| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Late-onset Ornithine transcarbamylase (OTC) deficiency |
| Deficit di ornitina transcarbamilasi (OTC) a esordio tardivo |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Inherited disorder causing accumulation of ammonia |
| Disturbo ereditario che causa accumulo di ammoniaca |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Congenital, Hereditary, and Neonatal Diseases and Abnormalities [C16] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10071107 |
| E.1.2 | Term | Ornithine transcarbamylase deficiency |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004850 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of DTX301 on the improvement of OTC function by maintaining safe plasma ammonia levels |
| Valutare l’efficacia di DTX301 sul miglioramento della funzione di OTC mantenendo livelli sicuri di ammoniaca nel plasma |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate the efficacy of DTX301 in 3 response categories
- To evaluate the effect of DTX301 on the Hyperammonemia Indicator Questionnaire (HI-Q)
- To evaluate the effect of DTX301 on executive and verbal function (Cogstate Cognitive Assessment)
- To evaluate the effect of DTX301 on occurrence of HACs
- To evaluate the effect of DTX301 on plasma ammonia over time
- To evaluate the safety of DTX301
- To describe the immune response to OTC protein (anti-OTC antibodies) |
- Valutare l'efficacia di DTX301 in 3 categorie di risposta
- Valutare l'effetto di DTX301 sull'Hyperammonemia Indicator Questionnaire (HI-Q)
- Valutare l'effetto di DTX301 sulla funzione esecutiva e verbale (Cogstate Cognitive Assessment)
- Valutare l'effetto di DTX301 sull'insorgenza di HAC
- Valutare l'effetto di DTX301 sull'ammoniaca plasmatica nel tempo
- Per valutare la sicurezza di DTX301
- Descrivere la risposta immunitaria alla proteina OTC (anticorpi anti-OTC) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Eligible individuals must meet all of the following criteria:
1. Male or female patient 12 years of age or older at the time of signed informed consent.
2. Provide informed consent after the nature of the study has been explained, and prior to any research-related procedures. If a minor, willing and able (if possible) to provide assent and have a legally authorized representative provide informed consent after the nature of the study has been explained, and prior to any research-related procedures.
3. Confirmed clinical diagnosis of late-onset OTC deficiency with historical documentation via enzymatic (ie, liver biopsy), biochemical (ie, hyperammonemia in the presence of elevated plasma glutamine, low citrulline, and elevated spot urine orotic acid), or molecular testing (ie, OTC analysis).
4. Documented history of = 1 symptomatic hyperammonemia episode with ammonia level = 100 µmol/L for confirmation of clinical disease.
5. Subject is free from symptomatic hyperammonemia and has not required emergent active intervention for hyperammonemia within 4 weeks before screening/baseline.
6. Plasma spot ammonia level on Day 1 (predose) is = 200 µmol/L. If the Day 1 (predose) ammonia level is inconsistent with the patient’s clinical status, the ammonia level may be repeated to ensure accurate results.
7. Plasma 24-hour ammonia (AUC0-24) is = 4800 µmol*h/L at screening. If the ammonia AUC0-24 is inconsistent with the patient’s clinical status, the assessment may be repeated to ensure accurate results.
8. If on ongoing daily ammonia scavenger therapy, must be at stable daily dose(s) for = 4 weeks prior to screening.
9. If on a protein-restricted diet, must be on a stable protein-restricted diet as evidenced by a stable amount of total protein intake (ie, daily protein intake in grams per day does not vary more than 20%) for = 4 weeks prior to screening.
10. Willing and able to comply with study procedures and requirements, including periodic inpatient hospitalizations, frequent blood and urine collections, blood collections over a 24-hour period, questionnaires, cognitive assessments, and subject/caregiver reported outcomes. If a minor, must have a caregiver(s) willing and able to assist in all applicable study requirements.
11. From the time written informed consent is provided through Week 128, females of childbearing potential and fertile males must consent to use highly effective contraception as defined by the United States Food and Drug Administration (FDA) and Clinical Trial Facilitation Coordination Group (CTFG) Recommendations Related to Contraception and Pregnancy in Clinical Trials. If female, agree not to become pregnant. If male, agree not father a child or donate sperm. |
I soggetti idonei devono soddisfare tutti i seguenti criteri:
1. Soggetti ambosesso di età =12 anni al momento della firma del consenso informato.
2. Acquisizione del consenso informato dopo aver spiegato la natura dello studio e prima di qualsiasi procedura correlata alla ricerca. In caso di minori, disponibilità e capacità (se possibile) di fornire l’assenso e avere un rappresentante legalmente autorizzato che fornisca il consenso informato una volta spiegata la natura dello studio e prima di qualsiasi procedura correlata alla ricerca.
