| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Myelofibrosis |
| Myélofibrose |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Myelofibrosis |
| Myélofibrose |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10028537 |
| E.1.2 | Term | Myelofibrosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this study is to compare the overall survival (OS) of participants, treated with imetelstat versus BAT, with intermediate-2 or high-risk Myelofibrosis (MF) whose disease is refractory to JAK-inhibitor treatment. |
| L’objectif principal de cette étude consiste à comparer la SG sous imételstat par rapport au meilleur traitement disponible (MTD), chez des participants ayant une MF de risque intermédiaire-2 ou de risque élevé dont la maladie est réfractaire au traitement par inhibiteurs de JAK. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
to evaluate imetelstat versus BAT with respect to:
• Symptom response rate at Week 24, defined as the proportion of participants who have ≥ 50% reduction in total symptom score (TSS) at Week 24 from baseline as measured by the Myelofibrosis Symptom Assessment Form (MFSAF) v4.0 e-diary questionnaire
• Progression-free survival, defined as the time interval from randomization date to the first date of disease progression or death from any cause, whichever occurs first
• Spleen response rate at Week 24, defined as the proportion of participants who achieve ≥ 35% spleen volume reduction (SVR) at Week 24 from baseline as measured by magnetic resonance imaging (MRI) or computed tomography scan and assessed by Central Radiology Review. Additionally, SVR of ≥ 20% and ≥ 10% at Week 24 will be assessed.
• Complete remission, partial remission, clinical improvement, spleen response, symptoms response, and anemia response per modified 2013 IWG MRT criteria
see Protocol |
comparer l’imételstat par rapport au MTD en ce qui concerne:
• Taux de réponse symptomatique à la S24, défini comme la proportion de participants ayant une diminution ≥ 50 % du score total TSS à la S24 par rapport aux valeurs initiales d’après le résultat obtenu au questionnaire journalier électronique MFSAF v4.0
• SSP, définie comme l’intervalle de temps écoulé entre la date de la randomisation et la première date de progression de la maladie ou du décès, de quelque cause que ce soit, selon l’événement survenant en premier.
• Taux de réponse splénique à la S24, défini comme la proportion de participants parvenant à une diminution de DVS ≥ 35 % à la S 24 par rapport aux valeurs initiales d’après les résultats de l’IRM ou par tomodensitométrie, évalués par l’examen radiologique central. En outre, des DVS ≥ 20 % et ≥ 10 % à la S24 seront évaluées.
• RC, RP, AC, réponse splénique, réponse symptomatique et réponse relative à l’anémie d’après les critères IWG MRT 2013 modifiés.
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. ≥18 years of age.
2. Diagnosis of primary MF (PMF) according to the revised WHO criteria (Section 18.2); or PET-MF or PPV-MF according to the IWG-MRT criteria (Section 18.3) confirmed by local pathology report.
3. Dynamic International Prognostic Scoring System intermediate-2 or high-risk MF.
4. Refractory to JAK-inhibitor treatment as defined in either inclusion 4.1 or 4.2:
4.1: Treatment with JAK-inhibitor for ≥ 6 months duration, including at least
2 months at an optimal dose as assessed by the investigator for that participant
and ONE of the following:
a) no decrease in spleen volume (< 10% by MRI or CT) from the start of
treatment with JAK-inhibitor.
b) no decrease in spleen size (< 30% by palpation) from start of treatment with JAK-inhibitor
c) no decrease in symptoms (< 20% by MFSAF or myeloproliferative neoplasm SAF) from start of treatment with JAK-inhibitor.
d) a score of at least 15 on TSS assessed using the MFSAF v4.0 (adapted as the MF Symptom Recall Form, Section 18.6) during screening. For patients on JAK-inhibitor at time of signing the informed consent form (ICF), this symptom assessment should be performed prior to tapering.
4.2: Treatment with JAK-inhibitor treatment for ≥ 3 months duration with
maximal doses (e.g., 20-25 mg twice daily ruxolitinib) for that participant and no
decrease in spleen volume/size or symptoms as defined in inclusion criterion 4.1
(a, b, or c).
5. Measurable splenomegaly demonstrated by a palpable spleen measuring ≥ 5 cm below the left costal margin or a spleen volume ≥ 450 cm3 by MRI or CT.
