| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| congenital Thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) |
| púrpura trombocitopénica trombótica congénita (PTT) |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| congenital Thrombotic thrombocytopenic purpura |
| púrpura trombocitopénica trombótica congénita |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the long-term safety and tolerability of TAK-755 (rADAMTS-13) in terms of related treatment-emergent adverse events (AEs) and serious adverse events (SAEs) in both the prophylactic and the on-demand cohorts. |
| Evaluar la seguridad y tolerabilidad a largo plazo de TAK-755 (rADAMTS-13) en términos de acontecimientos adversos (AA) y acontecimientos adversos graves (AAG) relacionados surgidos durante el tratamiento en las cohortes profiláctica y de tratamiento a demanda. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To evaluate the efficacy prophylactic treatment.
2. To evaluate the efficacy of TAK-755 treatment and control of acute thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) events.
3. To evaluate the incidence of isolated TTP manifestations including thrombocytopenia, microangiopathic hemolytic anemia, renal dysfunction, neurologic signs and symptoms, and abdominal pain in the prophylactic cohort.
4. To evaluate the proportion of subjects that require dose modification and supplemental dose in the prophylactic cohort.
5. To evaluate the incidence of cTTP manifestations in subjects receiving prophylactic treatment.
For more secondary objectives please refer to the Protocol. |
darios:
1. Evaluar la eficacia del tratamiento profiláctico.
2. Evaluar la eficacia del tratamiento con TAK-755 y el control de los episodios agudos de púrpura trombocitopénica trombótica (PTT).
3. Evaluar la incidencia de manifestaciones aisladas de PTT, a saber: trombocitopenia, anemia hemolítica microangiopática, disfunción renal, signos y síntomas neurológicos y dolor abdominal, en la cohorte profiláctica.
4. Evaluar la proporción de sujetos que requieran modificación de la dosis y dosis complementaria en la cohorte profiláctica.
5. Evaluar la incidencia de manifestaciones de PTTc en los sujetos que reciban tratamiento profiláctico.
Para ver mas objetivos secundarios revisar protocol |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Applies to Subjects who have completed TAK-755 Phase 3 pivotal study (Study 281102)
Subjects who have completed TAK-755 Study 281102 (includes prophylactic cohort) and who meet ALL of the following criteria are eligible for this study:
1. Subject or legally authorized representative has provided signed informed consent (≥18 years of age) and/or assent form (<18 years of age).
2. Subject is 0 to 70 years of age at the time of screening of the 281102 study.
3. Subject has been diagnosed with severe congenital ADAMTS-13 deficiency.
4. Subject does not display any severe TTP signs (platelet count <100,000/μL and elevation of LDH >2 × upper limit of normal [ULN]) at screening (prophylactic cohort only).
5. Subjects ≥16 years of age must have a Karnofsky score ≥70% and subjects <16 years of age must have a Lansky score ≥80%.
6. If female of childbearing potential, subject presents with a negative serum or urine pregnancy test confirmed not more than 7 days before the first IP administration and agrees to employ highly effective birth control measures for the duration of the study and to undergo quarterly pregnancy testing.
7. Sexually active males must use an accepted and effective method of contraception during the treatment
and until a minimum of 16 days after the last dose administered.
8. Subject is willing and able to comply with the requirements of the protocol.
Applies to TAK-755 naïve subjects and non-naïve on-demand cohort subjects
TAK-755 naïve subjects can only be enrolled in this continuation study after enrollment of the adult subjects in the prophylactic arm of the TAK-755 Phase 3 pivotal study (Study 281102) has been completed. TAK-755 naïve pediatric subjects can be enrolled after enrollment of the respective age cohort into Study 281102 has been completed.
TAK-755 naïve subjects and subjects who were enrolled into the on-demand cohort of the TAK-755 Phase 3 pivotal study (281102) who meet ALL of the following criteria are eligible for this study:
1. Subject is naïve to TAK-755 or was enrolled into the on-demand cohort of the TAK-755 Study 281102 for treatment of an acute event but did not receive prophylactic treatment.
2. Subject or legally authorized representative has provided signed informed consent (≥18 years of age) and/or assent form (<18 years of age).
