| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| congenital Thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) |
| Porpora trombotica trombocitopenica congenita (TTP) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| congenital Thrombotic thrombocytopenic purpura |
| Porpora trombotica trombocitopenica congenita |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the long-term safety and tolerability of TAK-755 (rADAMTS-13) in terms of related treatment-emergent adverse events (AEs) and serious adverse events (SAEs) in both the prophylactic and the on-demand cohorts. |
| Valutare la sicurezza e la tollerabilità a lungo termine di TAK-755 (rADAMTS-13) in termini di eventi avversi (EA) emergenti dal trattamento ed eventi avversi seri (SAE) correlati sia nella coorte profilattica sia in quella su richiesta. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To evaluate the efficacy prophylactic treatment.
2. To evaluate the efficacy of TAK-755 treatment and control of acute thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) events.
3. To evaluate the incidence of isolated TTP manifestations including thrombocytopenia, microangiopathic hemolytic anemia, renal dysfunction, neurologic signs and symptoms, and abdominal pain in the prophylactic cohort.
4. To evaluate the proportion of subjects that require dose modification and supplemental dose in the prophylactic cohort.
5. To evaluate the incidence of cTTP manifestations in subjects receiving prophylactic treatment.
For more secondary objectives please refer to the Protocol. |
1. Valutare l’efficacia del trattamento di profilassi.
2. Valutare l’efficacia del trattamento con TAK-755 e il controllo degli episodi di porpora trombotica trombocitopenica acuta (TTP).
3. Valutare l’incidenza di manifestazioni di TTP isolate, comprese trombocitopenia, anemia emolitica microangiopatica, disfunzione renale, segni e sintomi neurologici e dolore addominale nella coorte profilattica.
4. Valutare la percentuale di soggetti che necessita di una modifica della dose e di una dose supplementare nella coorte profilattica.
5. Valutare l’incidenza di manifestazioni di cTTP in soggetti che ricevono il trattamento profilattico.
Per ulteriori obiettivi secondari si rimanda al Protocollo. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Applies to Subjects who have completed TAK-755 Phase 3 pivotal study (Study 281102)
Subjects who have completed TAK-755 Study 281102 (includes prophylactic cohort) and who meet ALL of the following criteria are eligible for this study:
1. Subject or legally authorized representative has provided signed informed consent (=18 years of age) and/or assent form (<18 years of age).
2. Subject is 0 to 70 years of age at the time of screening of the 281102 study.
3. Subject has been diagnosed with severe congenital ADAMTS-13 deficiency.
4. Subject does not display any severe TTP signs (platelet count <100,000/µL and elevation of LDH >2 × upper limit of normal [ULN]) at screening (prophylactic cohort only).
5. Subjects =16 years of age must have a Karnofsky score =70% and subjects <16 years of age must have a Lansky score =80%.
6. If female of childbearing potential, subject presents with a negative serum or urine pregnancy test confirmed not more than 7 days before the first IP administration and agrees to employ highly effective birth control measures for the duration of the study and to undergo quarterly pregnancy testing.
7. Sexually active males must use an accepted and effective method of contraception during the treatment
and until a minimum of 16 days after the last dose administered.
8. Subject is willing and able to comply with the requirements of the protocol.
Applies to TAK-755 naïve subjects and non-naïve on-demand cohort subjects
TAK-755 naïve subjects can only be enrolled in this continuation study after enrollment of the adult subjects in the prophylactic arm of the TAK-755 Phase 3 pivotal study (Study 281102) has been completed. TAK-755 naïve pediatric subjects can be enrolled after enrollment of the respective age cohort into Study 281102 has been completed.
TAK-755 naïve subjects and subjects who were enrolled into the on-demand cohort of the TAK-755 Phase 3 pivotal study (281102) who meet ALL of the following criteria are eligible for this study:
1. Subject is naïve to TAK-755 or was enrolled into the on-demand cohort of the TAK-755 Study 281102 for treatment of an acute event but did not receive prophylactic treatment.
2. Subject or legally authorized representative has provided signed informed consent (=18 years of age) and/or assent form (<18 years of age).
3. Subject is 0 to 70 years of age at the time of screening.
4. Subject has been diagnosed with severe congenital ADAMTS-13 deficiency defined as:
a. Confirmed by molecular genetic testing, documented in subject history or at screening, and
b. ADAMTS-13 activity <10% as measured by the fluorescence resonance energy transfer (FRETS)-Von Willebrand factor (VWF)73 assay, documented in subject history or at screening. Subjects currently receiving standard of care prophylactic therapy may exceed 10% ADAMTS-13 activity at screening.
5. Subjects currently receiving prophylactic therapy will be screened immediately prior to their usual prophylactic infusion.
