| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| PiZZAlpha-1 Antitrypsin Deficiency Associated Liver Disease |
| Enfermedad hepática asociada a la deficiencia de piZZAlpha-1 antitripsina |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| PiZZ A1ATD-associated liver disease is a progressive Alpha1 Antitrypsin-Deficiency Associated Liver Disease condition resulting in liver fibrosis, cirrhosis, and hepatocellular carcinoma. |
| La enfermedad hepática asociada a PiZZ A1ATD es una enfermedad hepática progresiva asociada a deficiencia de antitripsina alfa1 que produce fibrosis hepática, cirrosis y carcinoma hepatocelular. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Genetic Phenomena [G05] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 23.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10001806 |
| E.1.2 | Term | Alpha-1 anti-trypsin deficiency |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004850 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
1. To evaluate the safety and tolerability of multiple doses of Belcesiran in patients with A1ATD-associated liver disease
2. To characterize the PD of Belcesiran in patients with A1ATD |
1. Evaluar la seguridad y tolerabilidad de múltiples dosis de Belcesiran en pacientes con enfermedad hepática asociada a A1ATD.
2. Caracterizar la EP de Belcesiran en pacientes con enfermedad hepática asociada a A1ATD |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary Objectives:
1. To characterize the PK of Belcesiran in the plasma of patients with A1ATD-associated liver disease
2. To characterize the PK of Belcesiran in the urine of patients with A1ATD-associated liver disease
3. To assess the effect of DCR-A1AT on liver fibrosis, steatosis, and inflammation on paired liver biopsies from patients with A1ATD-associated liver disease
Exploratory Endpoints:
1. To assess the effect of Belcesiran on total, soluble, or insoluble Z-AAT protein on paired liver biopsies from patients with A1ATDassociated liver disease
2. To assess the effect of Belcesiran on liver stiffness in patients with A1ATD-associated liver disease
3. To assess the effect of Belcesiran on liver fibrosis and/ or inflammation in patients with A1ATD-associated liver disease
4. To develop a comprehensive liver disease activity score in patients with A1ATD-associated liver disease |
Objetivos secund:
1.Caracterizar la PK de Belcesiran en el plasma de pacientes con enfermedad hepática asociada a A1ATD
2. Caracterizar la PK de Belcesiran en la orina de pacientes con enfermedad hepática asociada a A1ATD.
3. Evaluar el efecto de Belcesiran sobre la fibrosis hepática, la esteatosis y la inflamación en biopsias hepáticas emparejadas de pacientes con enfermedad hepática asociada a A1ATD.
Puntos finales exploratorios:
1. Evaluar el efecto de Belcesiran sobre la proteína Z-AAT total, soluble o insoluble en biopsias hepáticas emparejadas de pacientes con enfermedad hepática asociada a A1ATD.
2. Evaluar el efecto de Belcesiran sobre la rigidez hepática en pacientes con enfermedad hepática asociada a A1ATD
3.Evaluar el efecto de Belcesiran sobre la fibrosis y/o inflamación hepática en pacientes con enfermedad hepática asociada a A1ATD
4.Desarrollar una puntuación completa de la actividad de la enfermedad hepática en pacientes con enfermedad hepática asociada a A1ATD |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Aged 18 to 70 years, inclusive, at the time of signing the ICF
2. Documented diagnosis of PiZZ-type AATD, confirmed by genotyping. Historical genotyping data may be used, if available.
3. AATLD-associated liver disease, with a fibrosis score categorized as F2, F3, or F4 in the METAVIR scoring scale, documented by liver biopsy.
4. Consent to undergo paired liver biopsies, one at Screening and one at either 24 (± 2) weeks or 48 (± 2) weeks afterof the first dose of the study intervention
5. Pre- and Post-bronchodilator FEV1 > 60% of predicted at Screening
6. Postbronchodilator DLCO ≥ 50% of predicted at Screening
7. Serum AAT protein concentration > 10 mg/dL at the first assessment during Screening
8. eGFR at Screening ≥ 60 mL/min normalized to 1.73 m^2 BSA
9. Smoking cessation for at least 3 months prior to Screening
10. Body mass index (BMI) within the range of 18 to 35 kg/m^2 (inclusive)
11. Male or female:
- Male: A male participant with a partner of childbearing potential must agree to use contraception, as detailed in Section 10.4.2 of the Protocol, during the treatment period and for at least 12 weeks after the last dose of study intervention and refrain from donating sperm during this period. Contraceptive use should be consistent with local regulations regarding the methods of contraception for those participating in clinical studies.