3. Subject is 0 to 70 years of age at the time of screening.
4. Subject has been diagnosed with severe congenital ADAMTS-13 deficiency defined as:
a. Confirmed by molecular genetic testing, documented in subject history or at screening, and
b. ADAMTS-13 activity <10% as measured by the fluorescence resonance energy transfer (FRETS)-Von Willebrand factor (VWF)73 assay, documented in subject history or at screening. Subjects currently receiving standard of care prophylactic therapy may exceed 10% ADAMTS-13 activity at screening.
5. Subjects currently receiving prophylactic therapy will be screened immediately prior to their usual prophylactic infusion.
6. Subject does not display any severe TTP signs (platelet count <100,000/μL and elevation of LDH >2 × ULN) at screening (prophylactic cohort only).
7. Subjects ≥16 years of age must have a Karnofsky score ≥70% and subjects <16 years of age must have a Lansky score ≥80%.
8. Subject is hepatitis C virus negative (HCV) as confirmed by antibody or polymerase chain reaction testing OR HCV positive (HCV+) if their disease is chronic but stable.
9. If female of childbearing potential, subject presents with a negative serum or urine pregnancy test confirmed not more than 7 days before the first IP administration and agrees to employ highly effective birth control measures for the duration of the study and to undergo quarterly pregnancy testing.
10. Sexually active males must use an accepted and effective method of contraception during treatment and until a minimum of 16 days after the last dose administered.
11. Subject is willing and able to comply with the requirements of the protocol.
Subjects from an Expanded Access Program or subjects in Study 281102 who had an allergic reaction to standard of care prophylactic treatment
Subjects from an expanded access program as well as subjects who participated in Study 281102 who had an allergic reaction to standard of care prophylactic treatment are eligible for this study if they meet ALL of the following criteria.
1. Subject or legally authorized representative has provided signed informed consent (≥18 years of age) and/or assent form (<18 years of age), as applicable.
2. Subject is 0 to 70 years of age at the time of screening.
For more inclusion criteria please refer to the Protocol. |
Procede en el caso de los sujetos que hayan completado el estudio fundamental de fase 3 de TAK-755 (estudio 281102)
Son aptos para participar en este estudio los sujetos que hayan completado el estudio 281102 de TAK-755 (incluye cohorte profiláctica) y que cumplan TODOS los criterios siguientes:
1. El sujeto o su representante legal han aportado un consentimiento informado firmado (≥18 años de edad) y/o un formulario de asentimiento (<18 años de edad).
2. El sujeto tiene de 0 a 70 años de edad en el momento de la selección para el estudio 281102.
3. Se le ha diagnosticado al sujeto una deficiencia congénita grave de ADAMTS-13.
4. El sujeto no muestra signos graves de PTT (recuento de plaquetas <100 000/μl y elevación de LDH
>2 × el límite superior de la normalidad [LSN]) en la selección (solo cohorte profiláctica).
5. Los sujetos de ≥16 años de edad deben tener una puntuación de Karnofsky ≥70 % y aquellos de <16 años de edad han de presentar una puntuación de Lansky ≥80 %.
6. Si el sujeto es una mujer que tiene capacidad de concebir, debe presentar una prueba de embarazo en suero u orina negativa, confirmada a más tardar 7 días antes de la primera administración del PEI, y acceder a emplear medidas anticonceptivas de gran eficacia durante todo el estudio, además de someterse a pruebas de embarazo trimestrales.
7. Los hombres que sean sexualmente activos deben utilizar un método anticonceptivo aceptado y eficaz durante el tratamiento y hasta transcurrido un mínimo de 16 días después de la última dosis administrada.
8. El sujeto tiene la voluntad y la capacidad de cumplir con los requisitos del protocolo.
Procede en el caso de los sujetos que no hayan recibido tratamiento previo con TAK-755 y los sujetos de la cohorte de tratamiento a demanda que sí lo hayan recibido
demanda del estudio 281102 de TAK-755 para el tratamiento de un acontecimiento agudo, pero no recibió tratamiento profiláctico.
2. El sujeto o su representante legal han aportado un consentimiento informado firmado (≥18 años de edad) y/o un formulario de asentimiento (<18 años de edad).