6. Subject does not display any severe TTP signs (platelet count <100,000/µL and elevation of LDH >2 × ULN) at screening (prophylactic cohort only).
7. Subjects =16 years of age must have a Karnofsky score =70% and subjects <16 years of age must have a Lansky score =80%.
8. Subject is hepatitis C virus negative (HCV) as confirmed by antibody or polymerase chain reaction testing OR HCV positive (HCV+) if their disease is chronic but stable.
9. If female of childbearing potential, subject presents with a negative serum or urine pregnancy test confirmed not more than 7 days before the first IP administration and agrees to employ highly effective birth control measures for the duration of the study and to undergo quarterly pregnancy testing.
10. Sexually active males must use an accepted and effective method of contraception during treatment and until a minimum of 16 days after the last dose administered.
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For more inclusion criteria please refer to the Protocol. |
Applicabile ai soggetti che hanno completato lo studio cardine di fase 3 su TAK-755 (lo studio 281102)
I soggetti che hanno completato lo studio 281102 su TAK-755 (comprendente la coorte profilattica) e che soddisfano TUTTI i seguenti criteri sono idonei per questo studio:
1. Il soggetto o il rappresentante legalmente autorizzato deve aver fornito il modulo di consenso informato firmato (età =18 anni) e/o il modulo di assenso (età <18 anni).
2. Il soggetto è di età compresa fra 0 e 70 anni al momento dello screening dello studio 281102.
3. Al soggetto è stato diagnosticato un grave deficit congenito di ADAMTS-13.
4. Il soggetto non mostra alcun segno grave di TTP (conta piastrinica <100.000/µl e aumento dell’LDH >2 volte il limite superiore della norma [ULN]) allo screening (solo per la coorte profilattica).
5. I soggetti di età =16 anni devono avere un punteggio Karnofsky =70% e i soggetti di età <16 anni devono avere un punteggio Lansky =80%.
6. Se è una donna in età fertile, il soggetto deve presentare un test di gravidanza sul siero o sulle urine negativo confermato non oltre 7 giorni prima della prima somministrazione dell’IP, acconsentire ad adottare misure contraccettive altamente efficaci per tutta la durata dello studio e sottoporsi a test di gravidanza trimestrali.
7. I pazienti di sesso maschile sessualmente attivi devono utilizzare un metodo contraccettivo accettato ed efficace durante il trattamento e fino a un minimo di 16 giorni dopo l’ultima dose somministrata.
8. Il soggetto intende ed è in grado di attenersi ai requisiti previsti dal protocollo.
Applicabile ai soggetti naïve a TAK-755 e ai soggetti della coorte su richiesta non naïve
I soggetti naïve a TAK-755 possono essere arruolati in questo studio di continuazione solo dopo il completamento dell’arruolamento dei soggetti adulti nel braccio profilattico dello studio cardine di fase 3 su TAK-755 (lo studio 281102). I soggetti pediatrici naïve a TAK-755 potranno essere arruolati dopo il completamento dell’arruolamento della rispettiva coorte di età nello studio 281102.
I soggetti naïve a TAK-755 e quelli che sono stati arruolati nella coorte su richiesta dello studio cardine di fase 3 (281102) su TAK-755 che soddisfano TUTTI i seguenti criteri sono idonei per questo studio:
1. Il soggetto è naïve a TAK-755 o è stato arruolato nella coorte su richiesta dello studio 281102 su TAK-755 per il trattamento di un evento acuto, ma non ha ricevuto un trattamento profilattico.
2. Il soggetto o il rappresentante legalmente autorizzato deve aver fornito il modulo di consenso informato firmato (età =18 anni) e/o il modulo di assenso (età <18 anni).
3. Il soggetto è di età compresa fra 0 e 70 anni al momento dello screening.
4. Al soggetto è stato diagnosticato un grave deficit congenito di ADAMTS-13, definito come:
a. Conferma mediante analisi genetica molecolare, documentata nell’anamnesi del soggetto o allo screening.
b. Attività di ADAMTS-13 <10%, misurata tramite test del trasferimento di energia mediante risonanza fluorescente (FRETS)-fattore di von Willebrand (VWF)73, documentata nell’anamnesi del soggetto o allo screening. I soggetti che attualmente ricevono la terapia profilattica dello standard di cura possono superare il 10% di attività di ADAMTS-13 allo screening.
5. I soggetti che attualmente ricevono la terapia profilattica saranno sottoposti a screening immediatamente prima di ricevere la loro infusione profilattica consueta.
6. Il soggetto non mostra alcun segno grave di TTP (conta piastrinica <100.000/µl e aumento dell’LDH >2 volte l’ULN) allo screening (solo per la coorte profilattica).