3. Diagnosi clinica confermata di deficit di OTC a esordio tardivo con documentazione storica per via enzimatica (es. biopsia epatica), biochimica (cioè, iperammoniemia in presenza di glutammina plasmatica elevata, bassa citrullina e acido orotico nelle urine spot elevato) o test molecolari (cioè,
analisi OTC).
4. Anamnesi documentata di =1 episodio di iperammonemia sintomatica con livello di ammoniaca =100 µmol/l per la conferma della malattia clinica.
5. Il soggetto è libero da iperammonemia sintomatica e non ha richiesto un intervento attivo d’emergenza per l’iperammonemia nelle 4 settimane precedenti lo screening/il basale.
6. Il livello plasmatico di ammoniaca spot il Giorno 1 (pre-dose) è =200 µmol/l. Se il livello di ammoniaca del Giorno 1 (pre-dose) non è coerente con lo stato clinico del paziente, la misurazione del livello di ammoniaca può essere ripetuta per garantire risultati accurati.
7. L’ammoniaca plasmatica nelle 24 ore (AUC0-24) è =4.800 µmol*h/l allo screening. Se l’AUC0-24 dell’ammoniaca non è coerente con lo stato clinico del paziente, la valutazione può essere ripetuta per garantire risultati accurati.
8. Se è in corso una terapia con scavenger di ammoniaca giornaliera, la/e dose/i giornaliera/e deve/devono essere rimasta/a stabile/e per =4 settimane prima dello screening.
9. Se il soggetto sta seguendo una dieta a ridotto contenuto proteico, questa deve essere dimostrata dall’assunzione di una quantità stabile di proteine totali (ovvero, assenza di variazioni nell’assunzione giornaliera di proteine in grammi/giorno superiori al 20%) per =4 settimane prima dello screening.
10. Disponibilità e capacità di attenersi alle procedure e ai requisiti dello studio, compresi ricoveri ospedalieri periodici, frequenti prelievi di sangue e raccolte di urine, prelievi di sangue nell’arco di 24 ore, questionari, valutazioni cognitive ed esiti riferiti dal soggetto/caregiver. In caso di minori, il soggetto deve disporre di uno o più caregiver disposto/i e in grado di fornire assistenza in relazione a tutti i requisiti dello studio applicabili.
11. Dal momento in cui viene fornito il consenso informato scritto fino alla Settimana 128, i soggetti di sesso femminile in età fertile e i soggetti di sesso maschile fertili devono acconsentire a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace, come definito dall’Ente statunitense preposto alla tutela di alimenti e medicinali (Food and Drug Administration, [FDA]) e dalle raccomandazioni del Gruppo di coordinamento per la facilitazione della sperimentazione clinica (Clinical Trial Facilitation Group, [CTFG]) relative alla contraccezione e alla gravidanza nelle sperimentazioni cliniche. Se di sesso femminile, i soggetti devono acconsentire a non avviare una gravidanza. Se di sesso maschile, i soggetti devono acconsentire a non procreare o donare sperma. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Individuals who meet any of Exclu Criteria 1 to 17 will not be eligible to participate in the study. Individuals who meet Excl Criteria 18 will not be eligible to undergo the URT:
1. At Baseline (Day 0), plasma ammonia level > 200 µmol/L OR signs and symptoms of hyperammonemia needing emergent active intervention. If the ammonia level is inconsistent with the patient’s clinical status, the ammonia level may be repeated to ensure accurate results.
2. Liver transplant, including hepatocyte cell therapy/transplant.
3. History of liver disease as evidenced by any of the following: portal hypertension, ascites, splenomegaly, esophageal varices, hepatic encephalopathy, or a liver biopsy with evidence of stage 3 fibrosis.
4. Significant hepatic inflammation or cirrhosis as evidenced by imaging or any of the following laboratory abnormalities: alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST) > 1.5 × ULN, total bilirubin > 1.5 × ULN, alkaline phosphatase > 2.5 × ULN. NOTE: Any of the LFTs may be retested.
5. Estimated glomerular filtration rate < 60 mL/min/1.73 m2 at screening by the CKD-EPI creatinine-based formula (Levey et al., 2009) for subj = 18 years or the Schwartz bedside formula (Schwartz and Work, 2009) for subj < 18 years.
6. Evidence of active HBV or HCV infection, documented by current use of antiviral therapy for HBV or HCV or by hepatitis B surface antigen (HBsAg) or HCV RNA positivity. NOTE: Pat with a history of HCV infection must have documentation of 2 negative viral assays by PCR, collected at least 6 M apart, to be considered negative for HCV. Pat with a history of HCV infection who test positive for HCV RNA at screen can be rescreened once, after they have been treated and have documentation of at least 2 negative samples collected at least 6 M apart.
