| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients unfit for intensive chemotherapy with AML or HR MDS that failed or relapsed following first line therapy |
| Pazienti non ideonei alla chemioterapia intensiva affetti da LMA o SMD ad alto rischio nei quali la prima linea di trattamento è stata inefficace o a portato a recidiva |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Higher-Risk Myelodysplastic Syndromes or Acute Myeloid Leukemia |
| Sindrome mielodisplastica ad alto rischio o leucemia mieloide acuta |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10081514 |
| E.1.2 | Term | Acute myeloid leukemia refractory |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10028536 |
| E.1.2 | Term | Myelodysplastic syndromes |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004851 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the efficacy and safety of BST-236 in patients unfit for intensive chemotherapy with AML or HR MDS that failed or relapsed following first line therapy |
| Valutare l'efficacia e la sicurezza di BST-236 in pazienti non idonei alla chemioterapia intensiva con LMA o SMD ad alto rischio che hanno fallito o recidivato dopo la terapia di prima linea. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. Time to CR, response duration, EFS, and overall survival
2. Safety and toxicity profile of BST-236 in this population
3. Duration of cytopenias , and time spent in hospitalization
4.Evaluate the prognostic impact of MRD for AML Patients |
1. Tempo alla CR, durata della risposta, EFS e sopravvivenza globale.
2. Profilo di sicurezza e tossicità di BST-236 in questa popolazione
3. Durata delle citopenie e tempo di ospedalizzazione
4. Valutare l'impatto prognostico della MRD nei pazienti affetti da AML. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Documented diagnosis of MDS, according to World Health Organization (WHO) classification and assessed as higher risk MDS, prior to first line HMA treatment, according to the Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R) (IPSS-R overall score = 4.5)
Or
2. Diagnosed AML according to the 2016 revision to the WHO classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: =20% blasts in peripheral blood or bone marrow
3. Adult =18 years of age
3. Failure/relapse following prior first-line AML or MDS treatment, defined as:
For MDS:
i.Relapse after initial complete or partial response or stable disease with HI, according to International Working Group (IWG) 2006 criteria following treatment with; azacitidine, decitabine.
ii.Failure to achieve complete or partial response or stable disease with HI according to International Working Group (IWG) 2006 criteria after at least 4 cycles of azacitidine or decitabine all within the last 1 year.
iii.MDS progression while on azacitidine/decitabine treatment irrespective of the number of cycles the patient has received.
For AML:
i.Relapse after initial CR/CRi/CRh following treatment with; azacitidine, decitabine, LDAC, venetoclax+HMA, or venetoclax+LDAC
ii.Failure to achieve CR, CRh or CRi following at least 4 cycles of azacitidine or decitabine or 2 cycles of venetoclax+ HMA or Venetoclax+LDAC all within the last 1 year.
iii.AML progression while on HMA, LDAC, or venetoclax+ HMA or Venetoclax+ LDAC irrespective of the number of cycles the patient has received.
5. The participant is not able to receive an allogeneic bone marrow transplantation (BMT) at the time of study enrolment (BMT may be an option once the patient completed the study).
