| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| NiVOlumab for Luminal advanced/metastatic breast cancer to Taper ct-dnA In endocrine REsistance |
| Nivolumab en el cáncer de mama luminal avanzado/metastásico para reducir el ADNtc en caso de resistencia endocrina |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Luminal advanced/metastatic breast cancer |
| cáncer de mama luminal avanzado/metastásico |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine dynamic changes in ctDNA after 4 weeks of nivolumab in combination with palbociclib and letrozole, anastrozole or fulvestrant |
| Determinar las variaciones dinámicas del ADNtc después de 4 semanas de tratamiento con nivolumab en combinación con palbociclib y letrozol, anastrozol o fulvestrant. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To determine the efficacy of nivolumab, palbociclib and letrozole, anastrozole or fulvestrant treatment in non-responder patients.
2. Correlative analysis of biomarkers (from mandatory tumor and blood samples collected during the study) and efficacy of treatment.
3. To identify changes in the distribution of somatic mutations within the different populations and timepoints.
4. To assess the safety and tolerability of nivolumab, palbociclib and letrozole, anastrozole or fulvestrant treatment in non-responder patients |
1.Determinar la eficacia del tratamiento con nivolumab, palbociclib y letrozol, anastrozol o fulvestrant en pacientes sin respuesta.
2.Análisis correlativo de biomarcadores (a partir de muestras obligatorias de tumor y sangre obtenidas durante el estudio) y eficacia del tratamiento.
3.Identificar cambios en la distribución de las mutaciones somáticas en las diferentes poblaciones y momentos de valoración.
4.Evaluar la seguridad y la tolerabilidad del tratamiento con nivolumab, palbociclib y letrozol, anastrozol o fulvestrant en los pacientes sin respuesta |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Male/female participants who are at least 18 years of age.
2.Men/Women with advanced BC not amenable to curative therapy.
3.Patients with luminal BC defined by histologically documented HR+ and HER2- tumors by local testing:
a)HER2 negativity is defined as either of the following by local laboratory assessment: IHC 0, IHC 1+ or IHC2+/in situ hybridization (ISH) negative as per most recent American Society of Clinical Oncology (ASCO)-College of American Pathologists Guideline (CAP) guideline (ISH negative is defined as a ratio of HER2 to CEP17 <2.0).
b)ER and/or PgR positivity are defined as >1% of cells expressing HR via IHC analysis as per most recent ASCO-CAP guideline.
4.The participant (or legally acceptable representative if applicable) provides written informed consent for the trial.
5.Have an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 to 1.
6.Postmenopausal, as defined by the study protocol.
7.Pre/perimenopausal.
8.Patients who have not received or have received one ET line for advanced BC.
9.Prior radiation therapy for metastatic disease is permitted. Patients must have recovered from radiotherapy toxicities prior to allocation.
10.Availability of formalin-fixed paraffin-embedded (FFPE) tumour block for biomarker analysis. See Section 10.1.1 (Tumor Tissue Samples).
11.Participants must have the ability to swallow oral medication.
12. easurable disease or non-measurable (but evaluable), as defined by RECIST v1.1.
13.Adequate hematologic and end-organ function, defined by the following laboratory results (Table 5 of the protocol) obtained within 3 days prior to Cycle 1, Day 1.
14.Have corrected QT interval of ≤ 470 milliseconds on screening ECG.
Male participants:
15.A male participant must agree to use contraception as detailed in Appendix 3 of this protocol during the treatment period and for at least 5 months after the last dose of nivolumab and refrain from donating sperm during this period.
Female participants:
16.A female participant is eligible to participate if she is not pregnant, not breastfeeding (see Appendix 3 of the protocol). |
1.Varón o mujer con una edad mínima de 18 años.
2.Varón o mujer con CM avanzado no susceptible de tratamiento curativo.
3.Pacientes con CM luminal definido histológicamente por tumores documentados como RH+ y HER2- mediante un análisis local:
a)La negatividad de HER2 se define como cualquiera de las circunstancias siguientes según la evaluación del laboratorio local: IHQ 0, IHQ 1+ o IHQ 2+/hibridación in situ (HIS) negativa según las directrices más recientes de la American Society of Clinical Oncology (ASCO)-College of American Pathologists Guideline (CAP) (la HIS negativa se define como un cociente entre HER2 y CEP17 < 2,0).
b)La positividad de RE o RP se define como > 1% de células con expresión de RH mediante análisis IHQ conforme a las directrices más recientes de la ASCO-CAP.