6. Active symptoms of MF on the MFSAF v4.0 (adapted as the MF Symptom Recall Form,
Section 18.6) demonstrated by a symptom score of at least 5 points (on a 0 to 10 scale) on
at least 1 of the symptoms or a score of 3 or greater on at least 2 of the following
symptoms: fatigue, night sweats, itchiness, abdominal discomfort, pain under ribs on left
side, early satiety, and bone pain.
7. Hematology laboratory test values within the following limits:
• absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1.5 x 109/L (i.e., ≥ 1,500/mm3) independent of growth factor support, AND
• platelets ≥ 75 x 109/L (i.e., ≥ 75,000/mm3) independent of platelet transfusion
support
8. Biochemical laboratory test values must be within the following limits:
• Aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) ≤ 2.5 x upper limit of normal (ULN);
• Alkaline phosphatase (ALP) ≤ 5 x ULN;
• Serum creatinine ≤ 2 x ULN;
• Total bilirubin ≤ 3 x ULN; and direct bilirubin ≤ 2 x ULN (unless due to Gilbert’s syndrome or underlying MF).
9. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status score of 0, 1, or 2
10. Women of childbearing potential and men who are sexually active must use a highly effective method of birth control during and after the study consistent with local regulations regarding the use of birth control methods for participants participating in clinical trials. Men must use a highly effective method of birth control and agree not to father a child or donate sperm during and after the study. For females, these restrictions apply for 1 month after the last dose of study drug. For males, these restrictions apply for 3 months after the last dose of study drug.
11. A woman of childbearing potential must have a negative serum or urine pregnancy test at screening.
12. Each participant (or their legally acceptable representative) must sign an ICF indicating the participant understands the purpose of and procedures required for the study and are willing to participate in the study. |
1. ≥ 18 ans.
2. Diagnostic de MFP d’après les critères révisés de l’OMS (Section 18.2) ou PET MF ou PPV-MF d’après les critères IWG-MRT (Section 18.3), confirmé par le compte-rendu d’anatomo-pathologie local.
3. MF de risque intermédiaire-2 ou de haut risque selon la classification du système de cotation pronostique international dynamique
4. Réfractaire au traitement par inhibiteurs de JAK, selon la définition fournie dans le critère d’inclusion 4.1 ou 4.2:
4.1 : Traitement par inhibiteurs de JAK pendant ≥ 6 mois, y compris au moins 2 mois à une dose optimale d’après l’évaluation de l’investigateur pour le participant en question et présence de l’UN des critères suivants :
a) absence de diminution du volume de la rate (< 10 % par IRM ou TDM) depuis le début du traitement par inhibiteur de JAK.
b) absence de diminution de la taille de la rate (< 30 % par palpation) depuis début du traitement par inhibiteur de JAK
c) absence de diminution des symptômes (< 20 % d’après le questionnaire MFSAF ou SAF sur les néoplasies myéloprolifératives) depuis début du traitement par inhibiteur de JAK.
d) score d’au moins 15 sur l’échelle TSS évalué d’après le questionnaire MFSAF v4.0 (adapté comme le formulaire de rappel des symptômes de MF [MF Symptom Recall Form], Section 18.6) pendant la sélection. Pour les patients sous inhibiteur de JAK au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé (FCE), cette évaluation des symptômes devra être effectuée avant la diminution progressive du traitement.
4.2 : Traitement par inhibiteur de JAK pendant ≥ 3 mois à doses maximales (par exemple, 20 25 mg deux fois par jour de ruxolitinib) pour le participant en question et aucune diminution du volume/de la taille de la rate ou des symptômes, selon la définition du critère d’inclusion 4.1 (a, b ou c).
5. Splénomégalie mesurable démontrée par une rate palpable mesurant ≥ 5 cm sous le bord costal gauche ou un volume splénique ≥ 450 cm3 par IRM ou TDM.
6. Symptômes actifs de MF sur le questionnaire MFSAF v4.0 (adapté comme le formulaire de rappel des symptômes de MF, Section 18.6), mis en évidence par un score de symptômes d’au moins 5 points (sur une échelle de 0 à 10) pour au moins 1 des symptômes ou un score d’au moins 3 pour au moins 2 des symptômes suivants : fatigue, sueurs nocturnes, démangeaisons, gêne abdominale, douleur sous-costale gauche, satiété précoce et douleurs osseuses.