6. Not eligible for intensive chemotherapy.
a.Age =75 years
Or
b.Age =18 years with at least one of the following comorbidities:
i.Significant heart or lung comorbidities, as reflected by at least one of
the following:
•Left ventricular ejection fraction (LVEF) =50%
•Lung diffusing capacity for carbon monoxide (DLCO) =65% of expected
•Forced expiratory volume in 1 second (FEV1) =65% of expected
•Chronic stable angina or congestive heart failure controlled with
medication
ii.Other comorbidity that the Investigator judges as incompatible with intensive chemotherapy, which must be documented
7. Creatinine clearance (MDRD) equation or measured by 24 hours urine collection =45 mL/min
8. Liver enzymes (aspartate aminotransferase (AST) and/or alanine aminotransferase (ALT) =2.5 times the upper limits of normal (ULN),unless attributed to leukemia (in AML patients)
9. Total bilirubin =3 XULN unless due to Gilbert disease
10. performance status = 2
11. Women of reproductive potential must have a negative serum pregnancy test within 48 hours of the first day of any BST-236 treatment course
12. Women of reproductive potential must use two forms of effective birth control methods
13. Male subjects must agree to refrain from unprotected sex and sperm donation from initial study drug administration until 3 months following the last dose of study drug
14. Subject must voluntarily sign and date an informed consent, approved by an Independent Ethics Committee (IEC)/Institutional Review Board (IRB), prior to the initiation of any screening or studyspecific procedures
15. Patient must be able to adhere to the study visit schedule and other protocol requirements. |
1. Diagnosi documentata di SMD, secondo la classificazione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) e valutata come SMD a rischio più elevato, prima del trattamento di prima linea con agenti ipometilanti (HMA), secondo il Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R) (punteggio complessivo IPSS-R = 4,5)
oppure
Diagnosi di AML secondo la revisione 2016 della classificazione OMS delle neoplasie mieloidi e delle leucemie acute: =20% di blasti nel sangue periferico o nel midollo osseo
2. Adulto =18 anni di età
3. Fallimento/recidiva dopo un precedente trattamento di prima linea per AML o SMD, definito come:
a. Per le SMD:
i. Recidiva dopo una risposta iniziale completa o parziale o malattia stabile con miglioramento ematologico (HI), secondo i criteri dell'International Working Group (IWG) 2006, in seguito a trattamento con azacitidina o decitabina.
Oppure
ii. Mancato raggiungimento di una risposta completa o parziale o di una malattia stabile con miglioramento ematologico (HI) secondo i criteri dell'International Working Group (IWG) 2006 dopo almeno 4 cicli di azacitidina o decitabina, tutti nell'arco dell'ultimo anno
Oppure
iii. Progressione della SMD durante il trattamento con azacitidina o decitabina, indipendentemente dal numero di cicli ricevuti dal paziente.
b. b. Per la LAM:
i. Recidiva dopo CR/CRi/CRh iniziale in seguito a trattamento con: azacitidina, decitabina, Ara-C (citarabina) a basso dosaggio [LDAC] (20 mg/m2/d), venetoclax+HMA o venetoclax+LDAC.
Oppure
ii. Mancato raggiungimento di CR, CRh o CRi dopo almeno 4 cicli di azacitidina o decitabina o 2 cicli di venetoclax+HMA o venetoclax+LDAC nell'ultimo anno.
Oppure
iii. Progressione della LAM durante la terapia con azacitidina, decitabina, LDAC, venetoclax+HMA, venetoclax+LDAC, indipendentemente dal numero di cicli ricevuti dal paziente.
4. Il partecipante non è in grado di ricevere un trapianto allogenico di midollo osseo (BMT) al momento dell'arruolamento nello studio (il BMT può essere un'opzione una volta che il paziente ha completato lo studio).
5. Il partecipante non è idoneo alla chemioterapia intensiva;
a. Età =75 anni
oppure
b. Età =18 anni con almeno una delle seguenti comorbidità:
I. Comorbilità cardiaca o polmonare significativa, come risulta da almeno uno dei seguenti elementi:
¿ Frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF) =50
¿ Capacità di diffusione polmonare per il monossido di carbonio (DLCO) =65% del previsto
¿ Volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) =65% del valore previsto.
II. Altre comorbilità che lo sperimentatore giudica incompatibili con la chemioterapia intensiva, che devono essere documentate.
6. Clearance della creatinina (stimata con l'equazione MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) o misurata con la raccolta delle urine delle 24 ore) =45 mL/min
7. Enzimi epatici (aspartato aminotransferasi (AST) e/o alanina aminotransferasi (ALT) =2,5 volte i limiti superiori della norma (ULN), a meno che non siano attribuiti alla leucemia (nei pazienti con AML).
8. Bilirubina totale =3 XULN, a meno che non sia dovuta alla malattia di Gilbert.
9. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = 2
10. Le donne con potenziale riproduttivo devono avere un test di gravidanza sierico negativo nelle 48 ore precedenti il primo giorno di trattamento con BST-236.
