| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Recurrent glioblastoma |
| Glioblastoma ricorrente |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Recurrent brain tumor. |
| Tumore del cervello ricorrente. |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10018336 |
| E.1.2 | Term | Glioblastoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
• To determine the Maximum Tolerated Dose (MTD) and the Recommended Phase 2 Dose (RP2D) of NMS-03305293 in combination with temozolomide (TMZ) in patients with diffuse gliomas at first relapse (Phase I)
• To determine the antitumor efficacy of the combination of NMS-03305293 and TMZ in patients with isocitrate dehydrogenase (IDH) wild type glioblastoma (Phase II) |
• Determinare la dose massima tollerata (MTD) e la dose raccomandata in fase 2 (RP2D) di NMS-03305293 in combinazione con temozolomide (TMZ) in pazienti con gliomi diffusi alla prima ricaduta (Fase I)
• Determinare l'efficacia antitumorale della combinazione di NMS-03305293 e TMZ in pazienti con glioblastoma isocitrato deidrogenasi (IDH) wild type alla prima recidiva, come misurato dal tasso di sopravvivenza libera da progressione (PFS) a 6 mesi (Fase II) |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To characterize the safety profile of NMS-03305293 in combination with TMZ
• To evaluate the pharmacokinetics of NMS-03305293 in combination with TMZ
• To evaluate additional measures of antitumor efficacy of NMS-03305293 in combination with TMZ |
• Caratterizzare il profilo di sicurezza di NMS-03305293 in combinazione con TMZ
• Valutare la farmacocinetica di NMS-03305293 in combinazione con TMZ
• Valutare ulteriori misure di efficacia antitumorale di NMS-03305293 in combinazione con TMZ |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Phase I (except for glioblastoma expansion cohort)
1. Histologically confirmed diagnosis of an intracranial diffuse glioma (i.e. diffuse astrocytoma, oligodendroglioma or glioblastoma).
2. Patients at first relapse after chemotherapy including temozolomide as long as no more than 12 cycles of temozolomide were administered.
Phase II and Phase I glioblastoma expansion cohort
3. Histologically confirmed diagnosis of IDH wild type glioblastoma as per WHO 2016 classification or c-IMPACT-NOW 3 definition including diffuse astrocytic glioma, IDH-wildtype, with molecular features of glioblastoma, WHO Grade 4. IDH1 status must be assessed locally by immunohistochemistry (IHC). If IHC is performed and is negative, and patient is < 55 years old, sequencing or a PCR-based validated test must be performed to exclude other IDH1 or IDH2 most frequent mutations.
4. Patients at first relapse after initial standard therapy including temozolomide as long as no more than 6 cycles of temozolomide were administered and provided that patient completed standard of care concurrent temozolomide and the radiation therapy.
Phase I and Phase II
5. Patients may have been operated for recurrence. If operated:
• residual and measurable disease after surgery is not required but pathology must have confirmed tumor recurrence.
• a post-surgery MRI should be available within 48 hours following surgery.
• surgery completed at least 2 weeks before enrolment/randomization and patient should have fully recovered.
6. For non-operated patients, recurrent disease must be defined by at least one bidimensionally measurable contrast-enhancing lesion with clearly defined margins with minimal diameters of 10 mm, visible on 2 or more axial slices 5 mm apart, based on MRI scan done within two weeks prior to enrolment/randomization.
7. Patients on steroids should have stable or decreasing dose of steroids for 7 days prior to the baseline MRI scan.
8. Life expectancy of at least 3 months.
9. Able to undergo brain MRI scans with IV gadolinium.
10. No evidence of symptomatic and acute intratumoral hemorrhage on MRI. Patients with MRI demonstrating old hemorrhage or subacute blood after a neurosurgical procedure (biopsy or resection) are eligible.
11. Sufficient tissue representative of the disease available for central MGMT promoter methylation status (Phase I and II) and IDH status evaluation (Phase I).
12. Male or female patients with age = 18 years.
13. ECOG performance status </=2.
14. Signed and dated IEC or IRB-approved Informed Consent.
15. Resolution of all acute toxic effects (excluding alopecia) of any prior anticancer therapy to NCI CTCAE (Version 5.0) Grade = 1 or to the baseline laboratory values
as defined in Inclusion Criterion Number 14.
16. Adequate baseline hematological, renal and hepatic functions. Negative pregnancy test for female with reproductive potential.
17. Female patients of childbearing potential must agree to use effective contraception or abstinence during
the period of therapy and in the following 6 months after discontinuation of study treatment. Male patients must be surgically sterile or must agree to use effective
contraception or abstinence during the period of therapy and in the following 6 months after discontinuation of study treatment.