- Female: A female participant is eligible to participate if she is not pregnant, not breastfeeding, and not a WOCBP, as defined in Section 10.4.1. of the Protocol
12. Capable of giving signed informed consent, which includes compliance with the requirements and restrictions listed in the ICF and in this protocol. |
1. Tener entre 18 y 70 años, inclusive, en el momento de la firma del CIF.
2. Diagnóstico documentado de AATD tipo PiZZ, confirmado por genotipado. Se pueden usar datos históricos de genotipado, si están disponibles.
3. Enfermedad hepática asociada a AATLD, con una puntuación de fibrosis categorizada como F2, F3 o F4 en la escala de puntuación METAVIR, documentada mediante biopsia hepática.
4. Consentimiento para someterse a biopsias de hígado emparejadas, una en la selección y otra a las 24 (± 2) semanas o 48 (± 2) semanas después de la primera dosis de la intervención del estudio.
5. FEV1 antes y después del broncodilatador> 60% del previsto en el cribado
6. DLCO posbroncodilatador ≥ 50% del previsto en el cribado
7. Concentración de proteína AAT en suero> 10 mg / dL en la primera evaluación durante el cribado
8. TFGe en el cribado ≥ 60 ml / min normalizada a 1,73 m ^ 2 BSA
9. Dejar de fumar durante al menos 3 meses antes de la prueba de detección
10. Índice de masa corporal (IMC) dentro del rango de 18 a 35 kg / m ^ 2 (inclusive)
11. Hombre o mujer:
- Hombre: un participante masculino con una pareja en edad fértil debe aceptar el uso de métodos anticonceptivos, como se detalla en la Sección 10.4.2 del Protocolo, durante el período de tratamiento y durante al menos 12 semanas después de la última dosis de la intervención del estudio y abstenerse de donar. esperma durante este período. El uso de anticonceptivos debe ser consistente con las regulaciones locales con respecto a los métodos anticonceptivos para quienes participan en estudios clínicos.
- Mujer: Una participante es elegible para participar si no está embarazada, no está amamantando y no es WOCBP, como se define en la Sección 10.4.1. del Protocolo
12. Capaz de otorgar consentimiento informado firmado, que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en la HIP/CI y en este protocolo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Presence of any condition or comorbidities that would interfere with study compliance or data interpretation or potentially affect patient safety including, but not restricted to:
a. severe intercurrent illness
b. physician concerns about intake of drugs of abuse, alcohol use disorder, excessive alcohol intake, or history of excessive alcohol intake in the 2 years prior to enrollment (defined as ≥ 21 units of alcohol per week in men and ≥ 14 units of alcohol per week in women; where a "unit" of alcohol is equivalent to a 12-ounce beer, 4-ounce glass of wine, or 1 ounce shot of hard liquor)
c. clinically relevant history or presence of uncontrolled cardiovascular, respiratory, gastrointestinal, hematological, lymphatic, neurological, musculoskeletal, genitourinary, immunological diseases, and dermatological (including rash, severe eczema, or dermatitis) or connective tissue diseases or disorders. Diagnostic testing exclusions are defined in the Diagnostic Assessments section below
2. History of chronic liver disease from any cause other than PiZZ-type AATD, including hepatitis B, hepatitis C, primary biliary cirrhosis, primary sclerosing cholangitis, cholestatic liver disease, and autoimmune liver diseases. Diagnostic testing exclusions are defined in the Diagnostic Assessments section below.
3. Child-Pugh Score B or C
4. History of acute exacerbations of underlying lung disease in the 3 months prior to Screening, defined as increased dyspnea, sputum volume, and sputum purulence. Individuals meeting this criterion may be re-screened after 2 months
5. History of intolerance to SC injection(s) or significant abdominal scarring that could potentially hinder study intervention administration or evaluation of local tolerability
6. AAT augmentation therapy in the 6 months prior to Screening
7. Routine use of acetaminophen/paracetamol Note. Occasional use of 1000mg/day is acceptable
8. Use of systemically acting steroids in the month prior to Screening and throughout the study period. Occasional use is acceptable if needed for patient safety, e.g., in the case of an exacerbation of underlying pre-existing conditions.
9. Routine use of NSAIDs, or use within 3 days of dosing
10. Use of an RNAi drug at any time
11. History of one or more of the following reactions to an oligonucleotide-based therapy:
a. Severe thrombocytopenia (platelet count < 100,000/ mm^3)
b. hepatotoxicity, defined as ALT or AST > 3 × ULN and total bilirubin > 2 × ULN or INR > 1.5
c. severe flu-like symptoms leading to discontinuation of therapy
d. localized skin reaction from the injection (graded severe) leading to discontinuation of therapy
e. coagulopathy/clinically significant prolongation of clotting time
12. Participation in any clinical study in which they received an IMP within 4 months before Screening
13. AST and ALT > 5 × ULN at Screening Note: For individuals with any serum aminotransferase elevation > 2 × ULN, autoimmune hepatitis should be ruled out through the appropriate screening tests, which may include total IgG or gamma-globulin levels and/or serologic markers (antinuclear antibodies, anti-smooth-muscle antibodies at a titer of at least 1:40, anti-liver/kidney microsomal-1 antibodies, anti-liver cytosol antibody [anti-LC 1], or anti-soluble liver/liver pancreas [anti-SLA/LP] antibodies).
