| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Solid Tumors |
| Tumori solidi |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| This trial will study different types of solid tumor cancers that have returned after being treated or that have spread to other parts of the body |
| tumori solidi recidivanti o metastatici |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| • To evaluate efficacy of the regorafenib and nivolumab combination by cohort |
| • Valutare l’efficacia della combinazione di regorafenib e nivolumab per coorte |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• Evaluation of the additional efficacy measures of the regorafenib and nivolumab combination
• To evaluate safety of the combination by cohort and overall |
• Valutare l’efficacia della combinazione di regorafenib e nivolumab per coorte
. Valutare la sicurezza della combinazione per coorte e nel complesso |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Histologically confirmed selected recurrent or metastatic solid tumor types that have progressed after treatment with standard therapies and for which there are no curative intent surgery or chemoradiation.
- Cohort 1: subjects with HNSCC (Head and neck squamous-cell carcinoma) who have not received prior PD-1/PD-L1 inhibitor therapy.
- Cohort 2: subjects with HNSCC who have progressed on or after prior systemic therapy, at least one of which included a PD-1/PD-L1 inhibitor alone or in combination with chemotherapy.
- Cohort 3: subjects with ESCC (Esophageal Squamous Cell Carcinoma) who progressed on or after platinum and/or fluoropyrimidine based regimen.
- Cohort 4: subjects with PDAC (Pancreatic ductal adenocarcinoma) who have progressed on or after gemcitabine or fluoropyrimidine based regimens.
- Cohort 5: subjects with BTC (Biliary tract carcinoma) (intrahepatic or extrahepatic cholangiocarcinoma or gall bladder cancer) who have progressed on gemcitabine or fluoropyrimidine or platinum therapy or a combination of these agents.
- Cohort 6: subjects with Grade IV GBM (Glioblastoma multiforme) or Grade III AA (Anaplastic astrocytoma) (World Health Organization [WHO] criteria) with unequivocal first progression after surgery followed by radiotherapy and temozolomide.
- Documented HPV (Human papilloma virus) p16 status for oropharyngeal cancer.
- Capable of giving signed informed consent, including compliance with the requirements and restrictions listed in the informed consent form (ICF) and in the protocol.
- Adult participants of legal maturity (18 years or older).
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) 0 to 1.
- Adequate hematologic and organ function as assessed by the following laboratory tests performed within 7 d before start of study treatment including:
-- Total bilirubin =1.5 x the upper limit of normal (ULN). Total bilirubin (=3 x ULN) is allowed if Gilbert’s syndrome is documented
-- Alanine transaminase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) =3 x ULN (=5 x ULN for participants with liver involvement of their cancer)
- Measurable disease by baseline CT or MRI per RECIST 1.1 or RANO.
- Participants must consent to provide recent biopsy/tumor tissue of a primary tumor lesion or from metastases (e.g. liver, lung) for HNSCC (IO treated) for Stage 1 and 2 and in HNSCC (IO naïve) cohort for Stage 2.
- Anticipated life expectancy greater than 3 months.
- Be able to swallow and absorb oral tablets. |
I partecipanti sono ritenuti eleggibili per lo studio soltanto se si applicano tutti i seguenti criteri (salvo ove specificato per indicazione di tumore particolare). La reintroduzione della stessa chemioterapia in ordine sequenziale e di trattamenti locoregionali, quali la terapia di infusione arteriosa epatica, non è considerata una nuova linea di trattamento: per le COORTI dalla 1 alla 6 si rimanda alla lista integrale presente nella SINOSSI del PROTOCOLLO DI STUDIO.
Per tutte le coorti
1. Capacità di fornire il consenso informato firmato, che include la conformità ai requisiti e alle restrizioni elencati nel consenso informato stesso (ICF) e nel protocollo. Prima di eseguire qualsiasi procedura specifica dello studio deve essere ottenuto un consenso informato firmato.
2. Partecipanti di sesso maschile e femminile di età pari o superiore a 18 anni, o alla maturità legale, alla data della firma dell’ICF
3. Performance status (PS) secondo il Gruppo di cooperazione orientale di oncologia (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) pari a 0-1.
