| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Amyotrophic Lateral Sclerosis |
| Sclerosi Laterale Amiotrofica |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) |
| Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the effect of treatment with 100 mg of FAB122 on disease progression in patients with ALS |
| Valutare l'effetti del trattamento con 100 mg di FAB122 sulla progressione della malattia nei pazienti affetti da SLA. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To evaluate the effect of treatment with FAB122 on survival
2. To evaluate the safety and tolerability of FAB122
3. To evaluate the effect of treatment with FAB122 on quality of life (QoL)
4. To evaluate the effect of treatment with FAB122 on cognitive functioning
5. To evaluate the pharmacokinetics (PK) of FAB122
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1. Valutare l'effetto del trattamento con FAB122 sulla sopravvivenza.
2. Valutare la sicurezza e la tollerabilità di FAB122.
3. Valutare l'effetto del trattamento con FAB122 sulla qualità di vita.
4. Valutare l'effetto del trattamento con FAB122 sulle funzioni cognitive.
5. Valutare la farmacocinetica di FAB122. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Other types of substudies
Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: A pharmacokinetic sub-study is included in the main protocol, version 1.0 dated 12 May 2021. The objective of the pharmacokinetic sub-study is to evaluate the pharmacokinetics of FAB122 and the interaction with Riluzole.
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Altre tipologie di sottostudi
specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: Un sotto-studio di farmacocinetica è incluso nel protocollo principale, versione 1.0 datata 12 Maggio 2021. L'obiettivo del sotto-studio farmacocinetico è valutare la farmacocinetica di FAB122 e l'interazione con Riluzolo.
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Age 18 – 80 years (both inclusive), male or female;
2. Diagnosis of definite, probable, probable laboratory supported or possible ALS as based on the El Escorial and the revised Airlie House diagnostic criteria for ALS;
3. Onset of first symptoms* no longer than 24 months prior to randomization;
*Date of onset is the date the patient reported one or more of the following symptoms: Muscle weakness in limbs; speech/swallowing difficulties; respiratory symptoms: dyspnea was noticed
4. SVC equal to or more than 70% of the predicted normal value for gender, height and age at screening visit;
5. Change in ALSFRS-R score between 0.35 points and 1.5 points per month (both inclusive) in the period from onset of first symptoms to the Screening visit;
6. Patients on riluzole should be on stable doses =30 days prior to the baseline visit and this dose should be maintained during the entire trial.
7. A female subject should not be able to become pregnant and needs to meet at least one of the following criteria:
• female subject who is not of reproductive potential is eligible without requiring the use of contraception. A female subject who is not of reproductive potential is defined as one who: (1) has reached natural menopause (defined as 6 months of spontaneous amenorrhea with serum follicle-stimulating hormone [FSH] levels in the postmenopausal range as determined prior to study initiation and reported in patient’s medical records , or 12 months of spontaneous amenorrhea); (2) is 6 weeks post-surgical bilateral oophorectomy with or without hysterectomy; or; (3) has undergone bilateral tubal ligation. Spontaneous amenorrhea does not include cases for which there is an underlying disease that causes amenorrhea (e.g. anorexia nervosa) • female who is of reproductive potential and has a negative pregnancy test at screening and at baseline and is non-lactating. A female subject who is of reproductive potential agrees to true abstinence or to use (or have their partner use) or practicing adequate birth control methods starting from the time of consent through 30 days after the last dose of study therapy. Longer periods of birth control maybe required per local requirements. Acceptable methods of birth control include hormonal contraception (oral, implanted, injected or other hormonal (e.g., patch or contraceptive ring) contraception), intrauterine device in place for =3 months, barrier method in conjunction with spermicide OR use of appropriate double barrier contraception as per local regulations or guidelines;
8. A male patient must: • agree he will not donate sperm during the study and until 104 days after the last dose, AND • use a condom during sexual intercourse with pregnant or non-pregnant women of childbearing potential (WOCBP) partner even if he is vasectomized • in addition WOCBP partner of the male patient must use the following acceptable methods of birth control during the study and until 104 days after the last dose: hormonal contraception (oral, implanted, injected or other hormonal (e.g., patch or contraceptive ring) contraception), intrauterine device in place for =3 months, barrier method in conjunction with spermicide OR use of appropriate double barrier contraception as per local regulations or guidelines;
9. Capable of providing informed consent and complying with trial procedures.
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1. Età 18 - 80 anni (entrambi compresi), maschio o femmina.
