| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Late-onset Ornithine transcarbamylase (OTC) deficiency |
| Deficiencia de ornitina transcarbamilasa (OTC) de comienzo tardío |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Inherited disorder causing accumulation of ammonia |
| Trastorno hereditario que da lugar a la acumulación de amoniaco |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Congenital, Hereditary, and Neonatal Diseases and Abnormalities [C16] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10071107 |
| E.1.2 | Term | Ornithine transcarbamylase deficiency |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004850 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of DTX301 on the improvement of OTC function by maintaining safe plasma ammonia levels |
| Evaluar la eficacia de DTX301 en cuanto a la mejora de la función de la OTC mediante el mantenimiento de unas concentraciones plasmáticas seguras de amoníaco |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate the effect of DTX301 on ureagenesis
- To evaluate the effect of DTX301 on the Hyperammonemia Indicator Questionnaire (HI-Q)
- To evaluate the effect of DTX301 on executive and verbal function (Cogstate Cognitive Assessment)
- To evaluate the effect of DTX301 on occurrence of HACs
- To evaluate the effect of DTX301 on plasma ammonia over time
- To evaluate the safety of DTX301
- To describe the immune response to OTC protein (anti-OTC antibodies) |
- Evaluar el efecto de DTX301 en la ureagénesis
- Evaluar el efecto de DTX301 sobre la puntuación del cuestionario indicador de hiperamoniemia (HI-Q)
- Evaluar el efecto de DTX301 sobre la función ejecutiva y verbal (evaluación cognitiva Cogstate)
- Evaluar el efecto de DTX301 sobre la aparición de CHA
- Evaluar el efecto de DTX301 sobre el amoníaco plasmático a lo largo del tiempo
- Evaluar la seguridad de DTX301
- Describir la respuesta inmunitaria a la proteína OTC (anticuerpos anti-OTC) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Eligible individuals must meet all of the following criteria:
1. Male or female patient 12 years of age or older at the time of signed informed consent.
2. Provide informed consent after the nature of the study has been explained, and prior to any research-related procedures. If a minor, willing and able (if possible) to provide assent and have a legally authorized representative provide informed consent after the nature of the study has been explained, and prior to any research-related procedures.
3. Confirmed clinical diagnosis of late-onset OTC deficiency with documentation via enzymatic, biochemical, or molecular testing.
4. Documented history of ≥ 1 symptomatic hyperammonemia episode with ammonia level ≥ 100 μmol/L for confirmation of clinical disease.
5. Subject is free from symptomatic hyperammonemia and has not required emergent active intervention for hyperammonemia within 4 weeks before screening/baseline.
6. Plasma spot ammonia level on Day 1 (predose) is ≤ 200 μmol/L. If the Day 1 (predose) ammonia level is inconsistent with the patient’s clinical status, the ammonia level may be repeated to ensure accurate results.
7. Plasma 24-hour ammonia (AUC0-24) is ≤ 4800 μmol*h/L at screening. If the ammonia AUC0-24 is inconsistent with the patient’s clinical status, the assessment may be repeated to ensure accurate results.
8. If on ongoing daily ammonia scavenger therapy, must be at stable daily dose(s) for ≥ 4 weeks prior to screening.
9. If on a protein-restricted diet, must be on a stable protein-restricted diet as evidenced by a stable amount of total protein intake (ie, daily protein intake in grams per day does not vary more than 20%) for ≥ 4 weeks prior to screening.
10. Willing and able to comply with study procedures and requirements, including periodic inpatient hospitalizations, frequent blood and urine collections, blood collections over a 24-hour period, questionnaires, cognitive assessments, and subject/caregiver reported outcomes. If a minor, must have a caregiver(s) willing and able to assist in all applicable study requirements.
11. From the time written informed consent is provided through Week 128, females of childbearing potential and fertile males must consent to use highly effective contraception as defined by the United States Food and Drug Administration (FDA) and Clinical Trial Facilitation Coordination Group (CTFG) Recommendations Related to Contraception and Pregnancy in Clinical Trials. If female, agree not to become pregnant. If male, agree not father a child or donate sperm. |
Los sujetos elegibles deben cumplir todos los criterios indicados a continuación:
1. Varones y mujeres a partir de 12 años de edad en el momento de la firma del consentimiento informado.
2. Otorgar el consentimiento informado después de que se haya explicado la naturaleza del estudio y antes de someterse a cualquier procedimiento relacionado con la investigación. Si ese trata de un menor, disposición y capacidad (si es posible) de otorgar su asentimiento y tener un representante legal que otorgue su consentimiento informado después de que se le haya explicado la naturaleza del estudio y antes de llevar a cabo cualquier procedimiento relacionado con la investigación.
