e nessun uso di ossigeno supplementare continuo alla fine del periodo di 14 giorni. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Timepoints for the measurements are described in connection with the individual secondary endpoints. |
| I tempi di rilevazione per le misurazioni sono descritti in relazione ai singoli endpoint secondari. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 45 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Ethiopia |
| Georgia |
| Mexico |
| Mozambique |
| Peru |
| Singapore |
| Uganda |
| Argentina |
| Belgium |
| Brazil |
| Denmark |
| Germany |
| Greece |
| Ireland |
| Italy |
| Poland |
| Portugal |
| Spain |
| Sweden |
| Switzerland |
| United Kingdom |
| United States |
| France |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 29 |
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