| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Newly diagnosed high risk endometrial cancer |
| Tumore dell’endometrio di nuova diagnosi e ad alto rischio |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Newly diagnosed high risk endometrial cancer |
| Tumore dell’endometrio di nuova diagnosi e ad alto rischio |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10014733 |
| E.1.2 | Term | Endometrial cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
1. To compare pembrolizumab with placebo, both in combination with adjuvant chemotherapy +/- XRT, with respect to disease-free survival (DFS) assessed radiographically by the investigator or by histopathologic confirmation of suspected disease recurrence.
2. To compare pembrolizumab with placebo, both in combination with adjuvant chemotherapy +/- XRT, with respect to overall survival (OS). |
1. Confrontare pembrolizumab verso il placebo, entrambi in combinazione con chemioterapia adiuvante con o senza radioterapia, rispetto alla sopravvivenza libera da malattia (disease-free survival, DFS) secondo la valutazione radiografica dello Sperimentatore o mediante conferma istopatologica di sospetta recidiva della malattia.
2. Confrontare pembrolizumab verso il placebo entrambi in combinazione con chemioterapia adiuvante con o senza radioterapia, rispetto alla sopravvivenza globale (OS). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To compare pembrolizumab with placebo, both in combination with adjuvant chemotherapy +/- XRT, with respect to DFS assessed radiographically by blinded independent central review or by histopathologic confirmation of disease recurrence.
2. To compare pembrolizumab with placebo, both in combination with adjuvant chemotherapy +/- XRT, with respect to OS and DFS assessed radiographically by the investigator or by histopathologic confirmation of disease recurrence by PD-L1 status, and by tumor mutation burden (TMB) status.
3. To evaluate the safety and tolerability of pembrolizumab in combination with adjuvant chemotherapy +/- XRT. |
1. Confrontare pembrolizumab con il placebo, entrambi in combinazione con chemioterapia adiuvante con o senza radioterapia, rispetto alla DFS valutata radiograficamente mediante Revisione Centrale Indipendente in cieco (blinded independent central review, BICR) o mediante conferma istopatologica di sospetta recidiva di malattia.
2. Confrontare pembrolizumab con il placebo, entrambi in combinazione con chemioterapia adiuvante con o senza radioterapia, rispetto alla OS e alla DFS secondo la valutazione radiografica dello Sperimentatore o mediante conferma istopatologica di sospetta recidiva della malattia in base allo stato PD-L1 con il punteggio di positività combinato [CPS]
3. Valutare la sicurezza e la tollerabilità di pembrolizumab in combinazione con chemioterapia adiuvante con o senza radioterapia |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Has a histologically confirmed new diagnosis of Endometrial Carcinoma or Carcinosarcoma (Mixed Mullerian Tumor) and:
a) Has undergone curative intent surgery that included hysterectomy and bilateral salpingo-oophorectomy. Pelvic lymph node sampling, paraaortic
lymph node sampling, including sentinel lymph node, and lymph node dissection are optional.
b) Is at high risk for recurrence following treatment with curative intent surgery, ie, one of the following:
- FIGO (2009) Surgical Stage I/II with myometrial invasion of nonendometrioid histology including serous adenocarcinoma, clear cell carcinoma, mucinous carcinoma, mixed epithelial carcinoma, dedifferentiated/undifferentiated carcinoma, squamous cell carcinoma, or carcinosarcoma
- FIGO (2009) Surgical Stage I/II with myometrial invasion of any histology with known aberrant p53 expression or p53 mutation
- FIGO (2009) Surgical Stage III or IVA of any histology
2. Is disease-free with no evidence of loco-regional disease or distant metastasis post operatively and on imaging.
3. Has not received any radiation or systemic therapy, including immunotherapy or hormonal therapy, in any setting including the neoadjuvant setting for EC.
4. Is female and at least 18 years of age at the time of providing documented informed consent.
5. Has ECOG performance status of 0 or 1 within 7 days before randomization.
6. The participant (or legally acceptable representative) has provided documented informed consent for the study. The participant may also provide consent/assent for future biomedical research. However, the participant may participate in the main study without participating in future biomedical research.
7. Submission of a tumor tissue sample from current diagnosis of Endometrial Carcinoma or Carcinosarcoma for prospective determination of histology and MMR status by central vendor is required for all participants.