3. Diagnóstico clínico confirmado de deficiencia de OTC de comienzo tardío con documentación mediante análisis enzimáticos, bioquímicos o moleculares.
4. Antecedentes documentados de ≥1 episodio sintomático de hiperamonemia con una concentración de amoníaco ≥100 μmol/l para confirmar la enfermedad clínica.
5. El sujeto no presenta hiperamonemia sintomática y no ha precisado intervención activa urgente por hiperamonemia en las 4 semanas previas a la selección/momento basal.
6. La concentración plasmática puntual de amoníaco el día 1 (antes de la administración) es ≤200 µmol/l. Si la concentración de amoníaco del día 1 (antes de la administración) no concuerda con el estado clínico del paciente, podrá repetirse para garantizar unos resultados exactos.
7. Amoníaco plasmático de 24 horas (AUC0 24) ≤4800 μmol*h/l en la selección. Si el AUC0-24 del amoníaco no concuerda con el estado clínico del paciente, podrá repetirse la evaluación para garantizar unos resultados exactos.
8. En caso de estar recibiendo tratamiento diario para eliminar el amoníaco, deberá haber recibido dosis diarias estables durante ≥4 semanas antes de la selección.
9. Si sigue una dieta con restricción de proteínas, deberá seguir una dieta estable con restricción de proteínas, demostrada por una cantidad estable de aporte total de proteínas (es decir, el aporte diario de proteínas en gramos al día no varía más del 20 %) durante ≥4 semanas antes de la selección.
10. Disposición y capacidad para cumplir los procedimientos y requisitos del estudio, incluidas las hospitalizaciones periódicas, las extracciones frecuentes de sangre y recogidas de orina, las extracciones de sangre durante un período de 24 horas, los cuestionarios, las evaluaciones cognitivas y los resultados comunicados por el sujeto/cuidador. Si se trata de un menor, deberá haber un cuidador dispuesto y capaz de ayudar a cumplir todos los requisitos del estudio pertinentes.
11. Desde el momento en que se otorgue el consentimiento informado por escrito hasta la semana 128, las mujeres con capacidad de tener hijos y los varones fértiles deberán otorgar su consentimiento para utilizar métodos anticonceptivos muy eficaces según lo definido por las recomendaciones de la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense y el Clinical Trial Facilitation and Coordination Group (CTFG) relativas a anticoncepción y embarazo en ensayos clínicos. Si es mujer, comprometerse a no quedarse embarazada. Si es varón, comprometerse a no engendrar hijos ni donar semen |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Individuals who meet any of the following exclusion criteria will not be eligible to participate:
1. At the Baseline Visit (Day 0), plasma ammonia level > 200 μmol/L OR signs and symptoms of hyperammonemia needing emergent active intervention. If the ammonia level is inconsistent with the patient’s clinical status, the ammonia level may be repeated to ensure accurate results.
2. Liver transplant, including hepatocyte cell therapy/transplant.
3. History of liver disease as evidenced by any of the following: portal hypertension, ascites, splenomegaly, esophageal varices, hepatic encephalopathy, or a liver biopsy with evidence of stage 3 fibrosis.
4. Significant hepatic inflammation or cirrhosis as evidenced by imaging or any of the following laboratory abnormalities: alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST) > 1.5 × ULN, total bilirubin > 1.5 × ULN, alkaline phosphatase > 2.5 × ULN. NOTE: Any of the LFTs may be retested.
5. Serum creatinine > 2.0 mg/dL at screening.
6. Evidence of active hepatitis B virus (HBV) or hepatitis C virus (HCV) infection, documented by current use of antiviral therapy for HBV or HCV or by hepatitis B surface antigen (HBsAg) or HCV RNA positivity. NOTE: Patients with a history of HCV infection must have documentation of 2 negative viral assays by PCR, collected at least 6 months apart, to be considered negative for HCV. Patients with a history of HCV infection who test positive for HCV RNA at screening can be rescreened once, after they have been treated and have documentation of at least 2 negative samples collected at least 6 months apart.
7. History of human immunodeficiency virus (HIV) infection AND any of the following: CD4+ cell count < 350 cells/mm3, change in antiretroviral therapy regimen within 6 months prior to Baseline (Day 0), or plasma viral load > 200 copies/mL, documented on 2 separate occasions, as measured by PCR.