2. Diagnosi di SLA definita, probabile, probabile supportata da laboratorio o possibile sulla base dei criteri diagnostici El Escorial e Airlie House rivisti.
3. Insorgenza dei primi sintomi* non oltre 24 mesi prima della randomizzazione.
*La data di insorgenza è quella in cui il paziente ha riferito uno o più dei seguenti sintomi:
- indebolimento del tono muscolare degli arti;
- difficoltà di eloquio/deglutizione;
- sintomi respiratori: è stata notata dispnea.
4. SVC maggiore o uguale al 70% del valore normale previsto per sesso, altezza ed età alla visita di screening.
5. Variazione nel punteggio ALSFRS-R tra 0,35 punti e 1,5 punti al mese (entrambi compresi) nel periodo dall’insorgenza dei primi sintomi alla visita di screening.
6. I pazienti trattati con il riluzolo devono assumere dosi stabili per un periodo =30 giorni prima della visita basale e tale dose deve essere mantenuta per tutto il periodo dello studio.
7. Un soggetto femmina non deve essere a rischio di gravidanza e deve soddisfare almeno uno dei seguenti criteri:
• un soggetto femmina privo di potenziale riproduttivo è idoneo senza dover ricorrere all’utilizzo di contraccettivi.
Per soggetto femmina privo di potenziale riproduttivo si intende: (1) ha raggiunto naturalmente la menopausa (definita come 6 mesi di amenorrea spontanea con livelli di
ormone follicolostimolante [FSH] nel range postmenopausale stabilito prima dell’inizio dello studio e riportato nella cartella clinica del paziente, o 12 mesi di amenorrea spontanea); (2) 6 settimane dopo l’intervento di ooforectomia bilaterale con o senza isterectomia o (3) sottoposto a legatura bilaterale delle tube. L’amenorrea
spontanea non comprende i casi in cui è causata da una patologia di base (ad esempio anoressia nervosa).
• Una soggetto femmina con potenziale riproduttivo e con un test di gravidanza negativo allo screening e alla visita basale e che non sta allattando. Un soggetto femmina con potenziale riproduttivo che accetta di praticare completa astinenza o utilizzare (o far utilizzare al partner) o, ancora, praticare idonei metodi di controllo delle nascite a partire dal momento del consenso fino ai 30 giorni successivi all’ultima dose della terapia in studio. A seconda dei requisiti locali, possono essere necessari periodi più lunghi di controllo delle nascite. Tra i metodi accettabili di controllo delle nascite figurano la contraccezione ormonale (orale, impiantata, iniettata o altra contraccezione ormonale, ad esempio cerotto o anello contraccettivo), dispositivo intrauterino in posizione da =3 mesi, metodo di barriera unito a spermicida OPPURE l’impiego di idonea contraccezione a doppia barriera, conformemente alle linee guida o disposizioni locali.
8. Un paziente maschio deve:
• accettare di non donare lo sperma durante lo studio e fino a 104 giorni dopo l’ultima dose E
• utilizzare il preservativo durante i rapporti sessuali con donne, in stato interessante o meno, o partner in età fertile, anche se è stato sottoposto a vasectomia.