8. Have adequate organ function. Specimens must be collected within 7 days before randomization. |
1. Presenta una nuova diagnosi istologicamente confermata di carcinoma o carcinosarcoma dell'endometrio (tumore mulleriano misto ) e:
a) Si è sottoposta a intervento chirurgico con intento curativo che includeva isterectomia e salpingo-ooforectomia bilaterale. Il campionamento dei linfonodi pelvici, il campionamento dei linfonodi para-aortici, compreso il linfonodo sentinella, e la dissezione linfonodale sono facoltativi.
b) È ad alto rischio di recidiva dopo il trattamento con chirurgia con intento curativo, ovvero uno dei seguenti:
- FIGO (2009) Stadio chirurgico I/II con invasione miometriale di istologia non endometrioide comprendente adenocarcinoma sieroso, carcinoma a cellule chiare, carcinoma mucinoso, carcinoma epiteliale misto, carcinoma dedifferenziato/indifferenziato, carcinoma a cellule squamose o carcinosarcoma
- FIGO (2009) Stadio chirurgico I/II con invasione miometriale di qualsiasi istologia con nota espressione p53 aberrante o mutazione p53
- FIGO (2009) Stadio chirurgico III o IVA di qualsiasi istologia
2. È libera da malattia senza evidenza di malattia loco-regionale o di metastasi a distanza dopo l'intervento chirurgico e alla diagnostica per immagini.
3. Non ha ricevuto alcuna radioterapia o terapia sistemica, inclusa l'immunoterapia o la terapia ormonale, in qualsiasi ambito, incluso l'ambito neoadiuvante per il CE.
4. La partecipante deve avere un'età minima di 18 anni al momento in cui fornisce il consenso informato documentato.
5. Presenta un performance status secondo l'ECOG pari a 0 o 1 nei 7 giorni precedenti la randomizzazione.
6. La partecipante (o un rappresentante legalmente accettabile) ha fornito il consenso informato documentato per lo studio. La partecipante può anche fornire il consenso/assenso per future ricerche biomediche. Tuttavia, la partecipante può prendere parte allo studio principale senza partecipare alle ricerche biomediche future.
7. La presentazione di un campione di tessuto tumorale dalla diagnosi attuale di carcinoma o carcinosarcoma dell'endometrio o per la determinazione prospettica dell'istologia e dello stato MMR da parte del fornitore centrale è richiesta per tutte le partecipanti.
8. Avere un'adeguata funzione d'organo. I campioni devono essere prelevati entro 7 giorni prima della randomizzazione. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Has recurrent endometrial carcinoma or carcinosarcoma.
2. Has uterine mesenchymal tumor such as an endometrial stromal sarcoma, leiomyosarcoma, or other types of pure sarcomas. Adenosarcomas are also not allowed.
3. Has FIGO (2009) Surgical Stage I/II EC of endometrioid histology without a known aberrant p53 expression or p53 mutation.
4. Is known to have a POLE mutation.
5. Has FIGO Stage IVB disease of any histology even if there is no evidence of disease after surgery.
6. Has residual tumor whether measurable or non-measurable after surgery.
7. Has a history of a second malignancy, unless potentially curative treatment has been completed with no evidence of malignancy for 3 years.
8. Has received prior therapy with an anti-PD-1, anti-PD-L1, or anti-PDL2 agent or with an agent directed to another stimulatory or coinhibitory T-cell receptor (eg, CTLA-4, OX-40, CD137).
9. Has received a live vaccine within 30 days before the first dose of study intervention.
10. Has a known intolerance to study intervention (or any of the excipients).
11. Is currently participating in or has participated in a study of an investigational agent or has used an investigational device within 4 weeks before the first dose of study intervention.
12. Has any contraindication to the use of carboplatin or paclitaxel.
13. Has a diagnosis of immunodeficiency or is receiving chronic systemic steroid therapy (in dosing exceeding 10 mg daily of prednisone equivalent) or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days prior the first dose of study intervention.
14. Has severe hypersensitivity (=Grade 3) to pembrolizumab and/or any of its excipients.
15. Has an active autoimmune disease that has required systemic treatment in past 2 years (ie, with use of disease modifying agents,
corticosteroids or immunosuppressive drugs). Replacement therapy (eg, thyroxine, insulin, or physiologic corticosteroid replacement therapy for adrenal or pituitary insufficiency) is not considered a form of systemic treatment and is allowed.