18. Ability to swallow capsules intact (without chewing, crushing, or opening).
19. Willingness and ability to comply with scheduled visits, treatment plan, laboratory tests and other study indications or procedures. |
Fase I (tranne la coorte di espansione del glioblastoma)
1. Diagnosi confermata istologicamente di un glioma diffuso intracranico (cioè astrocitoma diffuso, oligodendroglioma o glioblastoma).
2. Pazienti alla prima ricaduta dopo una chemioterapia comprendente temozolomide, purché non siano stati somministrati più di 12 cicli di temozolomide.
Coorte di espansione del glioblastoma di fase II e fase I
3. Diagnosi confermata istologicamente di glioblastoma IDH wild type secondo la classificazione WHO 2016 o la definizione c-IMPACT-NOW 3 che include il glioma astrocitico diffuso, IDH wild type, con caratteristiche molecolari di glioblastoma, WHO Grade 4. Lo stato di IDH1 deve essere valutato localmente tramite immunoistochimica (IHC). Se l'IHC viene eseguito ed è negativo, e il paziente ha < 55 anni, è necessario eseguire il sequenziamento o un test convalidato basato sulla PCR per escludere altre mutazioni IDH1 o IDH2 più frequenti.
4. Pazienti alla prima ricaduta dopo la terapia standard iniziale, tra cui temozolomide, a condizione che non siano stati somministrati più di 6 cicli di temozolomide e a condizione che il paziente abbia completato il trattamento standard con temozolomide e radioterapia.
Fase I e Fase II
5. I pazienti possono essere stati operati per la recidiva. Se operati:
• la malattia residua e misurabile dopo l'intervento non è richiesta, ma la patologia deve aver confermato la recidiva del tumore.
• una risonanza magnetica post-intervento dovrebbe essere disponibile entro 48 ore dall'intervento.
• l'intervento chirurgico deve essere stato completato almeno 2 settimane prima dell'arruolamento/randomizzazione e il paziente deve essersi ripreso completamente.
6. Per i pazienti non operati, la recidiva deve essere definita da almeno una lesione misurabile bidimensionalmente con contrasto, con margini chiaramente definiti e un diametro minimo di 10 mm, visibile su 2 o più sezioni assiali distanti 5 mm, sulla base di una risonanza magnetica effettuata entro due settimane prima dell'arruolamento/randomizzazione.
7. I pazienti sotto steroidi devono avere una dose stabile o decrescente di steroidi nei 7 giorni precedenti la risonanza magnetica basale.
8. Aspettativa di vita di almeno 3 mesi.
9. In grado di sottoporsi a risonanza magnetica cerebrale con gadolinio IV.
10. Nessuna evidenza di emorragia intratumorale sintomatica e acuta identificabile nella risonanza magnetica. I pazienti con MRI che dimostrano una vecchia emorragia o sangue subacuto dopo una procedura neurochirurgica (biopsia o resezione) sono ammissibili.
11. Sufficiente tessuto rappresentativo della malattia disponibile per la valutazione centrale dello stato di metilazione del promotore di MGMT (Fase I e II) e dello stato di IDH (Fase I).
12. Pazienti maschi o femmine con età = 18 anni.
13. Performance status ECOG ¿2.
14. Consenso informato firmato, datato e approvato dall'IRB o IEC.
15. Risoluzione di tutti gli effetti tossici acuti (esclusa l'alopecia) di qualsiasi terapia antitumorale precedente a NCI CTCAE (Versione 5.0) Grado = 1 o ai valori di laboratorio di base come definito nel Criterio di inclusione numero 14.
16. Adeguate funzioni ematologiche, renali ed epatiche al basale. Test di gravidanza negativo per donne con potenziale riproduttivo.
17. Le pazienti donne in età fertile devono accettare di usare una contraccezione efficace o l'astinenza durante il periodo della terapia e nei 6 mesi successivi alla sospensione del trattamento in studio. I pazienti maschi devono essere chirurgicamente sterili o devono accettare di usare una contraccezione efficace o l'astinenza durante il periodo di terapia e nei 6 mesi successivi alla sospensione del trattamento in studio.
18. Capacità di deglutire le capsule intatte (senza masticare, schiacciare o aprire).
19. Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento, i test di laboratorio e altre indicazioni o procedure dello studio. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Current enrollment in another interventional clinical trial.
2. Current treatment with other anticancer agents, or treatment at recurrence with carmustine wafer implants and proteasome inhibitors.