• Inoltre, la partner in età fertile del paziente maschio deve servirsi dei seguenti metodi anticoncezionali accettabili durante lo studio e fino a 104 giorni dopo l’ultima dose: contraccezione ormonale (orale, impiantata, iniettata o di altro tipo, ad esempio cerotto o anello contraccettivo), dispositivo intrauterino in posizione da =3 mesi, metodo di barriera unito a spermicida OPPURE l’impiego di idonea contraccezione a doppia barriera, conformemente alle linee guida o disposizioni locali.
9. Capacità di fornire il consenso informato e rispettare le procedure dello studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Diagnosis of Primary Lateral Sclerosis;
2. Diagnosis of Frontotemporal Dementia;
3. Diagnosis of other neurodegenerative diseases (e.g. Parkinson disease, Alzheimer disease);
4. Diagnosis of polyneuropathy;
5. Other causes of neuromuscular weakness;
6. Have a significant pulmonary disorder not attributed to ALS and/or require treatment interfering with the evaluation of ALS on respiratory function;
7. Use of intravenous (IV) edaravone within 6 months of the screening visit;
8. Depend on mechanical ventilation (invasive or non-invasive) or require tracheostomy at Screening;
9. Renal impairment as indicated by a creatinine clearance of less than 50 mL/min as calculated by the Cockcroft Gault equation;
10. Subject has a history of clinically significant hepatic disease, hepatitis or biliary tract disease, or subject has a positive screening test for HIV, hepatitis B or C;
11. Presence of any of the following clinical conditions:
a. Unstable cardiac, pulmonary, endocrine, hematologic or active infectious disease
b. Unstable psychiatric illness defined as psychosis, untreated major depression within 90 days of the screening visit
c. Significant cognitive impairment, clinical dementia or psychiatric illness
d. Cancer that is currently under active treatment or is likely to require treatment during the trial that may alter the subject´s function and interfere with assessment of ALS disease progression.
12. Any comorbidity that may interfere with the functions as scored with the ALSFRS-R;
13. History of known sensitivity or intolerability to edaravone, to any related compound, or to any of the excipients;
14. Exposure to any investigational drug within 30 days of the screening visit;
15. Current substance or alcohol dependence.
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1. Diagnosi di sclerosi laterale primaria.
2. Diagnosi di demenza frontotemporale.
3. Diagnosi di altre patologie neurodegenerative (ad esempio morbo di Parkinson, Alzheimer).
4. Diagnosi di polineuropatia.
5. Altre cause di indebolimento neuromuscolare.
6. Essere affetto da una patologia polmonare significativa non attribuita alla SLA e/o necessitare di trattamenti che interferiscono con la valutazione di quest’ultima rispetto alla funzionalità respiratoria.
7. Assumere edaravone per via endovenosa entro 6 mesi dalla visita di screening.
8. Essere dipendente da ventilazione meccanica (invasiva o meno) o necessitare di tracheotomia allo screening.
9. Insufficienza renale indicata mediante clearance della creatinina inferiore a 50 mL/min, calcolata con l’equazione di CockcroftGault.
10. L’anamnesi del soggetto include patologie epatiche clinicamente significative, epatite o malattie delle vie biliari o, ancora, questi è risultato positivo al test di screening per l’HIV, l’epatite B o C.
11. Presenza di qualsiasi delle seguenti condizioni cliniche:
a. patologia infettiva attiva o ematologica, endocrina, polmonare, cardiaca instabile;
b. patologia psichiatrica instabile definita come psicosi, grave depressione non trattata entro 90 giorni dalla visita di screening;
c. deficit cognitivo significativo, demenza clinica o patologia psichiatrica;
d. cancro che è attualmente in trattamento attivo o che probabilmente richiederà un trattamento durante lo studio che potrebbe alterare le funzioni del soggetto e
interferire con la valutazione della progressione di malattia della SLA.