7. History of HIV infection AND any of the following: CD4+ cell count < 350 cells/mm3, change in antiretroviral therapy regimen within 6 M prior to Baseline (Day 0), or plasma viral load > 200 copies/mL, documented on 2 separate occasions, as measured by PCR.
8. Active infection (viral or bacterial).
9. Detectable pre-existing antibodies to the AAV8 capsid.
10. History of a malignancy for which the pat has received treatment in the past 2 years except for prostate cancer treated with watchful waiting or surgically removed nonmelanoma skin cancer.
11. Any of the following that places the subj at increased risk for adverse effects:
• Known hypersensitivity to DTX301, its excipients, or its placebo
• Known hypersensitivity to prednisolone, its excipients, or its placebo
12. Chronic use of inhibitors of urea synthesis (eg, valproic acid) or drugs that significantly affect renal clearance (eg, probenecid).
13. Presence or history of any condition that would interfere with participation, pose undue risk, or would confound interpretation of results, including but not limited to:
• Underlying conditions that may require systemic corticosteroids if the condition worsens (eg, autoimmune disorders)
• Sub in a catabolic state (eg, due to current infection), or in whom a catabolic state may be reasonably foreseeable (eg, due to planned procedures)
• Subj is considered vulnerable by local regulations (eg, imprisoned or institutionalized)
14. Marked neurological deficit or compromise that would interfere with the subject’s safety or ability to participate in the study.
15. Pregnant/breastfeeding or planning to become pregnant within 64 w after receiving DTX301 (ie, through W 128 of this study).
16. Participation (current or previous) in another gene transfer study.
17. Use of any IP within 3 M prior to screening, or during the study.
18. Subj who meet any of the following criteria are not eligible to undergo the URT:
• Unable to fast safely for 12 hours
• History of hyperammonemic crisis (HAC) triggered by minimal vomiting
• < 18 years at screen
Note: Any patient < 18 years of age at screening will not undergo ureagenesis rate testing for the duration of study. |
Sog che soddisfano uno qualsiasi dei Criteri di esclu da 1 a 17 non saranno ammissibili per partecipare allo studio. Sog che soddisfano i Crit di esclu 18 non saranno idonei all'URT:
1. Al basale (G0), livelli plasma di ammoniaca >200 µmol/l O segni e sintomi di iperammonemia che necessitano di intervento d’emergenza. Se il livello di ammoniaca non è coerente con lo stato clinico del paz, la misurazione può essere ripetuta per garantire risultati accurati.
2. Trapianto di fegato, compresa/o terapia/trapianto di cellu epatocitarie.
3. Anamnesi di epatopatia, evidenziata da: ipertensione portale, ascite, splenomegalia, varici esofagee, encefalopatia epatica o biopsia epatica con evidenza di fibrosi in stadio 3.
4. Infiammazione epatica o cirrosi significativa, come evidenziato mediante diagnostica per immagini o una delle seguenti anomalie di lab: ALT o AST>1,5 × ULN, bilirubina totale >1,5 × ULN, fosfatasi alcalina >2,5 × ULN. NOTA: qualsiasi LFT può essere ripetuto.
5. Velocità di filtrazione glomerulare < 60 mL/min/1,73 m2 a scree mediante formula a base di creatinina CKD-EPI (Levey et al., 2009) per sog = 18 anni o la formula Schwartz al letto del paz (Schwartz and Work, 2009) per sog< 18 anni.
6. Evidenza di attività del HBV o di infezione da HCV, documentata dall uso di una terapia antivirale per HBV o HCV, oppure dalla presenza di HBsAg o dalla positività per l’RNA di HCV. NOTA: paz con anamnesi di infez da HCV devono disporre della documentazione di 2 test virali negativi mediante reazione a catena della polimerasi, eseguiti ad almeno 6 M di distanza, per essere considerati negativi all’HCV. I pazcon anamnesi di infezione da HCV che risultano positivi all’RNA di HCV allo screen possono essere sottoposti a nuovo screen una volta, dopo essere stati trattati e purché dispongano della doc di almeno 2 campioni negativi raccolti ad almeno 6 M di distanza.
7. Anamnesi di infezione da HIV E uno dei seguenti: conta cellulare di CD4+ <350 cellule/mm3, variazione nel regime della terapia antiretrovirale entro i 6 M preced basale (G0) o carica virale plasmatica >200 copie/ml misurata mediante PCR e documentata in 2 diverse occasioni.
8. Infezione attiva (virale o batterica).
9. Anticorpi contro capside di AAV8.
10. Anamnesi di malignità per la quale il paz ha ricevuto un trattamento negli ultimi 2 anni, eccetto i tumori prostatici in vigile attesa o i tumori cutanei non melanomatosi asportati chirurgicamente.
11. Uno dei seguenti fattori che espone il sog a un maggior rischio di EA:
• ipersensib a DTX301, ai suoi eccipienti o al suo placebo;
• ipersensib a prednisolone, ai suoi eccipienti o al suo placebo.