8. Active infection (viral or bacterial).
9. Detectable pre-existing antibodies to the AAV8 capsid.
10. History of a malignancy for which the patient has received treatment in the past 2 years except for prostate cancer treated with watchful waiting or surgically removed nonmelanoma skin cancer.
11. Any of the following that, in the judgment of the Investigator, places the subject at increased risk for adverse effects:
• Known hypersensitivity to DTX301, its excipients, or its placebo
• Known hypersensitivity to prednisolone, its excipients, or its placebo
12. Chronic use of inhibitors of urea synthesis (eg, valproic acid) or drugs that significantly affect renal clearance (eg, probenecid).
13. Presence or history of any condition that, in the view of the Investigator, would interfere with participation, pose undue risk, or would confound interpretation of results, including but not limited to:
• Underlying conditions that may require systemic corticosteroids if the condition worsens (eg, autoimmune disorders)
• Subjects in a catabolic state (eg, due to current infection), or in whom a catabolic state may be reasonably foreseeable (eg, due to planned procedures)
• Subject is considered vulnerable by local regulations (eg, imprisoned or institutionalized)
• Subject is unable to fast safely for 12 hours.
14. Marked neurological deficit or compromise that, in the Investigator’s opinion, would interfere with the subject’s safety or ability to participate in the study.
15. Pregnant or breastfeeding or planning to become pregnant within 64 weeks after receiving DTX301 (ie, through Week 128 of this study).
16. Participation (current or previous) in another gene transfer study.
17. Use of any investigational product within 3 months prior to screening, or during the study. |
Los sujetos que cumplan alguno de los siguientes criterios de exclusión no serán elegibles para participar:
1. En la visita basal (día 0), concentración plasmática de amoníaco >200 μmol/l O signos y síntomas de hiperamonemia con necesidad de intervención activa urgente. Si la concentración de amoníaco no concuerda con el estado clínico del paciente, podrá repetirse para garantizar unos resultados exactos.
2. Trasplante de hígado, incluido el trasplante o tratamiento de hepatocitos.
3. Antecedentes de hepatopatía, revelada por alguno de los siguientes: hipertensión portal, ascitis, esplenomegalia, varices esofágicas, encefalopatía hepática o una biopsia de hígado con indicios de fibrosis en estadio 3.
4. Inflamación hepática o cirrosis importantes demostradas mediante estudios de imagen o por alguna de las anomalías analíticas siguientes: alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) >1,5 veces el LSN, bilirrubina total >1,5 veces el LSN o fosfatasa alcalina >2,5 veces el LSN. NOTA: Cualquiera de las PFH podrá repetirse.
5. Creatinina sérica >2,0 mg/dl en la selección.
6. Infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB) o por el virus de la hepatitis C (VHC), documentada por el uso actual de tratamiento antiviral contra el VHB/VHC o por la positividad del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg) o del ARN del VHC. NOTA: Los pacientes con antecedentes de infección por el VHC deberán tener documentados 2 resultados virales negativos en la prueba de la PCR, obtenidos al menos con 6 meses de separación, para que se les considere negativos en términos de VHC. Los pacientes con antecedentes de infección por el VHC que den resultado positivo de ARN del VHC en la selección podrán repetir una vez la selección después de recibir tratamiento y tener documentados como mínimo 2 resultados negativos obtenidos al menos con 6 meses de separación.
7. Antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) Y cualquiera de los siguientes: Recuento de linfocitos CD4+ <350 células/mm3, cambio de régimen de tratamiento antiviral en los 6 meses que preceden a la visita basal (día 0), o viremia en plasma >200 copias/ml documentada en 2 ocasiones separadas mediante PCR.
8. Infección activa (vírica o bacteriana).
9. Anticuerpos preexistentes detectables frente a la cápside del AAV8.
10. Antecedentes de neoplasia maligna para la que el paciente haya recibido tratamiento en los 2 últimos años, excepto el cáncer de próstata tratado con conducta expectante o el cáncer de piel no melanomatoso extirpado quirúrgicamente.
11. Alguna de las circunstancias siguientes que, en opinión del investigador, aumenten el riesgo de efectos adversos para el sujeto:
• Hipersensibilidad conocida a DTX301, sus excipientes o su placebo.
• Hipersensibilidad conocida a la prednisolona, sus excipientes o su placebo.
12. Uso crónico de inhibidores de la síntesis de urea (p. ej., ácido valproico) o fármacos que afectan significativamente al aclaramiento renal (p. ej., probenecid).