3. El sujeto tiene de 0 a 70 años de edad en el momento de la selección.
Se le ha diagnosticado al sujeto una deficiencia congénita grave de ADAMTS-13, definida como sigue:
a. confirmación mediante una prueba genética molecular, documentada en los antecedentes médicos del sujeto o en la selección, y
b. actividad de la ADAMTS-13 <10 %, cuantificada mediante el análisis de transferencia de energía de resonancia fluorescente (FRETS)-factor von Willebrand (FVW) 73, documentado en los antecedentes del sujeto o en la selección. Los sujetos que estén recibiendo actualmente tratamiento profiláctico habitual pueden superar el 10 % de actividad de la ADAMTS-13 en la selección.
Los sujetos que reciban en la actualidad un tratamiento profiláctico se someterán a la selección inmediatamente antes de que se les administre la infusión profiláctica habitual.
6. El sujeto no muestra signos graves de PTT (recuento de plaquetas <100 000/μl y elevación de la LDH >2 × LSN) en la selección (solo cohorte profiláctica).
7. Los sujetos de ≥16 años de edad deben tener una puntuación de Karnofsky ≥70 % y aquellos de <16 años de edad han de presentar una puntuación de Lansky ≥80 %.
8. El sujeto es negativo para la infección por el virus de la hepatitis C (VHC) mediante determinación de anticuerpos o por reacción en cadena de la polimerasa O es positivo para la infección por el VHC si su enfermedad es crónica pero estable.
9. Si el sujeto es una mujer que tiene capacidad de concebir, debe presentar una prueba de embarazo en suero u orina negativa, confirmada a más tardar 7 días antes de la primera administración del PEI, y acceder a emplear medidas anticonceptivas de gran eficacia durante todo el estudio, además de someterse a pruebas de embarazo trimestrales.
10. Los hombres que sean sexualmente activos deben utilizar un método anticonceptivo aceptado y eficaz durante el tratamiento y hasta transcurrido un mínimo de 16 días después de la última dosis administrada.
11. El sujeto tiene la voluntad y la capacidad de cumplir con los requisitos del protocolo |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
The subject will be excluded from the study if any of the following exclusion criteria are met.
Applies to subjects who have completed TAK-755 Phase 3 pivotal study (Study 281102):
1. Known life-threatening hypersensitivity reaction, including anaphylaxis, to the parent molecule ADAMTS-13, hamster protein, or other constituents of TAK-755.
2. Subject has presence of a functional ADAMTS-13 inhibitor at screening.
3. In the opinion of the investigator, the subject has another clinically significant concomitant disease that may pose additional risks for the subject.
4. Subject is receiving or anticipates receiving another investigational drug and/or interventional drug within 30 days before enrollment.
5. Subject is identified by the investigator as being unable or unwilling to cooperate with study procedures.
6. Subject suffers from a mental condition rendering him/her unable to understand the nature, scope, and possible consequences of the study and/or evidence of an uncooperative attitude.
7. Subject is a family member or employee of the sponsor or investigator
Applies to TAK-755 naïve subjects and non-naïve on-demand cohort subjects:
1. Subject has been diagnosed with any other TTP-like disorder (microangiopathic hemolytic anemia), including immune-mediated TTP.
2. Known life-threatening hypersensitivity reaction, including anaphylaxis, to the parent molecule ADAMTS-13, hamster protein, or other constituents of TAK-755.
3. Subject has presence of a functional ADAMTS-13 inhibitor at screening.
4. Subject has a medical history of a genetic or acquired immune deficiency that would interfere with the assessment of product immunogenicity, including subjects who are human immunodeficiency virus-positive with an absolute cluster of differentiation 4 (CD4) count <200/mm3 or who are receiving chronic immunosuppressive drugs.
5. Subject has a history of significant neurological events, such as major stroke, indicating that a relapse might have severe consequences, as judged by the investigator.
6. Subject has been diagnosed with severe cardiovascular disease (New York Heart Association classes 3 to 4).
7. Subject with end stage renal disease requiring chronic dialysis.
8. Subject has been diagnosed with hepatic dysfunction, as evidenced by, but not limited to, any of the following:
a. Serum alanine aminotransferase ≥2 × ULN
b. Severe hypoalbuminemia <24 g/L
c. Portal vein hypertension (e.g., presence of otherwise unexplained splenomegaly, history of esophageal varices).
9. In the opinion of the investigator, the subject has another clinically significant concomitant disease that may pose additional risks for the subject.