7. I soggetti di età =16 anni devono avere un punteggio Karnofsky =70% e i soggetti di età <16 anni devono avere un punteggio Lansky =80%.
...
Per ulteriori criteri di inclusione fare riferimento al protocollo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
The subject will be excluded from the study if any of the following exclusion criteria are met.
Applies to subjects who have completed TAK-755 Phase 3 pivotal study (Study 281102):
1. Known life-threatening hypersensitivity reaction, including anaphylaxis, to the parent molecule ADAMTS-13, hamster protein, or other constituents of TAK-755.
2. Subject has presence of a functional ADAMTS-13 inhibitor at screening.
3. In the opinion of the investigator, the subject has another clinically significant concomitant disease that may pose additional risks for the subject.
4. Subject is receiving or anticipates receiving another investigational drug and/or interventional drug within 30 days before enrollment.
5. Subject is identified by the investigator as being unable or unwilling to cooperate with study procedures.
6. Subject suffers from a mental condition rendering him/her unable to understand the nature, scope, and possible consequences of the study and/or evidence of an uncooperative attitude.
7. Subject is a family member or employee of the sponsor or investigator
Applies to TAK-755 naïve subjects and non-naïve on-demand cohort subjects:
1. Subject has been diagnosed with any other TTP-like disorder (microangiopathic hemolytic anemia), including immune-mediated TTP.
2. Known life-threatening hypersensitivity reaction, including anaphylaxis, to the parent molecule ADAMTS-13, hamster protein, or other constituents of TAK-755.
3. Subject has presence of a functional ADAMTS-13 inhibitor at screening.
4. Subject has a medical history of a genetic or acquired immune deficiency that would interfere with the assessment of product immunogenicity, including subjects who are human immunodeficiency virus-positive with an absolute cluster of differentiation 4 (CD4) count <200/mm3 or who are receiving chronic immunosuppressive drugs.
5. Subject has a history of significant neurological events, such as major stroke, indicating that a relapse might have severe consequences, as judged by the investigator.
6. Subject has been diagnosed with severe cardiovascular disease (New York Heart Association classes 3 to 4).
7. Subject with end stage renal disease requiring chronic dialysis.
8. Subject has been diagnosed with hepatic dysfunction, as evidenced by, but not limited to, any of the following:
a. Serum alanine aminotransferase =2 × ULN
b. Severe hypoalbuminemia <24 g/L
c. Portal vein hypertension (e.g., presence of otherwise unexplained splenomegaly, history of esophageal varices).
9. In the opinion of the investigator, the subject has another clinically significant concomitant disease that may pose additional risks for the subject.
10. Subject has been treated with an immunomodulatory drug, excluding topical treatment (e.g., ointments, nasal sprays), within 30 days prior to enrollment. Use of corticosteroids in conjunction with administration of fresh frozen plasma to prevent allergic manifestations is permitted.
11. Subject has an acute illness (e.g., influenza, flu-like syndrome, allergic rhinitis/conjunctivitis, bronchial asthma) at the time of screening (prophylactic cohort only).
12. Subject is receiving or anticipates receiving another investigational drug and/or interventional drug within 30 days before enrollment.
13. Subject has a history of drug and/or alcohol abuse within the last 2 years.
14. Subject has a progressive fatal disease and/or life expectancy of =3 months.
15. Subject is identified by the investigator as being unable or unwilling to cooperate with study procedures.
16. Subject suffers from a mental condition rendering him/her unable to understand the nature, scope, and possible consequences of the study and/or evidence of an uncooperative attitude.
17. Subject is a family member or employee of the sponsor or investigator.
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For more exclusion criteria please refer to the Protocol. |
Il soggetto sarà escluso dallo studio qualora dovesse soddisfare uno qualsiasi dei criteri di esclusione elencati di seguito.
Applicabile ai soggetti che hanno completato lo studio cardine di fase 3 su TAK-755 (lo studio 281102):
1. Nota reazione di ipersensibilità potenzialmente letale, inclusa l’anafilassi, alla molecola madre di ADAMTS-13, alla proteina di criceto o ad altri costituenti di TAK-755.
2. Il soggetto presenta un inibitore funzionale di ADAMTS-13 allo screening.
3. In base all’opinione dello sperimentatore, il soggetto è affetto da un’altra malattia concomitante clinicamente significativa che potrebbe comportare ulteriori rischi per il soggetto.
4. Il soggetto sta ricevendo o prevede di ricevere un altro farmaco sperimentale e/o farmaco interventistico nei 30 giorni precedenti l’arruolamento.
5. Il soggetto viene identificato dallo sperimentatore come incapace o riluttante a seguire le procedure dello studio.
6. Il soggetto è affetto da una condizione mentale che lo rende incapace di comprendere la natura, l’ambito di applicazione e le possibili conseguenze dello studio e/o evidenzia un’attitudine di non collaborazione.