11. Le donne con potenziale riproduttivo devono utilizzare due forme di controllo delle nascite efficaci a partire da almeno 1 mese prima della prima dose di BST-236 e fino a 6 mesi dopo l'ultimo giorno di somministrazione di BST-236 (i metodi di controllo delle nascite accettabili in questo studio includono: sterilizzazione chirurgica, dispositivi intrauterini, sistema intrauterino a rilascio di ormoni, contraccettivi iniettabili a lunga durata d'azione o partner vasectomizzato (a condizione che il partner sia l'unico partner sessuale).
12. I soggetti di sesso maschile devono accettare di astenersi da rapporti sessuali non protetti, a meno che non siano vasectomizzati, e dalla donazione di sperma dalla somministrazione iniziale del farmaco in studio fino a 6 mesi dopo l'ultima dose di farmaco in studio.
13. Il soggetto deve firmare e datare volontariamente un consenso informato, approvato da un Comitato Etico Indipendente (IEC)/Institutional Review Board (IRB), prima dell'inizio di qualsiasi procedura di screening o specifica dello studio.
14. Il paziente deve essere in grado di rispettare il programma di visite dello studio e gli altri requisiti del protocollo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. MDS or AML evolving from a pre-existing myeloproliferative neoplasm (MPN)
2. MDS/MPN including chronic myelomonocytic leukemia (CMML), atypical chronic myeloid leukemia (CML), juvenile myelomonocytic leukemia (JMML) and unclassifiable MDS/MPN
3. Acute promyelocytic leukemia
4. Previous treatment for AML or MDS with drugs other than HMA or combinations of venetoclax with either HMA or LDAC
5. Previous allogeneic HSCT or solid organ transplantation
6.Participation in a previous clinical trial involving use of an investigational drug within 90 days or at least 5 half-lives of tested drug (whichever is shorter) of study day 1
7. Peripheral White Blood Cell (WBC) count >30,000 /¿L in the 48 hours prior to first BST-236 dose administration. Hydroxyurea administration or leukapheresis is permitted to meet this criterion
8. Administration of HMA, LDAC or venetoclax within 14 days prior to Study Day 1
9. Previous treatment with cytarabine at a dose higher than 20 mg/m2/d
10. Uncontrolled systemic fungal, bacterial, or viral infection (defined as ongoing signs/symptoms related to the infection without improvement despite appropriate antibiotics or other treatment)
11. Any medical or surgical condition, presence of laboratory abnormalities or psychiatric illness that may preclude safe and complete study participation based on the Investigator's judgment
12. Diagnosis of malignant disease (other than AML) within the previous 12 months (excluding basal cell carcinoma of the skin without complications, "in-situ" carcinoma, or other local malignancy excised or irradiated with a high probability of cure and not treated with systemic or topical chemotherapy)
13. Surgical procedure, excluding central venous catheter placement or other minor procedures (e.g. skin biopsy) in the 14 days prior to first BST-236 dose administration
14. History of allergic reactions attributed to compounds of similar chemical composition as BST-236 and/or cytarabine
15. Life expectancy shorter than 3 months attributed to any known medical condition other than AML/MDS
16. Known infection with Hepatitis B Virus (HBV) Hepatitis C Virus (HCV) or Human Immunodeficiency Virus (HIV)
17. In 12 leads ECG, QTc>480msec or history of QT prolongation or Torsades de pointes |
1. MDS o AML che evolve da una neoplasia mieloproliferativa preesistente (MPN)
2. MDS/MPN, compresa la leucemia mielomonocitica cronica (CMML), la leucemia mieloide cronica atipica (CML), la leucemia mielomonocitica giovanile (JMML) e le MDS/MPN non classificabili.
3. Leucemia promielocitica acuta
4. Precedente trattamento per AML o MDS con farmaci diversi da HMA o LDAC o combinazioni di venetoclax con HMA o LDAC
5. Precedente trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) o trapianto di organi solidi
6. Partecipazione a un precedente studio clinico che preveda l'uso di un farmaco in sperimentazione entro 30 giorni o almeno 5 emivite del farmaco testato (a seconda di quale sia il periodo più breve) dal giorno di studio 1.
7. Conta dei globuli bianchi periferici (WBC) >30.000 /L nelle 48 ore precedenti la somministrazione della prima dose di BST-236. Per soddisfare questo criterio è consentita la somministrazione di idrossiurea o leucaferesi.