4.El participante (o su representante legal cuando proceda) otorga su consentimiento informado por escrito para el ensayo.
5.Estado funcional según la escala del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
6.Situación posmenopáusica según el protocolo del estudio.
7.Situación premenopáusica
8.Pacientes que no hayan recibido o que hayan recibido una única línea de TE por CM avanzado.
9.Se permite la radioterapia previa por metástasis. Los pacientes deben haberse recuperado de la toxicidad de la radioterapia antes de la asignación.
10.Disponibilidad de un bloque tumoral fijado en formol e incluido en parafina (FFIP) para análisis de biomarcadores. Véase la Sección 10.1.1 (Muestras de tejido tumoral).
11.Capacidad de tragar medicación oral.
12.Enfermedad mensurable o no mensurable (pero evaluable), definida conforme a los criterios RECIST v1.1.
13.Función hematológica y orgánica adecuada, definida por los siguientes resultados analíticos (Tabla 5 del protocolo) obtenidos en los 3 días previos al día 1 del ciclo 1:
14.Intervalo QT corregido ≤ 470 milisegundos en el ECG de selección.
Varones participantes:
15.Los varones deben comprometerse a utilizar métodos anticonceptivos tal como se detalla en el Apéndice 3 de este protocolo durante el período de tratamiento y hasta, como mínimo, 5 meses después de recibir la última dosis de nivolumab, así como a abstenerse de donar semen durante este período.
Mujeres participantes:
16.Una mujer podrá participar en el estudio si no está embarazada, no está amamantando (véase el Apéndice 3). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. A WOCBP who has a positive urine pregnancy test within 72 hours prior to the allocation (see Appendix 3).
2.Has received prior therapy with an anti-PD1, anti-PD-L1, or anti PD L2 agent or with an agent directed to another stimulatory or co-inhibitory T-cell receptor.
3.Prior therapy with any CDK4/6 inhibitors as therapy for advanced BC. Note: Prior therapy with CDK4/6 inhibitors as (neo)adjuvant treatment is allowed whenever the patient has progress > 12 months since last dose of CDK4/6 inhibitor.
4. Patients who received more than two chemotherapy line for advanced BC.
5. No resolution of all acute toxic effects of prior anti-cancer therapy or major surgical procedures to NCI CTCAE version 5.0 Grade ≤ 1
6. Uncontrolled pleural effusion, pericardial effusion, or ascites
7.Uncontrolled hypercalcemia (>1.5 mmol/L [>6 mg/dL] ionized calcium or serum calcium [uncorrected for albumin] >3 mmol/L [>12 mg/dL] or corrected serum calcium >ULN) or clinically significant (symptomatic) hypercalcemia.
8. Has a known additional malignancy that is progressing or has required active treatment within the past 3 years.
9.Has known active central nervous system metastases and/or carcinomatous meningitis. Participants with previously treated brain metastases may participate provided they are radiologically stable.
10. Has a history of or active or known autoimmune disease, or other syndrome that requires systemic steroids (> 10 mg daily prednisone equivalent) or autoimmune agents for the past 2 years (see exceptions at the protocol).
11.Has a prior allogeneic stem cell or solid organ transplantation.
12.Has a personal history of any of the following conditions: syncope of either unexplained or cardiovascular etiology, ventricular arrhythmia, long or short QT syndrome, Brugada syndrome, or known history of corrected QT prolongation, Torsade de Pointes, or sudden cardiac arrest.
13.Other nonmalignant systemic disease that would preclude the participant from receiving study treatment or would prevent required follow up.
14.Class III or Class IV myocardial disease as described by the New York Heart Association; a recent history (within 6 months prior to enrolment) of myocardial infarction, or symptomatic arrhythmia at the time of allocation/treatment. Has a history of allergy or hypersensitivity (≥Grade 3) to study drug components.