7. Il soggetto è un familiare o dipendente dello sponsor o dello sperimentatore.
Applicabile ai soggetti naïve a TAK-755 e ai soggetti della coorte su richiesta non naïve:
1. Al soggetto è stato diagnosticato qualsiasi altro disturbo simile alla TTP (anemia emolitica microangiopatica), compresa la TTP immuno-mediata.
2. Nota reazione di ipersensibilità potenzialmente letale, inclusa l’anafilassi, alla molecola madre di ADAMTS-13, alla proteina di criceto o ad altri costituenti di TAK-755.
3. Il soggetto presenta un inibitore funzionale di ADAMTS-13 allo screening.
4. Il soggetto presenta un’anamnesi medica di un deficit immunitario genetico o acquisito che interferirebbe con la valutazione dell’immunogenicità del prodotto, compresi quei soggetti positivi al virus dell’immunodeficienza umana con una conta assoluta dei linfociti positivi per il recettore del cluster di differenziazione 4 (CD4) <200/mm3 o che stanno ricevendo un trattamento cronico con farmaci immunosoppressivi.
5. Il soggetto ha un’anamnesi di eventi neurologici significativi, come ictus maggiore, indicante che una recidiva potrebbe avere conseguenze gravi, secondo il giudizio dello sperimentatore.
6. Al soggetto è stata diagnosticata una grave malattia cardiovascolare (di classe da 3 a 4 secondo la New York Heart Association).
7. Il soggetto è affetto da malattia renale allo stadio terminale che richiede dialisi cronica.
8. Al soggetto è stata diagnosticata una disfunzione epatica, confermata, tra l’altro, da uno qualsiasi dei seguenti valori:
a. Alanina aminotransferasi sierica =2 volte l’ULN
b. Grave ipoalbuminemia <24 g/l
c. Ipertensione della vena porta (ad es., presenza di splenomegalia non altrimenti giustificata, anamnesi di varici esofagee)
9. In base all’opinione dello sperimentatore, il soggetto è affetto da un’altra malattia concomitante clinicamente significativa che potrebbe comportare ulteriori rischi per il soggetto.
10. Il soggetto è stato trattato con farmaci immunomodulatori, ad eccezione dei trattamenti topici (es. unguenti, spray nasali), nei 30 giorni precedenti l’arruolamento. È consentito l’uso di corticosteroidi in combinazione con la somministrazione di plasma fresco congelato per prevenire manifestazioni allergiche.
11. Il soggetto presenta una malattia acuta (ad es., influenza, sindrome simil-influenzale, rinite/congiuntivite allergica, asma bronchiale) al momento dello screening (solo per la coorte profilattica).
12. Il soggetto sta ricevendo o prevede di ricevere un altro farmaco sperimentale e/o farmaco interventistico nei 30 giorni precedenti l’arruolamento.
13. Il soggetto presenta un’anamnesi di abuso di farmaci e/o alcol negli ultimi 2 anni.
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Per ulteriori criteri di esclusione si rimanda al Protocollo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| There is no primary efficacy endpoint for this study, as the primary objective of the study is long-term safety. |
| Non esiste un endpoint primario di efficacia per questo studio, poiché l'obiettivo principale dello studio è la sicurezza a lungo termine. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Various timepoints throughout the study |
| Vari momenti durante lo studio |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Efficacy analysis for the prophylactic cohort will provide the number and incidence rate of acute TTP events in total and by enrollment status (“Naïve” or having completed the Phase 3 pivotal study [Study 281102]). Summary statistics on the individual rates will be reported together with 95%, 2-sided confidence intervals (CIs) based on a Poisson distribution. |
| L'analisi di efficacia per la coorte profilattica fornirà il numero e il tasso di incidenza di eventi acuti di TTP in totale e per stato di arruolamento ("Naïve" o dopo aver completato lo studio principale di Fase 3 [Studio 281102]). Le statistiche riepilogative sui tassi individuali verranno riportate insieme agli intervalli di confidenza (IC) bilaterali al 95% basati su una distribuzione di Poisson. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Various timepoints throughout the study |
| Vari momenti durante lo studio |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 26 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Colombia |
| Serbia |
| Thailand |
| Turkey |
| Austria |
| Belgium |
| Brazil |
| Canada |
| China |
| Czechia |
| Denmark |
| Germany |
| Hungary |
| India |
| Israel |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Netherlands |
| Norway |
| Poland |
| Portugal |
| Russian Federation |
| Spain |
| Sweden |
| Switzerland |
| Taiwan |
| Ukraine |
| United Kingdom |
| United States |
| France |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| last subject last visit |
| ultima visita ultimo soggetto |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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