13. Presencia o antecedentes de un trastorno que, en opinión del investigador, pueda interferir en la participación, suponer un riesgo excesivo o confundir la interpretación de los resultados, por ejemplo:
• Enfermedades subyacentes que pueden requerir corticosteroides sistémicos si la enfermedad empeora (p. ej., trastornos autoinmunitarios).
• Sujetos en estado catabólico (p. ej., debido a una infección actual) o en los que un estado catabólico puede ser razonablemente previsible (p. ej., debido a procedimientos previstos).
• El sujeto se considera vulnerable según la normativa local (por ejemplo, encarcelado o institucionalizado).
• El sujeto no puede ayunar con seguridad durante 12 horas.
14. Déficit o compromiso neurológico marcado que, en opinión del investigador, interferiría con la seguridad o la capacidad del sujeto para participar en el estudio.
15. Embarazo, lactancia o intención de quedarse embarazada en las 64 semanas siguientes a la administración de DTX301 (es decir, hasta la semana 128 de este estudio).
16. Participación (actual o previa) en otro estudio de transferencia génica.
17. Uso de un producto en investigación en los 3 meses previos a la selección o durante el estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
• Percentage of subjects at Week 64 who have achieved complete response, response, or no response (ITT, DTX301 vs Placebo, test for superiority)
• Plasma ammonia as measured by 24-hour ammonia (AUC0-24) at Week 64 (ITT, DTX301 vs Placebo, test for non-inferiority) |
• Porcentaje de sujetos en la semana 64 que logren una respuesta completa, respuesta o ausencia de respuesta (IT, DTX301 en comparación con placebo, análisis de superioridad)
• Amoníaco plasmático, determinado mediante el amoníaco de 24 horas (AUC0-24) en la semana 64 (IT, DTX301 en comparación con placebo, análisis de no inferioridad) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Change in ureagenesis: the comparison of mean change in ureagenesis (AUC0-4) from baseline to Week 64 between DTX301 and Placebo treatment arms to assess the capacity to restore efficient function of the urea cycle (DTX301 vs Placebo, test for superiority).
• Change from baseline to Week 64 in the HI-Q (DTX301 vs Placebo, test for superiority)
• Change from baseline to Week 64 in Cogstate Cognitive Assessment (DTX301 vs Placebo)
• Rate of HACs from baseline to Week 64 compared to the 15-month pre-enrollment period (DTX301 vs Placebo)
• Maintenance or reduction of plasma ammonia (AUC0-24) after reduction or discontinuation of baseline disease management (Baseline vs post reduction/discontinuation for subjects who reduce or discontinue baseline disease management after DTX301)
• Change in plasma ammonia (AUC0-24) from baseline to Week 64 for all subjects (DTX301 vs Placebo)
• Incidence of TEAEs, TESAEs, treatment-related TEAEs, treatment-related TESAEs, and AESIs
• Clinically significant changes in laboratory values, physical examination results, and vital sign measurements
• Development of anti-OTC antibodies |
• Variación de la ureagénesis: comparación de la variación media de la ureagénesis (AUC0-4) entre el momento basal y la semana 64 entre los grupos de tratamiento con DTX301 y placebo para evaluar la capacidad de restablecer la función eficiente del ciclo de la urea (DTX301 en comparación con placebo, análisis de superioridad).
• Variación entre el momento basal y la semana 64 de la puntuación del cuestionario HI-Q (DTX301 en comparación con placebo, análisis de superioridad).
• Variación entre el momento basal y la semana 64 de la evaluación cognitiva Cogstate (DTX301 en comparación con placebo).
• Tasa de CHA entre el momento basal y la semana 64 en comparación con el período previo a la inclusión de 15 meses (DTX301 en comparación con placebo).
• Mantenimiento o reducción del amoníaco plasmático (AUC0-24) tras la reducción o suspensión del tratamiento basal de la enfermedad (valor basal frente al valor tras la reducción/suspensión en los sujetos que reduzcan o suspendan el tratamiento basal de la enfermedad después de DTX301).
• Variación del amoníaco plasmático (AUC0-24) entre el momento basal y la semana 64 en todos los sujetos (DTX301 en comparación con placebo).
• Incidencia de AAST, AAGST, AAST relacionados con el tratamiento, AAGST relacionados con el tratamiento y AAIE.
• Variaciones clínicamente significativas de los valores analíticos, los resultados de la exploración física y las constantes vitales.
• Desarrollo de anticuerpos anti-OTC. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 12 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Argentina |
| Brazil |
| Canada |
| Croatia |
| Germany |
| Italy |
| Japan |
| Netherlands |
| Portugal |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
| France |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LPLV |
| Última visita del último paciente |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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