16. Has a history of (non-infectious) pneumonitis that required steroids or has current pneumonitis.
17. Has an active infection requiring systemic therapy.
18. Has a known history of HIV infection.
19. Has a known history of Hepatitis B (defined as HBsAg reactive) or known active Hepatitis C virus (defined as HCV RNA [qualitative] is detected) infection.
20. Has a history or current evidence of any condition, therapy, or laboratory abnormality that might confound the results of the study, interfere with the participant's participation for the full duration of the study, or is not in the best interest of the participant to participate, in the opinion of the treating investigator.
21. Has a known psychiatric or substance abuse disorder that would interfere with the participant's ability to cooperate with the requirements of the study.
22. Has had an allogenic tissue/solid organ transplant.
23. Has not recovered adequately from surgery and/or any complications from the surgery.
24. Is breastfeeding. |
1. Presenta carcinoma o carcinosarcoma dell'endometrio ricorrente.
2. Presenta tumore mesenchimale uterino, come un sarcoma dello stroma endometriale, un leiomiosarcoma o altri tipi di sarcomi puri. Anche gli adenosarcomi non sono ammessi.
3. Ha (2009) Stadio chirurgico I/II CE di istologia endometrioide senza una nota espressione p53 aberrante o mutazione p53.
4. Ha notoriamente una mutazione POLE.
5. Presenta una malattia in stadio IV B FIGO di qualsiasi istologia, anche se non vi è alcuna evidenza di malattia dopo l'intervento chirurgico.
6. Presenta un tumore residuo, misurabile o non misurabile dopo l'intervento chirurgico.
7. Ha una storia di un secondo tumore maligno, a meno che il trattamento potenzialmente curativo non sia stato completato senza evidenza di tumore maligno per 3 anni.
8. Ha ricevuto una terapia precedente con un agente anti PD-1, anti PD-L1 o anti PD-L2 o con un agente diretto a un altro stimolante o del recettore co-inibitorio delle cellule T (ad es. CTLA-4, OX-40, CD137).
9. Ha ricevuto un vaccino vivo nei 30 giorni prima della prima dose dell'intervento dello studio.
10. Presenta un'intolleranza nota all'intervento dello studio (o a uno qualsiasi degli eccipienti).
11. Sta partecipando o ha partecipato a uno studio con un agente sperimentale o ha usato un dispositivo sperimentale nelle 4 settimane precedenti alla prima dose dell'intervento dello studio.
12. Presenta controindicazioni all'uso di carboplatino o paclitaxel.
13. Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (in dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva nei 7 giorni prima della prima dose dell'intervento dello studio.
14. Ha una grave ipersensibilità (= Grado 3) a pembrolizumab e/o a uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
15. Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva con corticosteroidi fisiologici per insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita.
16. Ha un'anamnesi di polmonite (non infettiva) che ha richiesto l'uso di steroidi o ha una polmonite in atto.
17. Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
18. Ha un'anamnesi nota di infezione da HIV.
19. Ha un'anamnesi nota di infezione da epatite B (definita come HBsAg reattiva) o un'infezione attiva nota da virus dell'epatite C (definita come HCV RNA [qualitativa] individuata).
20. Ha un'anamnesi o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia, valori di laboratorio anormali che potrebbero confondere i risultati dello studio o interferire con la presenza della partecipante per l'intera durata dello studio, o se prendere parte allo studio non è nel migliore interesse della partecipante, secondo il parere dello Sperimentatore curante.
21. Ha un disturbo psichiatrico o di abuso di sostanza noto che interferirebbe con la capacità della partecipante di cooperare con i requisiti dello studio.