15.Has received a live/attenuated vaccine within 30 days prior to the first dose of study drug. Examples of live vaccines include, but are not limited to, the following: measles, mumps, rubella, varicella/zoster (chicken pox), yellow fever, rabies, Bacillus Calmette–Guérin (BCG) and typhoid vaccine. Seasonal influenza vaccines for injection are generally killed virus vaccines and are allowed; however, intranasal influenza vaccines (e.g., FluMist®) are live attenuated vaccines and are not allowed.
Note: It is not recommended the use of live or attenuated COVID-19 vaccines within 30 days of initiation or during study treatment. However, if vaccination with these vaccines is required, please ask for advice on how to proceed the Medical Monitor.
16.Has a known history of Human Immunodeficiency Virus (HIV).
17.Active hepatitis B or hepatitis C with abnormal liver function tests
18.Has a known history of active TB (Bacillus Tuberculosis).
19.Has a history or current evidence of any condition, therapy, or laboratory abnormality that might confound the results of the study, interfere with the subject’s participation for the full duration of the study, or is not in the best interest of the subject to participate, in the opinion of the treating investigator.
20.Has received strong CYP3A inhibitors/inducers within 7 days prior to treatment (see Section 6.3.2).
21.Has been treated with botanical preparations intended for general health support or to treat the disease under study within 2 weeks prior to treatment (see Section 6.3.2).
22.Is pregnant or breastfeeding or expecting to conceive or father children within the projected duration of the study, starting with the screening visit through 120 days after the last dose of nivolumab. |
1. Mujer en edad fértil con una prueba de embarazo en orina positiva en las 72 horas previas a la asignación (véase el Apéndice 3).
2. Recepción de tratamiento previo con un fármaco anti-PD1, anti-PD-L1 o anti-PD- L2 o con un fármaco dirigido contra otro receptor de los linfocitos T estimulador o coinhibidor.
3. Tratamiento previo con cualquier inhibidor de CDK4/6 como tratamiento del CM avanzado. Nota: Se permite el tratamiento previo con inhibidores de CDK4/6 como tratamiento (neo)adyuvante siempre que el paciente haya presentado progresión > 12 meses después de recibir la última dosis del inhibidor de CDK4/6.
4. Recepción de más de dos líneas de quimioterapia por el CM avanzado.
5. Ausencia de resolución de todos los efectos tóxicos agudos del tratamiento antineoplásico o las intervenciones de cirugía mayor previos hasta un grado ≤ 1 según los criterios NCI-CTCAE, versión 5.0
6. Derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis no controlados.
7. Hipercalcemia no controlada (> 1,5 mmol/l [> 6 mg/dl] de calcio ionizado o calcio sérico [no corregido por la albúmina] > 3 mmol/l [> 12 mg/dl] o calcio sérico corregido > LSN) o hipercalcemia clínicamente significativa (sintomática).
8. Presencia de otra neoplasia maligna conocida que esté en progresión o que haya necesitado tratamiento activo en los últimos tres años.
9.Presencia de metástasis activas conocidas en el sistema nervioso central o de meningitis carcinomatosa. Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas previamente podrán participar siempre que se encuentren radiológicamente estables.
10.Antecedentes o presencia de una enfermedad autoinmunitaria activa o conocida o de otro síndrome con necesidad de esteroides sistémicos (> 10 mg de equivalente de prednisona al día) o fármacos contra enfermedades autoinmunitarias durante los dos últimos años (ver excepciones en el protocolo).
11. Alotrasplante de células progenitoras o trasplante de órgano sólido previo.
12. Antecedentes personales de cualquiera de los procesos siguientes: síncope de etiología inexplicada o cardiovascular, arritmia ventricular, síndrome de QT largo o corto, síndrome de Brugada, antecedentes conocidos de prolongación del QT corregido, taquicardia helicoidal o parada cardíaca súbita.
13. Otra enfermedad sistémica no maligna que impida al participante recibir el tratamiento del estudio o el seguimiento necesario.
14. Miocardiopatía de clase III o IV según la descripción de la New York Heart Association; antecedentes recientes (en los 6 meses previos al reclutamiento) de infarto de miocardio o arritmia sintomática en el momento de la asignación o tratamiento. Antecedentes de alergia o hipersensibilidad (grado ≥ 3) a cualquiera de los componentes del fármaco del estudio.