4. Funzione degli organi o ematologica adeguata, in base ai risultati dei seguenti esami di laboratorio effettuati nei 7 giorni precedenti l’inizio del trattamento in studio:
• Bilirubina totale =1,5 x ULN (limite superiore rispetto al normale). Valori di bilirubina totale (=3 x ULN) sono ammessi in presenza di sindrome di Gilbert documentata
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) =3 x ULN (=5 x ULN per partecipanti con interessamento a livello epatico del cancro)
• Conta della piastrine =100.000/mm3, emoglobina (Hb) =9 g/dL, conta dei globuli bianchi (WBC) =2000/µL, conta assoluta dei neutrofili (ANC) =1500/mm3. La trasfusione di globuli rossi (pRBC) è ammessa se Hb soddisfa i criteri per almeno 14 giorni dopo la trasfusione.
• Creatinina sierica =1,5 x ULN o clearance della creatinina =40 mL/min (misurata o calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault)
• Rapporto normalizzato internazionale del tempo di protrombina (PT-INR) <2,3 e tempo di tromboplastina parziale attivata(aPTT)<1,5 x ULN.
5. Malattia misurabile mediante TC o RM al basale secondo i criteri RECIST 1.1 per tutte le coorti eccetto GBM/AA. Per GBM/AA, i partecipanti devono avere una malattia misurabile, secondo quanto definito dai criteri RANO, al basale mediante RM. Le lesioni precedentemente irradiate non devono essere conteggiate come lesioni bersaglio, a meno che non sia stata dimostrata la progressione della lesione a partire dalla radioterapia prima dell’arruolamento allo studio e non sia disponibile nessuna altra lesione da selezionare come lesione bersaglio
6. I partecipanti devono accettare di fornire tessuto bioptico/tumorale di una lesione del tumore primario o derivante da metastasi (ad es. fegato, polmone) e come definito di seguito:
• La consegna di tessuto tumorale di archivio è obbligatoria, laddove disponibile.
• I campioni di tessuto tumorale recente, definito come tessuto tumorale prelevato entro 180 giorni dall’arruolamento e dopo l’ultima dose della terapia antitumorale più recente oppure tessuto di una nuova biopsia, sono obbligatori nella coorte HNSCC (trattati in IO) per gli stadi 1 e 2 e nella coorte HNSCC (naïve a IO) per lo stadio 2.
• I campioni di tessuto tumorale recente, come sopra definito, sono obbligatori se clinicamente praticabile (secondo il parere dello Sperimentatore) per tutti i partecipanti nelle coorti ESCC, PDAC, BTC e per i partecipanti nello stadio 1 nella coorte HNSCC (naïve a IO). Per le coorti GBM/AA, i campioni di tessuto tumorale recente sono facoltativi.
7. Aspettativa di vita prevista superiore a 3 mesi
8. Capacità di deglutire e assorbire compresse per via orale
9. Le donne in età potenzialmente fertile (WOCBP) devono acconsentire ed attenersi alle istruzioni riguardanti il o i metodi contraccettivi ...
(per i dettagli si rimanda alla SINOSSI del PROTOCOLLO DI STUDIO) |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Presence of symptomatic central nervous system (CNS) metastases, leptomeningeal metastases or spinal cord compression. Previously-treated lesions should be stable for at least 6 weeks prior to study entry.
- Participants with a condition requiring systemic treatment with either corticosteroids (>10 mg daily prednisone equivalent) or other immunosuppressive medications within 14 days of start of study treatment.
- Prior therapy with PD-1/PD-L1 or cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 (CTLA-4) inhibitors, or any form of immunotherapy to treat cancer (except cohort 2).
- Cohort 2: More than one prior therapy with PD-1/PD-L1 or CTLA-4 inhibitors, or any other form of immunotherapy to treat cancer.
- ESCC:
-- patients with apparent tumor invasion on organs located adjacent to the esophageal disease (e.g., the aorta or respiratory tract).
-- patients who have previously received taxane agents for recurrent/metastatic cancer.
- GBM/AA
-- Primary tumors localized to the brainstem or spinal cord.
-- Presence of diffuse leptomeningeal disease or extracranial disease.
-- Participants requiring > 4 mg of dexamethasone or biologic equivalent per day to control symptoms related to brain tumor and cerebral edema within 21 days of starting study treatment.