14. ALP 2 × ULN at Screening
15. Serum alpha fetoprotein (AFP) value > 100 ng/mL at Screening If AFP at screening is > ULN but < 100 ng/mL, the participant is still eligible if an appropriate hepatic imaging study reveals no lesions
16. Positive screening for antimitochondrial antibodies (only required if primary biliary cirrhosis is suspected)
17. HbA1c > 8% at Screening
18. Fasting triglycerides > 400 mg/dL or total cholesterol > 400 mg/dL at Screening
19. Platelets < 50,000/mm^3 at Screening
20. White blood cells < 2000/mm^3 at Screening
21. Neutrophils < 1000/mm^3 at Screening
22. INR > 1.6 × ULN at Screening
23.Hypertension:
-Systolic BP >150 mmHg and diastolic BP>90 mmHg after 5 minutes rest in sitting position at Screening. Repeat measures are allowed
24.Positive screening for HBsAg, HCV antibodies, or HIV-1 and -2 antibodies. If a participant has been tested in the past 3 months, medical record documentation of this testing can be used for screening. Note: NOTE: In participants with previous treatment for hepatitis C with direct-acting HCV medication and seropositivity for HCV, or in participants with prior infection and spontaneous resolution, HCV RNA must be undetectable (at least two negative HCV RNA tests at least 12 weeks apart), and the HCV infection must have been resolved or cured > 3 years prior to enrollment.
25. Positive urine drug screen (to include at a minimum: amphetamines, barbiturates, cocaine, opiates, and benzodiazepines), at the discretion of the Investigator
26-27- Please refer to Protocol |
1.Presencia de cualquier afección o comorbilidades que interfieran con el cumplimiento del estudio o la interpretación de los datos o que afecten potencialmente la seg del pacte,incluidos una enfermedad intercurrente grave
B.preocupaciones del médico sobre la ingesta de drogas de abuso, trastorno por consumo de alcohol, ingesta excesiva de alcohol o antecedentes de ingesta excesiva de alcohol en los 2 años anteriores a la inscripción (≥ 21 uds de alcohol/semana en hombres y ≥14 uds de alcohol/semana en mujeres; donde una ud alcohol equivale a una cerveza de 12 onzas...)
C. antecedentes clínicamente rel o presencia de enfermedades cardiovasculares, respiratorias, gastrointestinales,hematológicas, linfáticas, neurológicas, musculoesqueléticas, genitourinarias, inmunológicas y dermatológicas no controladas o enfermedades o trastornos del tejido conectivo Las exclusiones de las pruebas de diagnóstico se definen en la sección Evaluaciones de diagnóstico a continuación
2.Antecedentes de enfermedad hepática crónica por cualquier causa distinta a la AATD de tipo PiZZ, incluidas hepatitis B,hepatitis C,cirrosis biliar 1a,colangitis esclerosante primaria, enfermedad hepática colestásica y enfermedades hepáticas autoinmunes. Las exclusiones de las pruebas de diagnóstico se definen en la sección Evaluaciones de diagnóstico a continuación
3. Puntaje Child-Pugh B o C
4.Antecedentes de exacerbaciones agudas de la enfermedad pulmonar subyacente en los 3 meses previos a la selección, definida como aumento de la disnea, el volumen de esputo y la purulencia del esputo.Las personas que cumplan con este criterio pueden ser reexaminadas después de 2 meses
5.Antecedentes de intolerancia a las inyecciones subcutáneas o cicatrices abdominales imp que podrían dificultar la administración de la intervención del estudio o la evaluación de la tolerabilidad local
6.Terapia de aumento de AAT en los 6 meses previos a la selección
7.Uso rutinario de acetaminofén/paracetamol Nota.El uso ocasional de 1000mg/día es aceptable
8.Uso de esteroides de acción sistémica en el mes anterior a la selección y durante el período de estudio.El uso ocasional es aceptable si es necesario para la seguridad del pcte, por ej, en el caso de una exacerbación de condiciones preexistentes subyacentes
9.Uso de rutina de AINE o uso dentro de los 3 días posteriores a la dosificación
10.Uso de un fármaco ARNi en cualquier momento
11. Antecedentes de una o más de las siguientes reacciones a una terapia basada en oligonucleótidos:
una. Trombocitopenia grave (recuento de plaquetas <100.000 / mm ^ 3)
B. hepatotoxicidad, definida como ALT o AST>3×LSN y bilirrubina total>2×LSN o INR>1,5
C.síntomas graves similares a los de la gripe que provocan la interrupción del tratamiento
D.reacción cutánea localizada por la inyección (clasificada como grave) que conduce a la interrupción del tto
mi. coagulopatía/prolongación clínicamente sign del tiempo de coagulación