3. Previous treatment with PCV (procarbazine, lomustine and vincristine) or any of its components, carmustine wafer implants, or bevacizumab.
4. Previous treatment with PARP inhibitors.
5. Major surgery, other than surgery for recurrent diffuse glioma, within 4 weeks prior to treatment.
6. Standard radiotherapy within the three months (12 weeks) prior to the diagnosis of progression unless the progression is clearly outside the radiation field (eg, beyond the high-dose region or 80% isodose line) or unless the recurrence is histologically proven.
7. Prior radiotherapy with a dose over 65 Gy, stereotactic radiosurgery or brachytherapy, unless the recurrence is histologically proven.
8. Use of full-dose anticoagulants unless the INR or aPTT is within therapeutic limits (according to the medical standard in the institution) and the patient has been on a stable dose of anticoagulants for at least two weeks before enrollment (Phase I) or randomization (Phase II).
9. Treatment with concomitant medications known to be sensitive substrates of CYP2D6 and CYP2C19 that cannot be replaced with another treatment (see Table 5).
10. Treatment with enzyme-inducing anti-epileptic drugs (EIAED). Patients may be on non-EIAED or not be taking any anti-epileptic drugs. Patients previously on EIAED must be fully switched to non-EIAED at least 2 weeks prior to enrolment/randomization.
11. Pregnant or breast-feeding women.
12. Known hypersensitivity to any component of NMS-03305293 or TMZ (Phase I, Phase II) or lomustine (Phase II) drug formulations.
13. Known active infections (bacterial, fungal, viral including HIV positivity) requiring systemic treatment.
14. Patients with QTc interval =480 milliseconds or with risk factors for torsade de pointes (e.g., uncontrolled heart failure, uncontrolled hypokalemia, history of
prolonged QTc interval or family history of long QT syndrome). For patients receiving treatment with concomitant medications known to prolong the QTc
interval, replacement with another treatment should be considered. If replacement is not possible, a careful risk/benefit evaluation should be performed prior to
enrollment.
15. Active gastrointestinal disease (e.g., documented gastrointestinal ulcer, Crohn’s disease, ulcerative colitis, or short gut syndrome) or other syndromes that would
impact on drug absorption.
16. Planned vaccinations with live vaccines (Phase II).
17. Any of the following in the past 6 months: myocardial infarction, unstable angina, coronary/peripheral artery bypass graft, symptomatic congestive heart failure,
cerebrovascular accident or transient ischemic attack, active bleeding disorder.
18. Prior invasive malignancy (except for non melanoma skin cancer, carcinoma in situ of the cervix or localized cancer) unless the patient has been disease-free and off therapy for that disease for = 3 years.
19. History of coeliac disease and wheat allergy (Phase II).
20. Other severe acute or chronic medical or psychiatric condition or laboratory abnormality that may increase the risk associated with study participation or study
drug administration or may interfere with the interpretation of study results and, in the judgment of the Investigator, would make the patient inappropriate for entry into
this study or could compromise protocol objectives in the opinion of the Investigator and/or the Sponsor. |
1. Arruolamento attuale in altro studio clinico interventistico.
2. Trattamento attuale con agenti antitumorali, o trattamento alla recidiva con impianti di wafer di carmustina e inibitori del proteasoma.
3. Precedente trattamento con PCV (procarbazina, lomustina e vincristina) o uno dei suoi componenti, impianti di wafer di carmustina o bevacizumab.
4. Precedente trattamento con inibitori di PARP.
5. Intervento chirurgico importante, diverso da quello per il glioma diffuso ricorrente, nelle 4 settimane precedenti l’inizio del trattamento.
6. Radioterapia standard nei tre mesi precedenti la diagnosi di progressione, a meno che la progressione sia chiaramente al di fuori del campo di radiazione (ad esempio, oltre la regione ad alta dose o la linea di isodose dell'80%) o a meno che la recidiva sia istologicamente provata.
7. Radioterapia precedente con dose superiore a 65 Gy, radiochirurgia stereotassica o brachiterapia, a meno che la recidiva non sia istologicamente provata.
8. Uso di anticoagulanti a dose piena, a meno che l'INR o l'aPTT siano entro i limiti terapeutici (secondo lo standard medico dell'istituzione) e il paziente abbia assunto una dose stabile di anticoagulanti per almeno due settimane prima dell'arruolamento (Fase I) o della randomizzazione (Fase II).
9. Trattamento con farmaci concomitanti noti per essere substrati sensibili del CYP2D6 e CYP2C19 che non possono essere sostituiti da altro trattamento.