10. Subject has been treated with an immunomodulatory drug, excluding topical treatment (e.g., ointments, nasal sprays), within 30 days prior to enrollment. Use of corticosteroids in conjunction with administration of fresh frozen plasma to prevent allergic manifestations is permitted.
11. Subject has an acute illness (e.g., influenza, flu-like syndrome, allergic rhinitis/conjunctivitis, bronchial asthma) at the time of screening (prophylactic cohort only).
12. Subject is receiving or anticipates receiving another investigational drug and/or interventional drug within 30 days before enrollment.
13. Subject has a history of drug and/or alcohol abuse within the last 2 years.
14. Subject has a progressive fatal disease and/or life expectancy of ≤3 months.
15. Subject is identified by the investigator as being unable or unwilling to cooperate with study procedures.
16. Subject suffers from a mental condition rendering him/her unable to understand the nature, scope, and possible consequences of the study and/or evidence of an uncooperative attitude.
17. Subject is a family member or employee of the sponsor or investigator.
18. If female, subject is pregnant or lactating at the time of enrollment.
Applies to subjects from an Expanded Access Program or subjects in Study 281102 who had an allergic reaction to standard of care prophylactic treatment:
1. Subject has been diagnosed with any other TTP-like disorder (microangiopathic hemolytic anemia), including immune-mediated TTP.
2. Known life-threatening hypersensitivity reaction, including anaphylaxis, to the parent molecule ADAMTS-13, hamster protein, or other constituents of TAK-755.
3. Subject has presence of a functional ADAMTS-13 inhibitor at screening.
4. Subject has a medical history of a genetic or acquired immune deficiency that would interfere with the assessment of product immunogenicity, including subjects who are human immunodeficiency virus-positive with an absolute cluster of differentiation 4 (CD4) count <200/mm3 or who are receiving chronic immunosuppressive drugs. |
El sujeto será excluido del estudio si se cumple alguno de los siguientes criterios de exclusión.
Procede en el caso de los sujetos que hayan completado el estudio fundamental de fase 3 de TAK-755 (estudio 281102):
1. Reacción de hipersensibilidad conocida potencialmente mortal, como anafilaxia, a la molécula original ADAMTS-13, la proteína de hámster u otros componentes de TAK-755.
2. El sujeto muestra presencia de un inhibidor funcional de la ADAMTS-13 en la selección.
3. A juicio del investigador, el sujeto tiene otra enfermedad simultánea clínicamente significativa que puede suponer riesgos a mayores para él.
4. El sujeto recibe o prevé recibir otro fármaco en investigación y/o un fármaco intervencionista en los 30 días previos a la inscripción.
5. El investigador determina que el sujeto no es capaz de colaborar en las actividades del estudio o no está dispuesto a hacerlo.
6. El sujeto padece una enfermedad mental que lo incapacita para entender la naturaleza, el alcance y las posibles consecuencias del estudio, o bien muestra indicios de una actitud poco colaboradora.
7. El sujeto es pariente o empleado del promotor o del investigador.
Procede en el caso de los sujetos que no hayan recibido tratamiento previo con TAK-755 y los sujetos de la cohorte de tratamiento a demanda que sí lo hayan recibido:
Al sujeto se le ha diagnosticado otro trastorno semejante a la PTT (anemia hemolítica microangiopática), como PTT mediada por el sistema inmunitario.
2. Reacción de hipersensibilidad conocida potencialmente mortal, como anafilaxia, a la molécula original ADAMTS-13, la proteína de hámster u otros componentes de TAK-755.
3. El sujeto muestra presencia de un inhibidor funcional de la ADAMTS-13 en la selección.
4. El sujeto cuenta con antecedentes médicos de una deficiencia inmunitaria genética o adquirida que podría interferir en la evaluación de la inmunogenia del producto, incluidos aquellos sujetos que tengan un resultado positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana con una cifra del grupo de diferenciación absoluto 4 (CD4) <200/mm3 o que reciban inmunodepresores crónicos.
5. El sujeto tiene antecedentes de acontecimientos neurológicos de importancia, como ictus grave, que indican que una recidiva podría tener consecuencias graves, según el criterio del investigador.