12. Uso cronico di inibitori della sintesi dell’urea (es., acido valproico) o f che influiscono sulla clearance renale (es.probenecid).
13. Presenza o anamnesi di qualsiasi condizione che interferirebbe con la partecipazione, rappresenterebbe un rischio eccessivo o confonderebbe l’interpretazione dei risultati, tra cui:
• condizioni che potrebbero richiedere l’uso di corticosteroidi sistemici se la condizione peggiora (ad esdisturbi autoimmuni);
• sog catabolico (ad es.a causa di un’attuale infezione) o nei quali si possa ragionevolmente prevedere uno stato catabolico (ad es.a causa di procedure programmate);
• sog considerato vulnerabile dalle normative locali (ad es.incarcerato o internato);
14. deficit o compromissione neurologico/a che interferirebbe con la sicurezza o la capacità del sog di partecipare allo studio.
15. Gravidanza/allattamento al seno o gravidanza programmata entro 64 sett dopo aver ricevuto DTX301 (ovvero, fino alla Sett 128).
16. Partecipazione a altro studio trasferimento genico.
17. Uso di prodotto sperimentale nei 3 M precedenti lo screen o durante lo studio.
18. Non possono accedervi i sog che soddisfano uno dei seguenti criteri sottoporsi all'URT:
• Impossibile digiunare in sicurezza per 12 h
• Storia di crisi iperammoniemica (HAC) innescata da minima vomito
• Età < 18 allo screen |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
• Percentage of subjects at Week 64 who have achieved complete response, response, (ITT, DTX301 vs Placebo, test for superiority)
• Plasma ammonia as measured by 24-hour ammonia (AUC0-24) at Week 64 for all subjects as assessed by the geometric mean ratio (ITT, DTX301 vs Placebo, test for non-inferiority) |
• Percentuale di soggetti alla Settimana 64 che hanno ottenuto una risposta completa, (ITT, DTX301 rispetto a placebo, test di superiorità)a
• Ammoniaca plasmatica misurata in base all’ammoniaca nelle 24 ore (AUC0-24) alla Settimana 64 per tutti i soggetti valutati dal rapporto della media geometrica (ITT, DTX301 rispetto al placebo, test di non inferiorità) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Percentage of subjects at Week 64 who have achieved complete response, response, or no response (ITT, DTX301 vs Placebo, test for superiority)
• Change from baseline to Week 64 in the HI-Q (DTX301 vs Placebo, test for superiority)
• Change from baseline to Week 64 in Cogstate Cognitive Assessment (DTX301 vs Placebo)
• Rate of HACs from baseline to Week 64 compared to the 15-month pre-enrollment period (DTX301 vs Placebo)
• Maintenance or reduction of plasma ammonia (AUC0-24) after reduction or discontinuation of baseline disease management (baseline vs post reduction/discontinuation for subjects who reduce or discontinue baseline disease management after DTX301)
• Change in plasma ammonia (AUC0-24) from baseline to Week 64 for all subjects (DTX301 vs Placebo)
• Incidence of TEAEs, TESAEs, treatment-related TEAEs, treatment-related TESAEs, and AESIs
• Clinically significant changes in laboratory values, physical examination results, and vital sign measurements
• Development of anti-OTC antibodies |
• Percentuale di soggetti alla settimana 64 che hanno raggiunto il completamento risposta, risposta o nessuna risposta (ITT, DTX301 vs Placebo, test per superiorità)
• Variazione dal basale alla Settimana 64 nell’HI-Q (DTX301 rispetto al placebo, test di superiorità) b
• Variazione dal basale alla Settimana 64 nella Valutazione cognitiva di Cogstate (DTX301 rispetto al placebo)
• Tasso di HAC dal basale alla Settimana 64 rispetto al periodo di pre-arruolamento di 15 mesi (DTX301 rispetto al placebo)
• Mantenimento o riduzione dell’ammoniaca plasmatica (AUC0-24) dopo riduzione o interruzione della gestione della malattia al basale (basale rispetto a post-riduzione/interruzione per i soggetti che riducono o interrompono la gestione della malattia al basale dopo DTX301)
• Variazione nell’ammoniaca plasmatica (AUC0-24) dal basale alla Settimana 64 per tutti i soggetti (DTX301 rispetto al placebo)
• Incidenza di TEAE, TESAE, TEAE correlati al trattamento, TESAE correlati al trattamento e AESI
• Variazioni clinicamente significative in termini di valori di laboratorio, risultati dell’esame obiettivo e misurazioni dei segni vitali
• Sviluppo di anticorpi anti-OTC |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 12 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| Japan |
| United States |
| France |
| Netherlands |
| Spain |
| Germany |
| Italy |
| Croatia |
| Portugal |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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