15.Recepción de una vacuna de microorganismos vivos o atenuados en los 30 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio. Algunos ejemplos de vacunas de microorganismos vivos son, entre otros, los siguientes: vacuna contra el sarampión, antiparotídica, antirrubeólica, contra la varicela, contra la fiebre amarilla, antirrábica, bacilo de Calmette-Guérin (BCG) y antitifoidea. Las vacunas inyectables contra la gripe estacional contienen, por lo general, virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas antigripales intranasales (p. ej., FluMist®) son vacunas de virus vivos atenuados y no están permitidas.
Nota: no se recomienda el uso de vacunas vivas o atenuadas contra el COVID-19 en los 30 días previos al inicio del tratamiento o durante el tratamiento del estudio. Sin embargo, si la vacunación con estas vacunas es requerida, por favor consulte sobre cómo proceder con el Monitor Médico.
16. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
17. Hepatitis B o C activa con anomalías en las pruebas de función hepática.
18. Antecedentes conocidos de tuberculosis activa (Bacillus tuberculosis).
19. Antecedentes o datos presentes de cualquier proceso, tratamiento o anomalía analítica que, en opinión del investigador responsable del tratamiento, podría confundir los resultados del estudio, dificultar la participación del sujeto durante la totalidad del estudio o motivar que la participación no sea lo más conveniente para el sujeto.
20.Recepción de inhibidores o inductores potentes de la enzima CYP3A en los siete días previos al tratamiento (Sección 6.3.2).
21.Tratamiento con preparados de origen botánico para mejorar la salud general o para tratar la enfermedad en estudio en las dos semanas previas al tratamiento (Sección 6.3.2).
22.Embarazo, período de lactancia o intención de concebir o engendrar un hijo durante el período previsto del estudio, desde la visita de selección hasta 120 días después de recibir la última dosis de nivolumab.
l estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
mVAFR defined as the median of the logarithm of all VAF ratios (VAFpost/VAFpre) for all mutations at each time point.
mVAFR = m(log (VAFpost / VAFpre))
VAFpost will be measured at C4D1
VAFpre will be measured at C3D1 |
mRFAV, definida como la mediana del logaritmo de todas las razones de FAV (FAVpost/FAVpre) correspondientes a todas las mutaciones en cada momento de valoración.
mRFAV = m(log(FAVpost/FAVpre))
La FAVpost se medirá el D1C4.
La FAVpre se medirá el D1C3. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| From baseline until cycle 4 |
| Desde basal hasta ciclo 4 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1.1. Clinical Benefit Rate (CBR) defined as the proportion of patients with a best overall response of Complete Response (CR), Partial Response (PR) or Stable Disease (SD) or Non-PR/Non-progression disease (PD) lasting ≥ 24 weeks, based on local investigator´s assessment according to RECIST v1.1.
1.2. Progression free survival (PFS) defined as the time from allocation to the first occurrence of disease progression, as determined locally by the investigator using RECIST v.1.1, or death from any cause, whichever occurs first.
1.3. Duration of response (DoR) defined as the time from the first occurrence of a documented objective response to disease progression, as determined locally by the investigator through use of RECIST v.1.1, or death from any cause, whichever occurs first.
1.4. Time to response (TtR) defined as the time from allocation to the first objective tumor response (tumor shrinkage of ≥30%) observed for patients who achieved a CR or PR.
1.5. Overall survival (OS) defined as the time from allocation to death from any cause (OS will be determined at the end of the study).
1.6. Overall Response rate (ORR) defined as the proportion of patients with best overall response of complete response (CR) or partial response (PR), as per local investigator´s assessment and according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1 criteria
1.7. PFS on study treatment compared to PFS on prior line of therapy (pre-PFS) in patients who receive a prior line of therapy in the metastatic setting.
1.8. To determine the ORR, PFS,based on iRECIST.
1.1. To correlate early ctDNA dynamics (mVAFR) with PFS and ORR in non-responder patients.
1.2. To correlate PAM50 intrinsic subtype with clinical benefit and early dynamic changes in ctDNA (mVAFR) in responder and non-responder patients
1.3. To correlate PD1 mRNA expression with early dynamic changes in ctDNA (mVAFR) in responder and non-responder patients and PFS and ORR in non-responder patients.
1.4. To correlate tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) with early dynamic changes in ctDNA (mVAFR) in responder and non-responder patients and PFS and ORR in non-responder patients.