6. Al sujeto se le ha diagnosticado una enfermedad cardiovascular grave (clases de 3 a 4 según la clasificación de la Asociación de Cardiología de Nueva York [New York Heart Association]).
7. El sujeto presenta una enfermedad renal en estado terminal que requiere diálisis crónica.
8. Al sujeto se le ha diagnosticado disfunción hepática, que se ha podido demostrar de las siguientes formas, entre otras:
a. Alanina-aminotransferasa sérica ≥2 × LSN.
b. Hipoalbuminemia grave <24 g/l.
c. Hipertensión portal (p. ej., presencia de esplenomegalia sin otra explicación o antecedentes de varices esofágicas).
A juicio del investigador, el sujeto tiene otra enfermedad simultánea clínicamente significativa que puede suponer riesgos a mayores para él.
10. El sujeto ha recibido tratamiento con un fármaco inmunomodulador, excluidos los tratamientos tópicos (p. ej., pomadas o nebulizadores nasales), en los 30 días anteriores a la inscripción. Se permite el uso de corticosteroides junto con la administración de plasma fresco congelado para prevenir reacciones alérgicas.
11. El sujeto presenta una enfermedad aguda (p. ej., gripe, síndrome gripal, rinitis alérgica o conjuntivitis, asma bronquial…) en el momento de la selección (solo en la cohorte profiláctica).
El sujeto recibe o prevé recibir otro fármaco en investigación y/o un fármaco intervencionista en los 30 días previos a la inscripción.
13. El sujeto tiene antecedentes de drogadicción y/o alcoholismo en los últimos 2 años.
14. El sujeto sufre una enfermedad mortal progresiva y/o tiene una esperanza de vida ≤3 meses.
15. El investigador determina que el sujeto no es capaz de colaborar en las actividades del estudio o no está dispuesto a hacerlo.
16. El sujeto padece una enfermedad mental que lo incapacita para entender la naturaleza, el alcance y las posibles consecuencias del estudio, o bien muestra indicios de una actitud poco colaboradora.
17. El sujeto es pariente o empleado del promotor o del investigador.
18. En el caso de los sujetos de sexo femenino, la mujer está embarazada o en periodo de lactancia en el momento de la inscripción.
Procede en el caso de los sujetos de un programa de acceso ampliado o aquellos del estudio 281102 que tuvieron una reacción alérgica al tratamiento profiláctico habitual:
Al sujeto se le ha diagnosticado otro trastorno semejante a la PTT (anemia hemolítica microangiopática), como PTT mediada por el sistema inmunitario.
2. Reacción de hipersensibilidad conocida potencialmente mortal, como anafilaxia, a la molécula original ADAMTS-13, la proteína de hámster u otros componentes de TAK-755. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| There is no primary efficacy endpoint for this study, as the primary objective of the study is long-term safety. |
| No existe un criterio de valoración principal de la eficacia para este estudio, ya que el objetivo principal es la seguridad a largo plazo. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Various timepoints throughout the study |
| Varias valoraciones a lo largo del estudio |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Efficacy analysis for the prophylactic cohort will provide the number and incidence rate of acute TTP events in total and by enrollment status (“Naïve” or having completed the Phase 3 pivotal study [Study 281102]). Summary statistics on the individual rates will be reported together with 95%, 2-sided confidence intervals (CIs) based on a Poisson distribution. |
| El análisis de la eficacia correspondiente a la cohorte profiláctica servirá para aportar el número y la tasa de incidencia de acontecimientos agudos de PTT en total y por estado de inscripción (“sin tratamiento previo” o después de haber completado el estudio fundamental de fase 3 [estudio 281102]). Las estadísticas resumidas de las tasas individuales se notificarán junto con intervalos de confianza (IC) bilaterales del 95 % basados en una distribución de Poisson. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Various timepoints throughout the study |
| Varias valoraciones a lo largo del estudio |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.2 | Placebo | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 26 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| China |
| Colombia |
| India |
| Israel |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Russian Federation |
| Serbia |
| Taiwan |
| Thailand |
| Turkey |
| Ukraine |
| United States |
| Austria |
| Belgium |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Netherlands |
| Norway |
| Poland |
| Portugal |
| Spain |
| Sweden |
| Switzerland |
| United Kingdom |
| Czechia |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| last subject last visit |
| ultimo paciente ultima visita |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
Print