12. Qualsiasi comorbidità che possa interferire con le funzioni secondo il punteggio ALSFRS-R.
13. Precedenti di intolleranza o sensibilità nota all’edaravone, qualsiasi composto correlato o eccipiente.
14. Esposizione a qualsiasi farmaco sperimentale entro 30 giorni dalla visita di screening.
15. Dipendenza attiva da alcol o altre sostanze. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Change from baseline in Amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale – Revised (ALSFRS-R) score after 48 weeks of treatment |
| Variazione rispetto al basale del punteggio della scala di valutazione funzionale dei pazienti con SLA modificata (ALSFRS-R) dopo 48 settimane di trattamento |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| After 48 weeks of treatment |
| Dopo 48 settimane di trattamento |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Key secondary endpoints
1. Combined assessment of function and survival (CAFS) at 48 and 72 weeks of treatment;
2. Survival time, i.e. time to death, tracheostomy or initiation of non-invasive ventilation for more than 20 hours a day for more than 10 consecutive days, over 72 weeks of treatment
Efficacy
1. Change from baseline in ALSFRS-R score after 12, 24, 60, 72 weeks of treatment;
2. The slope of the decrease in ALSFRS-R score over time at 24, 48, 60 and 72 weeks of treatment;
3. Absolute ALSFRS-R score per assessment time point;
4. Change from baseline in ALSFRS-R score on Bulbar function (question 1-3 of the ALSFRS-R) after 12, 24, 60 and 72 weeks of treatment;
5. Change from baseline in ALSFRS-R score on Fine motor function (question 4-6 of the ALSFRS-R) after 12, 24, 60 and 72 weeks of treatment;
6. Change from baseline in ALSFRS-R score on Gross motor function (question 7-9 of the ALSFRS-R) after 12, 24, 60 and 72 weeks of treatment;
7. Change from baseline in ALSFRS-R score on Respiratory function (question 10-12 of the ALSFRS-R) after 12, 24, 60 and 72 weeks of treatment;
8. Time to a 3, 6, 9 and 12 points change from baseline in ALSFRS-R score;
9. Proportion of subjects with change from baseline in ALSFRS-R score at 24, 48, 60 and 72 weeks of treatment in categories: categories will include change =0, change between <0 and =-1, change between <-1 and =-2 etc.;
10. Staging of disease progression (King’s staging system and MiToS);
11. Overall survival: Proportion of subjects alive (survival rate) after 24, 48, 60 and 72 weeks of treatment;
12. Proportion of subjects alive and no tracheostomy, or no initiation of non-invasive ventilation for more than 20 hours a day for more than 10 consecutive days after 24, 48, 60 and 72 weeks of treatment;
13. Absolute value and change from baseline in slow vital capacity (SVC, liters) at 24, 48, 60 and 72 weeks of treatment;
14. Absolute value and change from baseline in the overall mega score for the hand-held dynamometer (HHD) at 24, 48, 60 and 72 weeks of treatment.
QoL
1. Absolute values and change from baseline in the total score on the ALS Assessment Questionnaire-40-Item (ALSAQ-40) Form at 24, 48 and 72 weeks of treatment;
2. Absolute values and change from baseline in EuroQoL – 5 Dimensions-5 Levels (EQ-5D-5L) questionnaire score and health related QoL at 24, 48, 60 and 72 weeks of treatment.
3. Visual Analogue Scale (VAS) score at 24, 48, 60 and 72 weeks of treatment.
Cognition
1. Proportion of subjects with a change of =8, =4, and =9 for ALS Specific, ALS Non-Specific, and ECAS (Edinburgh Cognitive and behavioural ALS Screen) total score;
2. Time to a mean change of =8, =4, and =9 for ALS Specific, ALS Non-Specific, and ECAS total score.
Pharmacokinetics
(Population) PK parameters of FAB122 and riluzole
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Endpoint secondari essenziali
1. Valutazione combinata delle funzioni e della sopravvivenza (CAFS) a 48 e 72 settimane di trattamento.
2. Tempo di sopravvivenza, ossia tempo trascorso fino al decesso, la tracheotomia o l’inizio della ventilazione non invasiva per oltre 20 ore al giorno per più di 10 giorni consecutivi, per 72 settimane di trattamento.