- Participants who have known dMMR/MSI-H cancers or NTRK (Tropomyosine receptor kinase) mutations.
- Prior therapy with regorafenib.
- Systemic anti-cancer treatment within 14 days or less than 5 half-lives (whichever is shorter) of the first dose of study treatment.
- Participants who have permanent discontinuation of PD-1/PD-L1 therapy due to toxicity.
- Arterial thrombotic or embolic events such as cerebrovascular accident (including transient ischemic attacks) within 6 months before the start of study treatment. Active pulmonary emboli or deep vein thrombosis that are significant or not adequately controlled on anticoagulation regimen as per investigator’s judgement.
- History of cardiac disorders as defined by:
-- Congestive heart failure = New York Heart Association (NYHA) class 2.
-- Unstable angina (angina symptoms at rest), new-onset angina (begun within the last 3 months), myocardial infarction less than 6 months before start of study drug.
-- Uncontrolled cardiac arrhythmias.
- Poorly controlled hypertension, defined as a blood pressure consistently above 150/90 mmHg despite optimal medical management.
- Participants with an active, known or suspected autoimmune disease.
- History of (non-infectious) pneumonitis that required steroids, current pneumonitis or interstitial lung disease.
- Active infection > NCI-CTCAE Grade 2.
- Positive test (from historical data or tested during screening) for human immunodeficiency virus (HIV) or known acquired immunodeficiency syndrome (AIDS).
- Any positive test result for hepatitis B virus (HBV) or hepatitis C virus (HCV) indicating presence of virus, e.g. Hepatitis B surface antigen (HBsAg, Australia antigen) positive (except for participants on anti-viral therapy for HBV with a viral load < 100 IU/mL), or Hepatitis C antibody (anti-HCV) positive (except if HCV-ribonucleic acid [RNA] negative).
- Pregnancy or breast feeding.
- Known hypersensitivity to any of the study drugs, study drug classes, or excipients in the formulation.
- History or current evidence of any condition, therapy, or laboratory abnormality that might confound the results of the trial or interfere with the participation for the full duration of the trial.
- Participants with a current or past history of interstitial lung disease or pulmonary fibrosis diagnosed based on imaging or clinical findings. |
I partecipanti sono esclusi dallo studio qualora si applichi uno qualsiasi dei seguenti criteri: (per le COORTI dalla 1 alla 6 si rimanda alla lista integrale presente nella SINOSSI del PROTOCOLLO DI STUDIO)
...
.Tutte le coorti
1. Partecipanti con tumori dMMR/MSI-H noti o mutazioni NTRK
2. precedente terapia con regorafenib
3. Ipercalcemia non controllata (ad es. con segni e sintomi che pongano il partecipante a rischio, secondo il parere dello Sperimentatore)
4. Effusioni pleuriche non controllate (ad es. con segni e sintomi che pongano il partecipante a rischio, secondo il parere dello Sperimentatore)
5. Partecipanti sottoposti a qualsiasi altro trattamento sperimentale al momento della firma del consenso informato
6. Trattamento antitumorale sistemico entro 14 giorni o meno di 5 emivite (a seconda di quale periodo risulti più corto) dalla prima dose del trattamento in studio
7. La radioterapia precedente è accettabile alle seguenti condizioni:
• La terapia deve essere stata completata più di 4 settimane prima della valutazione radiologica al basale (fase di screening).
• La radioterapia palliativa per metastasi ossee o lesioni dei tessuti molli è ammessa e deve essere completata >7 giorni prima della valutazione radiologica al basale.
• I partecipanti devono essersi ristabiliti da tutte le tossicità correlate alla terapia fino a raggiungere il grado <1.
• Qualora la sede della radioterapia precedente sia l’unica sede del tumore, si dovrebbe attestare la progressione della malattia.
8. Partecipanti con tossicità clinicamente significativa non risolta, pari o superiore al grado 2 secondo i Criteri comuni di terminologia per gli AE del National Cancer Institute (NCI-CTCAE, v 5.0), attribuita a qualsiasi terapia precedente (eccetto anemia, linfopenia, alopecia, pigmentazione cutanea, neurotossicità indotta da platino e disturbi endocrini dovuti a precedente trattamento IO adeguatamente controllati).