10. Trattamento con farmaci antiepilettici induttori enzimatici (EIAED). I pazienti possono essere in trattamento con farmaci non-EIAED o non prendere alcun farmaco antiepilettico. I pazienti precedentemente in trattamento con EIAED devono essere completamente passati a un trattamento senza EIAED almeno 2 settimane prima dell'arruolamento/randomizzazione.
11. Donne incinte o che allattano.
12. Ipersensibilità nota a qualsiasi componente di NMS-03305293 o TMZ (fase I, fase II) o lomustina (fase II).
13. Infezioni attive conosciute (batteriche, fungine, virali inclusa la positività all'HIV) che richiedono un trattamento sistemico.
14. Pazienti con intervallo QTc =480 millisecondi o con fattori di rischio per torsade de pointes (i.e., insufficienza cardiaca incontrollata, ipokaliemia incontrollata, storia di intervallo QTc prolungato o storia familiare di sindrome del QT lungo). Per i pazienti in trattamento con farmaci concomitanti noti per prolungare l'intervallo QTc, deve essere considerata la sostituzione con un altro trattamento. Se la sostituzione non è possibile, prima dell'arruolamento si dovrebbe effettuare un'attenta valutazione dei rischi/benefici.
15. Malattia gastrointestinale attiva (per esempio, ulcera gastrointestinale documentata, malattia di Crohn, colite ulcerosa o sindrome dell'intestino corto) o altre sindromi che avrebbero un impatto sull'assorbimento del farmaco.
16. Vaccinazioni pianificate con vaccini vivi (Fase II).
17. Uno qualsiasi dei seguenti eventi negli ultimi 6 mesi: infarto miocardico, angina instabile, innesto di bypass coronarico/arteria periferica, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, incidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio, disturbo emorragico attivo.
18. Precedenti tumori maligni invasivi (eccetto il cancro della pelle non melanoma, il carcinoma in situ della cervice o il cancro localizzato) a meno che il paziente sia libero da malattia e senza terapia per quella malattia per = 3 anni.
19. Storia di celiachia e allergia al grano (Fase II).
20. Altre gravi condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche o anomalie di laboratorio che possano aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio o che possano interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente inappropriato per l'ingresso in questo studio o potrebbero compromettere gli obiettivi del protocollo secondo l'opinione dello sperimentatore e/o dello sponsor. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
• First cycle Dose Limiting Toxicities (DLTs) (Phase I)
• 6-month Progression Free Survival (PFS6) rate (Phase II) |
• Tossicità dose-limitanti (DLT) del primo ciclo (Fase I)
• Tasso di sopravvivenza libera da progressione (PFS6) a 6 mesi (Fase II) |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
During the first cycle (Phase I).
Six months after treatment start (Phase II). |
Durante il primo ciclo (Fase I).
Sei mesi dall'inizio del trattamento (Fase II). |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Overall safety profile of the combination of NMS-03305293 and TMZ characterized by type, frequency, severity (graded using the NCI CTCAE Version 5.0), timing of adverse events (AEs) and laboratory abnormalities, and relationship of AEs to the study treatment.; Plasma pharmacokinetic profile of NMS-03305293 after oral administration (such as Cmax, AUC and other parameters as appropriate).; Renal clearance and fraction of NMS-03305293 excreted unchanged in urine. |
| Profilo di sicurezza complessivo della combinazione di NMS-03305293 e TMZ caratterizzato da tipo, frequenza, gravità (classificata utilizzando la versione 5.0 di NCI CTCAE), tempistica degli eventi avversi (AEs) e delle anomalie di laboratorio, e relazione degli AEs con il trattamento in studio.; Profilo farmacocinetico plasmatico di NMS-03305293 dopo somministrazione orale (come Cmax, AUC e altri parametri come opportuno); Clearance renale e frazione di NMS-03305293 escreta invariata nelle urine. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
All the study duration.; Phase I : at cycle 1.
Phase II; at Cycles 1, 2 and or 3 or 4.; In all patients enrolled in the Phase I at the pretreatment and cycle 1 days 5 and 6 . |
Tutta la durata dello studio.; Fase I: al ciclo 1.
Fase II; al ciclo 1, 2 e o 3 o 4.; In tutti i pazienti della Fase I al pretrattamento e al ciclo 1 giorni 5 e 6. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| Dose-response and expansion study |
| Studio dose-risposta e espansione |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 2 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| China |
| United States |
| Italy |
| Netherlands |
| Switzerland |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