Efficacia
1. Variazione rispetto al basale del punteggio ALSFRS-R dopo 12, 24, 60, 72 settimane di trattamento.
2. La pendenza della diminuzione del punteggio ALSFRS-R nel tempo a 24, 48, 60 e 72 settimane di trattamento.
3. Punteggio ALSFRS-R assoluto per time-point di valutazione.
4. Variazione rispetto al basale del punteggio ALSFRS-R sulle funzioni bulbari (domanda 1-3 dell’ALSFRS-R) dopo 12, 24, 60 e 72 settimane di trattamento.
5. Variazione rispetto al basale del punteggio ALSFRS-R sulle funzioni motorie fini (domanda 4-6 dell’ALSFRS-R) dopo 12, 24, 60 e 72 settimane di trattamento.
6. Variazione rispetto al basale del punteggio ALSFRS-R sulle funzioni motorie globali (domanda 7-9 dell’ALSFRS-R) dopo 12, 24, 60 e 72 settimane di trattamento.
7. Variazione rispetto al basale del punteggio ALSFRS-R sulle funzioni respiratorie (domanda 10-12 dell’ALSFRS-R) dopo 12, 24, 60 e 72 settimane di trattamento.
8. Tempo per una variazione di 3, 6, 9 e 12 punti dal basale del punteggio ALSFRS-R.
9. Proporzione di soggetti con variazione rispetto al basale del punteggio ALSFRS-R a 24, 48, 60 e 72 settimane di trattamento nelle categorie: le categorie comprendono variazioni =0, comprese tra <0 e =-1 nonché variazioni comprese tra <-1 e =-2, ecc.
10. Stadio di progressione della malattia (sistema di stadi di King e MiToS).
11. Sopravvivenza complessiva: proporzione di soggetti vivi (tasso di sopravvivenza) dopo 24, 48, 60 e 72 settimane di trattamento.
12. Proporzione di soggetti vivi e non sottoposti a tracheotomia o senza inizio della ventilazione non invasiva per oltre 20 ore al giorno per
più di 10 giorni consecutivi dopo 24, 48, 60 e 72 settimane di trattamento.
13. Valore assoluto e variazione rispetto al basale nella capacità vitale lenta (CVL, litri) a 24, 48, 60, 72 settimane di trattamento.
14. Valore assoluto e variazione rispetto al basale nel mega punteggio complessivo per il dinamometro portatile (HHD) a 24, 48, 60 e 72 settimane di trattamento.
Qualità di vita
1. Valori assoluti e variazione rispetto al basale nel punteggio totale per il modulo ALS Assessment Questionnaire-40-Item (ALSAQ-40) a 24, 48 e 72 settimane di trattamento.
2. Valori assoluti e variazione rispetto al basale nel punteggio EuroQoL – 5 Dimensions-5 Levels (EQ-5D-5L) e qualità di vita associata alla salute a 24, 48, 60 e 72 settimane di trattamento.
3. Punteggio nella scala visuo-analogica (VAS) a 24, 48, 60 e 72 settimane di trattamento.
Funzioni cognitive
1. Proporzione di soggetti con una variazione di =8, =4 e =9 per il punteggio totale SLA specifico, SLA non specifico ed ECAS (Edinburgh Cognitive and behavioural ALS Screen).
2. Tempo fino alla variazione media di =8, =4 e =9 per il punteggio totale SLA specifico, SLA non specifico ed ECAS.
Farmacocinetica
Parametri farmacocinetici (Popolazione) di FAB122 e riluzolo. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| As indicated in the section "E.5.2.EN - Secondary end point" after 12, 24, 48, 60, and/or 72 weeks of treatment |
| Come indicato nella sezione "E.5.2.IT - End point secondario" dopo 12, 24, 48, 60 e/o 72 settimane di trattamento |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 25 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Russian Federation |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Ireland |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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