12. Participación en cualquier estudio clínico en el que hayan recibido un IMP dentro de los 4 meses anteriores a la selección
13.AST y ALT> 5×LSN en el cribado Nota: Para las personas con cualquier elevación de las aminotransferasas séricas>2×LSN, se debe descartar la hepatitis autoinmune mediante las pruebas de cribado adecuadas, que pueden incluir niveles totales de IgG o gammaglobulina y/o marcadores serológicos
14. ALP 2 × ULN en la selección
15.Valor sérico de alfafetoproteína (AFP)>100ng/mL en selección Si la AFP en selección es>LSN pero<100ng/mL, el participante aún es elegible si un estudio de imagen hepático apropiado no revela lesiones
16.Prueba de detección positiva de ac antimitocondriales (solo si se sospecha de cirrosis biliar primaria)
17. HbA1c>8%en selección
18. Triglicéridos en ayunas>400mg/dL o colesterol total>400mg/dL en selección
19. Plaquetas<50.000/mm^3 en selección
20. Glóbulos blancos<2000/mm^3 en selección
21. Neutrófilos<1000/mm^3 en cribado
22. INR> 1,6×LSN en la selección
23. Hipertensión:
- PA sistólica> 150 mmHg y PA diastólica> 90 mmHg después de 5 minutos de reposo en posición sentada en el cribado. Se permiten medidas repetidas
24.Prueba de detección positiva para HBsAg, anticuerpos contra el VHC o anticuerpos contra el VIH-1 y -2. Si un participante se ha hecho la prueba en los últimos 3 meses, la documentación del registro médico de esta prueba se puede utilizar para la detección.NOTA:En participantes con tratamiento previo para la hepatitis C con medicación contra el VHC de acción directa y seropositividad para VHC, o en participantes con infección previa y resolución espontánea, el ARN del VHC debe ser indetectable,y la infección por VHC debe haberse resuelto o curado> 3 años antes de la inscripción
25.Prueba de detección de drogas en orina positiva,a discreción del investigador
26. Por favor refiérase al Protocolo |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. The incidence and nature of AEs, and the change from Baseline in PFTs, 12-lead ECGs, physical examination findings, vital signs, and clinical laboratory tests
2. Changes in serum A1AT protein concentrations over time |
1. La incidencia y la naturaleza de los EA y el cambio con respecto al valor inicial en las PFP, los ECG de 12 derivaciones, los hallazgos del examen físico, los signos vitales y las pruebas de laboratorio clínico
2. Cambios en las concentraciones séricas de proteína A1AT a lo largo del tiempo |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1-2. Throughout the study |
| 1-2. Durante todo el estudio |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary End Points:
1. Plasma PK parameters of belcesiran
2. Changes from Baseline in liver histology as determined by METAVIR
and Ishak scores, steatosis scores and Sirius Red staining
Exploratory End Points:
1. Changes from Baseline in number and area of diastase resistant PASpositive
AAT globules, and in measurements of soluble, insoluble, and
total Z-AAT
2. Changes from Baseline in MRE and FibroScan® scores
3. Changes from Baseline in blood-based biomarkers of liver disease
4. Changes from Baseline in multiple surrogate markers of liver disease |
Puntos finales secundarios:
1. Parámetros farmacocinéticos plasmáticos de belcesiran
2. Cambios con respecto al valor inicial en la histología hepática según lo determinado por METAVIR
y puntuaciones de Ishak, puntuaciones de esteatosis y tinción con rojo Sirius
Puntos finales exploratorios:
1. Cambios con respecto al valor inicial en el número y el área de PAS positivo resistente a la diastasa
Glóbulos AAT, y en medidas de soluble, insoluble y
Z-AAT total
2. Cambios con respecto al valor inicial en las puntuaciones de MRE y FibroScan®
3. Cambios con respecto al valor inicial en los biomarcadores sanguíneos de enfermedad hepática
4. Cambios con respecto al valor inicial en múltiples marcadores sustitutos de enfermedad hepática |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Secondary End Points:
1-2. Throughout the study
Exploratory End Points:
1-4. Throughout the study |
Puntos finales secundarios:
1-3. Durante todo el estudio
Puntos finales exploratorios:
1-4. Durante todo el estudio |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 14 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| New Zealand |
| United States |
| Germany |
| Ireland |
| Netherlands |
| Portugal |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last Patient Last Visit (LPLV) |
| Última Visita del Último Paciente (UVUP) |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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