2.1 To correlate early ctDNA dynamics (mVAFR) with PFS and ORR in non-responder patients.
2.2 To correlate PAM50 intrinsic subtype with clinical benefit and early dynamic changes in ctDNA (mVAFR) in responder and non-responder patients
2.3 To correlate PD1 mRNA expression with early dynamic changes in ctDNA (mVAFR) in responder and non-responder patients and PFS and ORR in non-responder patients.
2.4 To correlate tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) with early dynamic changes in ctDNA (mVAFR) in responder and non-responder patients and PFS and ORR in non-responder patients.
3.1 Analysis of somatic mutations in ctDNA in responder and non-responder patients.
3.2 Analysis of somatic mutations after nivolumab, palbociclib and ET assessed in ctDNA
4.1 Incidence, duration and severity of Adverse Events (AEs) assessed by the NCI Common Terminology for Classification of Adverse Events (CTCAE) version 5, including dose reductions, delays and treatment discontinuations. |
1.1. Tasa de beneficio clínico (TBC), definida como la proporción de pacientes con una mejor respuesta global de respuesta completa (RC), respuesta parcial (RP) o enfermedad estable (EE) o enfermedad sin RP/sin progresión (PE) durante ≥ 24 semanas, según la evaluación del investigador local conforme a los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST), versión 1.1 (RECIST v1.1).
1.2. Supervivencia sin progresión (SSP), definida como el tiempo transcurrido entre la aleatorización y el primer episodio de progresión de la enfermedad, según lo determinado localmente por el investigador conforme a los criterios RECIST v1.1, o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra antes.
1.3. Duración de la respuesta (DR), definida como el tiempo transcurrido entre el primer episodio de respuesta objetiva documentada y la progresión de la enfermedad, según lo determinado localmente por el investigador conforme a los criterios RECIST v1.1, o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra antes.
1.4. Tiempo hasta la respuesta (THR), definido como el tiempo transcurrido entre la asignación y la primera respuesta tumoral objetiva (reducción del tumor ≥ 30%) observada en los pacientes que logren una RC o RP.
1.5. Supervivencia global (SG), definida como el tiempo transcurrido entre la asignación y la muerte por cualquier causa (la SG se determinará al final del estudio).
1.6. Tasa de respuesta global (TRG), definida como la proporción de pacientes con una mejor respuesta global de RC o RP, según la evaluación del investigador local conforme a los criterios RECIST v1.1.
1.7. SSP con el tratamiento del estudio en comparación con la SSP con la línea previa de tratamiento (pre-SSP) en los pacientes que hayan recibido una línea previa de tratamiento en el contexto metastásico.
1.8. Determinación de la TRG, SSP, DR y THR conforme a los criterios iRECIST.
2.1. Correlación entre la dinámica precoz del ADNtc (mRFAV) y la SSP y TRG en los pacientes sin respuesta.
2.2. Correlación entre el subtipo intrínseco de PAM50 y el beneficio clínico y las variaciones dinámicas precoces del ADNtc (mRFAV) en los pacientes con y sin respuesta.
2.3. Correlación entre la expresión de ARNm de PD1 y las variaciones dinámicas precoces del ADNtc (mRFAV) en los pacientes con y sin respuesta y la SSP y TRG en los pacientes sin respuesta.
2.4. Correlación entre los linfocitos infiltrantes de tumores (LIT) y las variaciones dinámicas precoces del ADNtc (mRFAV) en los pacientes con y sin respuesta y la SSP y TRG en los pacientes sin respuesta.
3.1. Análisis de mutaciones somáticas en ADNtc en los pacientes con y sin respuesta.
3.2. Análisis de mutaciones somáticas después del tratamiento con nivolumab, palbociclib y TE, determinadas en ADNtc.
4.1. Incidencia, duración e intensidad de los acontecimientos adversos (AA), evaluados mediante los Criterios terminológicos comunes para la clasificación de acontecimientos adversos (CTCAE), versión 5, incluidas reducciones y retrasos de las dosis y suspensiones del tratamiento. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| From baseline until end of study |
| Desde basal hasta final de estudio |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 14 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last Visit Last Subject (LVLS) |
| Ultima visita ultimo paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
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