8. Somministrazione di HMA, LDAC o venetoclax nei 14 giorni precedenti il giorno di studio 1.
9. Precedente trattamento con citarabina a una dose superiore a 20 mg/ m2/d
10. Infezione sistemica fungina, batterica o virale non controllata (definita come segni/sintomi persistenti correlati all'infezione senza miglioramento nonostante l'uso di antibiotici o altri trattamenti appropriati).
11. Qualsiasi condizione medica o chirurgica, presenza di anomalie di laboratorio o malattia psichiatrica che possa precludere una partecipazione sicura e completa allo studio, a giudizio dello sperimentatore.
12. Diagnosi di malattia maligna (diversa dalla LMA) negli ultimi 12 mesi (escluso il carcinoma basocellulare della pelle senza complicazioni, il carcinoma "in situ" o altre neoplasie locali escisse o irradiate con un'alta probabilità di guarigione e non trattate con chemioterapia sistemica o topica).
13. Intervento chirurgico, escluso il posizionamento di un catetere venoso centrale o altre procedure minori (ad es. biopsia cutanea) nei 14 giorni precedenti la prima somministrazione della dose di BST-236
14. Anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica simile a quella della BST-236 e/o della citarabina
15. Aspettativa di vita inferiore a 3 mesi attribuita a qualsiasi condizione medica nota diversa da AML/MDS
16. Infezione nota da virus dell'epatite B (HBV), virus dell'epatite C (HCV) o virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
17. In un ECG a 12 derivazioni, intervallo QT corretto (QTc)>480msec o storia di prolungamento del QT o Torsades de pointes. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
For MDS patients:
Overall response rate (ORR), defined as the proportion of patients who achieve a CR or PR per proposal for modification of the International Working Group (IWG) criteria for MDS, 2006
For AML patients:
CR Rate, defined as the proportion of patients who achieve a CR per the IWG 2006 Criteria |
Per i pazienti SDM: overall response rate (ORR), definita come la proporzione di pazienti che ottengono una CR o una PR secondo criteri IWG (2006).
Per i pazienti LMA: tasso di CR, definita come la proporzione di pazienti che ottengono una CR secondo criteri IWG (2006). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| End of BST-236 induction whether patients received one or two induction cycle(s) |
| Fine dell'induzione con BST-236 se i pazienti hanno ricevuto uno o due cicli di induzione |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
For MDS patients:
1. Overall improvement rate (OIR), defined as the proportion of patients reaching a CR, Marrow CR, PR, or hematologic improvement (HI) per proposal for modification of the IWG criteria for MDS, 2006
2. Duration of Response (DOR
3. Progression Free Survival (PFS), for patients with at least a PR
4. Overall Survival (OS)
5. Rate of bone marrow blast response
6.Time to AML transformation
7. CR Rate,
8. Improvement in cytopenia
9. Rate of HI
For AML patients:
1. Overall response rate (ORR) including; CR (MRD+ , MRD-), CRh, and CRi according to the Diagnosis and Management of AML in Adults: 2017 ELN Recommendations from an International Expert Panel Revised
2. Duration of Response (DOR)
3. Progression Free Survival (PFS)
4. Overall Survival (OS)
5. Rate of bone marrow blast response
6. Rate of CR without Minimal Residual Disease (CR-MRD)
7. Time to neutrophil recovery in patients with CR or PR
8. Time to platelet recovery in patients with CR or PR
9. Rate of patients who become platelet transfusion-independent
10. Rate of patients who become red blood cell (RBC) transfusionindependent, |
Per i pazienti SDM:
1. Overall improvement rate (OIR), definita come la proporzione di pazienti che raggiungono una CR, una CR midollare, una PR o un miglioramento ematologico (HI) secondo criteri IWG (2006).
2. Duration of response (DOR), definito come il tempo trascorso dalla data della prima PR/CR osservata alla data della prima successiva progressione o ricaduta documentata della malattia secondo criteri IWG (2006) o decesso per qualsiasi causa.
3. Progression Free Survival (PFS) per i pazienti con almeno una PR, definita come tempo trascorso dalla data della prima dose di trattamento in studio alla data della prima progressione o ricaduta di malattia documentata secondo criteri IWG (2006) o decesso per qualsiasi causa.