9. Partecipanti con interruzione definitiva della terapia con anti PD-1/PD-L1 per tossicità.
10. Eventi trombotici arteriosi o embolici, ad es. accidente cerebrovascolare (inclusi attacchi ischemici transitori) nei 6 mesi precedenti l’inizio del trattamento in studio. Emboli polmonari attivi o trombosi venosa profonda, significativi o non adeguatamente controllati con regime anticoagulante, in base al giudizio dello Sperimentatore
11. Malattie cardiache in anamnesi definito come :
• Insufficienza cardiaca congestizia di classe =2 secondo i criteri della New York Heart Association (NYHA)
• Angina instabile (sintomi di angina a riposo), angina di nuova insorgenza (iniziata negli ultimi 3 mesi), infarto miocardico risalente a meno di 6 mesi prima l’inizio dell’assunzione del farmaco di studio
• Aritmie cardiache non controllate (ad es. non adeguatamente controllate con farmaci o con segni e sintomi che pongono il partecipante a rischio, secondo il parere dello Sperimentatore)
12. Ipertensione scarsamente controllata, definita come pressione arteriosa costantemente superiore a 150/90 mmHg malgrado gestione medica ottimale
13. Proteinuria persistente di grado pari o superiore a 3 secondo i criteri NCI-CTCAE. Sono ammesse analisi delle urine con strisce reattive con risultato di 3+ o anomalo, in base al tipo di striscia utilizzata, laddove l’escrezione di proteine (stimata in base al rapporto proteine/creatinina in un campione casuale di urine) sia <3,5 g/24 h
14. Procedura di chirurgia maggiore o lesione traumatica significativa nei 28 giorni antecedenti l’inizio del trattamento in studio. Nota: qualora i partecipanti siano stati sottoposti a intervento di chirurgia maggiore, prima di iniziare la terapia devono essersi adeguatamente ristabiliti dalla tossicità e/o dalle complicanze ad esso associate. Il posizionamento del catetere venoso centrale e la biopsia di minore invasività non sono considerati interventi di chirurgia maggiore
...
Per i CRITERI dal 15 al 31 si rimanda alla SINOSSI del PROTOCOLLO DI STUDIO) |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| ORR (overall response rate) per RECIST 1.1a by local assessment for all solid tumors except GBM/AA, per RANOa by local assessment for GBM/AA |
• ORR secondo i criteri RECIST 1.1a mediante valutazione locale di tutti i tumori solidi ad eccezione di GBM/AA
• ORR secondo i criteri RANOa mediante valutazione locale di GBM/AA |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Up to the last participant has been followed for approximately 10 months, summing up to approximately 2.5 years |
| Dopo che l'ultimo Paziente è stato seguito per circa 10 mesi, in aggiunta a circa 2.5 anni |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. DOR (duration of response)
2. DCR (disease control rate)
3. PFS (progression free survival)
4. 6 months PFS
5. OS (overall survival)
6. 1yr OS
7. Frequency and severity of AEs per CTCAE v 5.0 |
• DORa
• DCRa
• PFSa,
• PFSa a 6 mesi
• OS
• OS a 1 anno |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. From first dosing up to the end of the study = LPLV, summing up to approximately 4 years
2. From first dosing up to the end of the study = LPLV, summing up to approximately 4 years
3. From first dosing up to the end of the study = LPLV, summing up to approximately 4 years
4. 6 months
5. From first dosing up to the end of the study = LPLV, summing up to approximately 4 years
6. 1 year
7. From first dosing up to the end of the study = LPLV, summing up to approximately 4 years |
1.dalla prima dose di farmaco a fine studio = LPLV, in aggiunta a circa 4 anni
2. dalla prima dose di farmaco a fine studio = LPLV, in aggiunta a circa 4 anni
3. dalla prima dose di farmaco a fine studio = LPLV, in aggiunta a circa 4 anni
4. 6 mesi
5. dalla prima dose di farmaco a fine studio = LPLV, in aggiunta a circa 4 anni
6. 1 anno
7. dalla prima dose di farmaco a fine studio = LPLV, in aggiunta a circa 4 anni |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 15 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Taiwan |
| United States |
| Belgium |
| France |
| Italy |
| United Kingdom |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| last visit of the last participant |
| LVLS |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 11 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 11 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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