22. Ha avuto un trapianto di tessuto allogenico/di organo solido.
23. Non si è ripresa adeguatamente dall'intervento chirurgico e/o da eventuali complicanze dell'intervento chirurgico.
24. Sta allattando al seno. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Disease-Free Survival (DFS) as Assessed Radiographically by Investigator or by Histopathologic Confirmation of Suspected Disease Recurrence
2. Overall Survival (OS) |
1. Sopravvivenza libera da malattia (DFS) valutata radiograficamente dallo Sperimentatore o mediante conferma istopatologica di sospetta recidiva della malattia
2. Sopravvivenza globale (OS) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Up to approximately 42 months
2. Up to approximately 54 months |
1. Fino a circa 42 mesi
2. Fino a circa 54 mesi |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Disease-Free Survival (DFS) as Assessed Radiographically by Blinded Independent Central Review (BICR) or by Histopathologic Confirmation
of Suspected Disease Recurrence; 2. Disease-Free Survival (DFS) as Assessed Radiographically by Investigator or by Histopathologic Confirmation of Suspected Disease Recurrence by Combined Positivity Score (CPS)-Determined Programmed Cell Death 1 Ligand 1 (PD-L1) Status; 3. Overall Survival (OS) as Assessed Radiographically by Investigator or by Histopathologic Confirmation of Suspected Disease Recurrence by Combined Positivity Score (CPS)-Determined Programmed Cell Death 1 Ligand 1 (PD-L1) Status; 4. Disease-Free Survival (DFS) as Assessed Radiographically by Investigator or by Histopathologic Confirmation of Suspected Disease Recurrence by Tumor Mutation Burden (TMB) Status; 5.Overall Survival (OS) as Assessed Radiographically by Investigator or by Histopathologic Confirmation of Suspected Disease Recurrence by Tumor Mutation Burden (TMB) Status; 6. Number of Participants Who Experience One or More Adverse Events (AEs); 7. Number of Participants Who Discontinue Study Treatment Due to an Adverse Event (AE); 8. Change from Baseline in European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire (EORTC QLQ-C30) Global Health Status/Quality of Life (QoL) Score; 9. Change from Baseline in European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire (EORTC QLQ-C30) Physical Function Score; 10. Change from Baseline in European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Symptom Specific Scale for Endometrial Cancer (EORTC QLQ-EN24) Score |
1. Sopravvivenza libera da malattia (DFS) valutata radiograficamente dallo Sperimentatore o mediante conferma istopatologica di sospetta recidiva della malattia; 2. Sopravvivenza libera da malattia (DFS) valutata radiograficamente dallo Sperimentatore o mediante conferma istopatologica di sospetta recidiva della malattia in base allo stato PD-L1 mediante il punteggio di positività combinato (CPS); 3. Sopravvivenza globale (OS) valutata radiograficamente dallo Sperimentatore o mediante conferma istopatologica di sospetta recidiva della malattia in base allo stato PD-L1 mediante il punteggio di positività combinato (CPS); 4. Sopravvivenza libera da malattia (DFS) valutata radiograficamente dallo Sperimentatore o mediante conferma istopatologica di sospetta recidiva della malattia in base allo stato del carico di mutazione tumorale (TMB); 5. Sopravvivenza globale (OS) valutata radiograficamente dallo Sperimentatore o mediante conferma istopatologica di sospetta recidiva della malattia in base allo stato del carico di mutazione tumorale (TMB); 6. Numero di partecipanti che hanno mostrato uno e più eventi avversi (AEs); 7. Numero di partecipanti che hanno interrotto il trattamento a causa di un evento avverso (AE); 8. Variazione dal punteggio basale nell'European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire (EORTC QLQ-C30) stato di salute globale/Quality of Life (QoL); 9. Variazione dal punteggio basale nell'European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire (EORTC QLQ-C30) sottoscala della Funzione fisica; 10. Variazione dal punteggio al basale nell'European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire scala specifica dei sintomi
per il tumore dell'endometrio (EORTC QLQ-EN24) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1. Up to approximately 42 months; 2. Up to approximately 42 months; 3. Up to approximately 54 months; 4. Up to approximately 42 months; 5. Up to approximately 54 months; 6. Up to approximately 54 months; 7. Up to approximately 52 weeks; 8. Up to approximately 54 months; 9. Up to approximately 54 months; 10. Up to approximately 54 months |
| 1. Fino a circa 42 mesi; 2. Fino a circa 42 mesi; 3. Fino a circa 54 mesi; 4. Fino a circa 42 mesi; 5. Fino a circa 54 mesi; 6. Fino a 54 mesi; 7. Fino a circa 52 mesi; 8. Fino a circa 54 mesi; 9. Fino a circa 54 mesi; 10. Fino a circa 54 mesi |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 80 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Chile |
| China |
| Colombia |
| Israel |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| Russian Federation |
| Taiwan |
| Turkey |
| Ukraine |
| United States |
| Austria |
| Belgium |
| Denmark |
| Finland |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Norway |
| Poland |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
| Czechia |
| Argentina |
| Greece |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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