7. Paramètres biologiques hématologiques dans les limites suivantes :
• numération absolue des neutrophiles (NAN) ≥ 1,5 x 109/l (c’est-à-dire ≥ 1 500/mm3) indépendamment d’un soutien par facteurs de croissance ET
• plaquettes ≥ 75 x 109/l (c’est-à-dire ≥ 75 000/mm3) indépendamment d’un soutien par transfusion plaquettaire.
8. Les paramètres biologiques biochimiques doivent être dans les limites suivantes :
• Aspartate aminotransférase (ASAT) et alanine aminotransférase (ALAT) ≤ 2,5 x limite supérieure de la normale (LSN) ;
• Phosphatases alcalines (PAL) ≤ 5 x LSN ;
• Créatininémie ≤ 2 x LSN ;
• Bilirubine totale ≤ 3 x LSN et bilirubine directe ≤ 2 x LSN (sauf en raison d’un syndrome de Gilbert ou de la MF sous-jacente).
9. Score du bilan de performances ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0, 1 ou 2
10. Les femmes en âge de procréer et les hommes sexuellement actifs devront utiliser un moyen de contraception hautement efficace pendant et après l’étude, respectant les réglementations locales relatives à l’utilisation de moyens de contraception par les participants d’études cliniques. Les hommes devront utiliser un moyen de contraception hautement efficace et accepter de ne pas engendrer d’enfant ou de donner de sperme pendant et après l’étude. Pour les femmes, ces restrictions s’appliquent pendant 1 mois après la dernière dose de médicament à l’étude. Pour les hommes, ces restrictions s’appliquent pendant 3 mois après la dernière dose de médicament à l’étude.
11. Une femme en âge de procréer devra avoir un test sanguin de grossesse ou un test urinaire de grossesse négatif à la sélection.
12. Chaque participant(e) (ou son représentant légalement acceptable) devra signer un FCE indiquant qu’il/elle comprend les objectifs et les activités requises pour l’étude et qu’il/elle accepte de participer à l’étude.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Peripheral blood blast count of ≥ 10% or bone marrow blast count of ≥ 10%.
2. Known allergies, hypersensitivity, or intolerance to imetelstat or its excipients.
3. Prior treatment with imetelstat.
4. Any chemotherapy or MF directed therapy, including investigational drug regardless of class or mechanism of action, immunomodulatory or immunosuppressive therapy, corticosteroids > 30 mg/day prednisone or equivalent, and JAK-inhibitor treatment ≤ 14 days prior to randomization.
5. Persistent unresolved toxicity from prior treatment, i.e., has not returned to Grade ≤1 or pre-treatment baseline.
6. Diagnosis or treatment for malignancy other than MF except:
• Malignancy treated with curative intent and with no known active disease present for ≥ 3 years before randomization.
• Adequately treated non-melanoma skin cancer or lentigo maligna without
evidence of disease.
• Adequately treated cervical carcinoma in situ without evidence of disease.
7. Clinically significant cardiovascular disease such as uncontrolled or symptomatic arrhythmias, congestive heart failure, or myocardial infarction within 6 months of screening, or any Class 3 (moderate) or Class 4 (severe) cardiac disease as defined by the New York Heart Association Functional Classification.
8. Known history of human immunodeficiency virus or any uncontrolled active systemic infection requiring IV antibiotics.
9. Active systemic hepatitis infection requiring treatment (carriers of hepatitis virus are permitted to enter the study), or any known acute or chronic liver disease unless related to underlying hepatosplenomegaly due to MF.
10. Major surgery within 28 days prior to randomization.
11. Female participants who are pregnant or are currently breastfeeding or planning to become pregnant while enrolled in this study or within 30 days after the end of dosing.
12. Male participants who plan to father a child while enrolled in this study or within 90 days after the end of dosing.
13. Any life-threatening illness (e.g., COVID-19), medical condition, or organ system dysfunction which, in the investigator’s opinion, could compromise the participant’s safety, interfere with the imetelstat metabolism, or put the study outcomes at undue risk; if participant has any condition for which, in the opinion of the investigator, participation would not be in the best interest of the participant (e.g., compromise the well- being) or that could prevent, limit, or confound the protocol-specified assessments. |
1. Taux de blastes dans le sang périphérique ≥ 10 % ou taux de blastes dans la moelle osseuse ≥ 10 %.
2. Présence connue d’allergies, hypersensibilité ou intolérance à l’imételstat ou ses excipients (se reporter à la BI actuelle).