4. Overall Survival (OS), definita come il tempo trascorso dalla data della prima dose di trattamento dello studio alla data del decesso per qualsiasi causa.
5. Tasso di risposta del midollo osseo, definita come la proporzione di pazienti con una riduzione della conta dei blasti del midollo osseo dopo il trattamento.
6. Tempo di trasformazione in LMA, definita come il tempo trascorso dalla prima dose di trattamento alla prima data in cui è stabilita la LMA.
7. Tasso di CR, definita come la proporzione di pazienti che raggiungono una CR secondo criteri IWG (2006).
8. Miglioramenti nella citopenia, inclusi:
- Tasso di indipendenza dalla trasfusione di PLT, definito come la percentuale di pazienti che diventano indipendenti dalla trasfusione di piastrine.
- Tasso di indipendenza dalla trasfusione di RBC, definito come la proporzione di pazienti che diventano indipendenti dalla trasfusione di globuli rossi.
- Tasso di risposta citogenetica, definito come la proporzione di pazienti con risposta citogenetica secondo criteri IWG (2006).
9. Tasso di miglioramento ematologico (HI), definito come la proporzione di pazienti che raggiungono un HI secondo criteri IWG (2006).
Per i pazienti LMA:
1. Overall Response Rate (ORR) comprendente CR (MRD+, MRD-), CRh e CRi secondo le Raccomandazioni ELN 2017.
2. Duration of response (DOR), definito come il tempo trascorso dalla data della prima CR/CRh/CRi osservata alla data della prima successiva progressione o ricaduta documentata della malattia secondo criteri IWG (2006) o decesso per qualsiasi causa.
3. Progression Free Survival (PFS) per i pazienti con almeno una PR, definita come tempo trascorso dalla data della prima dose di trattamento in studio alla data della prima progressione o ricaduta di malattia documentata secondo criteri IWG (2006) o decesso per qualsiasi causa.
4. Overall Survival (OS), definita come il tempo trascorso dalla data della prima dose di trattamento dello studio alla data del decesso per qualsiasi causa.
5. Tasso di risposta osseo – percentuale di partecipanti con una riduzione della conta dei blasti del midollo osseo.
GFM-BST003
Versione 5 – 10.02.21
6. Tasso di CR senza malattia minima residua (CR-MRD), definito come la percentuale di pazienti che raggiungono una CR con negatività dei blasti del BM mediante citometria a flusso multicolore.
7. Tempo di recupero dei neutrofili nei pazienti con CR o PR, definito come:
a. Numero di giorni dal giorno 1 dell'inizio della terapia di induzione al primo giorno di neutrofili 0,5 x 109/L
b. Numero di giorni dal 1° giorno di inizio della terapia di induzione al primo giorno di neutrofili 1 x 109/L
8. Tempo di recupero delle piastrine nei pazienti con CR o PR, definito come:
a. Numero di giorni dal giorno 1 dell'inizio della terapia di induzione al primo giorno di piastrine 50 x 109/L
b. Numero di giorni dal 1° giorno di inizio della terapia di induzione al primo giorno di piastrine 100 x 109/L
9. Tasso di pazienti che diventano indipendenti dalla trasfusione di piastrine, definito come la percentuale di pazienti che diventano indipendenti dalla trasfusione di piastrine in base al confronto tra il fabbisogno di trasfusioni di PLT nelle 8 settimane precedenti il giorno di studio 1 e il fabbisogno di trasfusioni nelle 8 settimane successive all'ultimo ciclo di trattamento con BST-236.
10. Tasso di pazienti che diventano indipendenti dalla trasfusione di globuli rossi (RBC), definito come la proporzione di pazienti che diventano indipendenti dalla trasfusione di RBC in base al confronto tra il fabbisogno di trasfusioni di RBC nelle 8 settimane precedenti il giorno di studio 1 e il fabbisogno di trasfusioni nelle 8 settimane successive all'ultimo ciclo di trattamento con BST-236. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| After LVLP (EOS) |
| Dopo l'ultima visita dell'ultimo paziente |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 15 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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