3. Traitement antérieur par imételstat.
4. Toute chimiothérapie ou traitement orienté MF, y compris médicament à l’étude, indépendamment de sa classe ou de son mécanisme d’action, traitement immunomodulateur ou immunosuppresseur, corticoïdes > 30 mg/jour de prednisone ou équivalent, et traitement par inhibiteur de JAK ≤ 14 jours avant la randomisation.
5. Toxicité non résolue persistante liée au traitement antérieur, c’est-à-dire non-retour à un Grade ≤ 1 ou aux valeurs initiales avant traitement.
6. Diagnostic ou traitement de cancer autre que MF sauf :
• Cancer ayant bénéficié d’un traitement curatif et absence de maladie active connue pendant ≥ 3 ans avant la randomisation.
• Cancer cutané non mélanomateux ou lentigo malin traité de façon appropriée, sans signe de présence de la maladie.
• Cancer in situ du col de l’utérus traité de façon appropriée, sans signe de présence de la maladie.
7. Présence d’une maladie cardiovasculaire cliniquement significative, telle qu’une arythmie non contrôlée ou symptomatique, une insuffisance cardiaque congestive, ou antécédents d’infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant la sélection, ou toute pathologie cardiaque de Classe 3 (modérée) ou 4 (sévère), telle que définie par la classification fonctionnelle de la NYHA (New York Heart Association (NYHA) Functional Classification).
8. Antécédents connus d’infection par le virus de l’immunodéficience humaine ou toute infection systémique active non contrôlée nécessitant une antibiothérapie IV.
9. Hépatite infectieuse systémique active nécessitant un traitement (les porteurs de virus d’hépatite sont autorisés à entrer dans l’étude) ou toute hépatopathie aiguë ou chronique connue sauf si elle est liée à l’hépatosplénomégalie sous-jacente due à la MF.
10. Intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant la randomisation.
11. Chez une femme participant à l’étude, grossesse ou allaitement en cours ou prévu(e) pendant le recrutement dans cette étude ou dans les 30 jours après la fin de l’administration du traitement.
12. Chez un homme participant à l’étude, prévision d’engendrer un enfant pendant le recrutement dans cette étude ou dans les 90 jours après la fin de l’administration du traitement.
13. Toute pathologie ou situation médicale présentant un risque vital (par exemple, COVID-19), tout dysfonctionnement organique systémique que l’investigateur juge susceptible de compromettre la sécurité du patient, interférer avec le métabolisme de l’imételstat, ou présenter un risque inutile pour les résultats de l’étude ; toute pathologie dont la présence est susceptible, d’après l’investigateur, d’avoir pour conséquence que la participation à l’étude n’est pas le meilleur intérêt du patient (par exemple, en interférant sur son bien-être) ou susceptible d’empêcher ou limiter les évaluations spécifiées dans le protocole ou de constituer un facteur de confusion pour ces évaluations spécifiées par le protocole.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint of overall survival (OS) is defined as the time interval from randomization date to date of death from any cause. |
| Le principal critère d’évaluation de la SG est défini comme l’intervalle de temps écoulé entre la randomisation et Le principal critère d’évaluation de la SG est défini comme l’intervalle de temps écoulé entre la randomisation et la date du décès, de quelque cause que ce soit. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| date of death from any cause |
| la date du décès de quelque cause que ce soit |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- symptom response rate at Week 24 (defined as the proportion of patients who have ≥ 50% reduction in TSS at Week 24 from baseline as measured by the MFSAF v4.0),
- spleen response rate at Week 24 (defined as the proportion of patients who achieve ≥ 35% reduction in spleen volume at Week 24 from baseline as measured by imaging scans).
See Protocol |
- Taux de réponse symptomatique à la Semaine 24 (défini comme la proportion de participants ayant une diminution ≥ 50 % du score TSS à la Semaine 24 par rapport aux valeurs initiales d’après le résultat obtenu au MFSAF v4.0)
- Taux de réponse splénique à la Semaine 24 (défini comme la proportion de participants parvenant à une diminution de volume splénique (DVS) ≥ 35 % à la Semaine 24 par rapport aux valeurs initiales d’après les résultats de l’imagerie).
Plus de détails voir protocole
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Week 24
See Protocol |
Semaine 24
Plus de détails voir protocole |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Best Available Therapy (BAT) |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 80 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Brazil |
| Israel |
| Korea, Republic of |
| Russian Federation |
| Turkey |
| United States |
| Belgium |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
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