| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| patients with ALK-positive potentially resectable locally advanced stage III NSCLC |
| pazienti con NSCLC in stadio III localmente avanzato ALK-positivo potenzialmente resecabile |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| patients with ALK-positive potentially resectable locally advanced stage III Non Smal Cell Lung Cancer |
| pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio III localmente avanzato ALK-positivo potenzialmente resecabile |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10029519 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer stage III |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the activity as major pathologic response of single-agent Alectinib as neoadjuvant treatment in patients with ALK-positive potentially resectable locally advanced stage III NSCLC. |
| Valutare l'attività come risposta patologica maggiore di Alectinib in monoterapia come trattamento neoadiuvante in pazienti con NSCLC in stadio III localmente avanzato ALK-positivo potenzialmente resecabile. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate the pathological downsizing and the complete resectability with neoadjuvant Alectinib.
• To evaluate the activity of Alectinib as neo-adjuvant treatment in terms of objective response.
• To evaluate long-term measures of efficacy of Alectinib as neoadjuvant and adjuvant treatment.
• To assess the safety and tolerability profile of Alectinib as neoadjuvant and adjuvant treatment |
• Valutare la risposta patologica e la completa resecabilità con Alectinib neoadiuvante.
• Valutare l'attività di Alectinib come trattamento neoadiuvante in termini di risposta obiettiva.
• Valutare le misure di efficacia a lungo termine di Alectinib come trattamento neoadiuvante e adiuvante.
• Valutare il profilo di sicurezza e tollerabilità di Alectinib come trattamento neoadiuvante e adiuvante |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female, aged ³ 18 years.
2. Histologically or cytologically confirmed adenocarcinoma of the lung.Patients with mixed histology are eligible if adenocarcinoma is the predominant histology.
3. Documented ALK-positive disease according to an FDA-approved and CE-marked test.
4. Locally advanced NSCLC in stage III according to the 8th American Joint Committee on Cancer TNM edition, defined potentially advanced Stage III NSCLC resectable
5. Documentation that the patient is a candidate for surgical resection of their lung cancer after multidisciplinary discussion.
6. Patients must be treatment-naive for NSCLC and eligible to receive treatment with Alectinib.
7. Measurable disease defined by Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 criteria with CT scan.
8. Brain magnetic resonance imaging (MRI) or CT scan showing no evidence of metastatic disease.
9. Positron emission tomography (PET)-computed tomography (CT) showing radiographic stage III lung cancer
10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) of 0-1.
11. Ability to swallow oral medications.
12. Adequate haematological function defined by white blood cell (WBC) count = 2.500/mm3 with absolute neutrophil count (ANC) = 1.500/mm3 , platelet count = 100.000/mm3 and haemoglobin = 9 g/dL.
13. Adequate hepatic function defined by a total bilirubin = 1.5 x the upper limit of normal (ULN) range (except subjects with Gilbert Syndrome, who can have total bilirubin < 3.0 mg/dL), serum alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) = 2.5 x ULN (= 5 if liver function test elevations are due to liver metastases).
14. Adequate renal function defined by a serum creatinine = 1.5 x ULN or an estimated creatinine clearance of = 30 mL/minute for patients with creatinine levels above institutional limits (if using the CockcroftGault formula).
15. Stable medical condition, including the absence of acute exacerbations of chronic illnesses, serious infections, or major surgery within 4 weeks before trial inclusion date, and otherwise noted in other inclusion/exclusion criteria
16. Female patients with childbearing potential should be using adequate contraceptive measures and should not be breastfeeding during the study and for 90 days following the last dose of Alectinib. They and must have a negative serum pregnancy test within 7 days prior to the first dose of study drug.
17. Female patients must have evidence of non-child-bearing potential by fulfilling one of the following criteria at screening:
• Post-menopausal defined as aged more than 50 years and amenorrheic for at least 12 months following cessation of all exogenous hormonal treatments;
• Women under 50 years old would be considered postmenopausal if they have been amenorrheic for 12 months or more following cessation of exogenous hormonal treatment with LH and FSH levels in the post-menopausal range for the
institution;
• Documentation of irreversible surgical sterilization hysterectomy, bilateral oophorectomy or bilateral salpingectomy but not tubal ligation.
18. Men with a female partner of childbearing potential must have either had a prior vasectomy or agree to use effective contraception as described in the full protocol for at least 14 days prior to administration of the first dose of study treatment, during the study, and for 90 days following the last dose of Alectinib.
19. Ability to comply with protocol requirements.
20. The patient is able to provide written informed consent. Voluntary written consent must be given before performance of any study-related procedure not part of standard medical care, with the understanding that the patient may withdraw consent at any time without prejudice to future medical care. |
1. Uomo o donna, di età > 18 anni.
2. Adenocarcinoma del polmone confermato istologicamente o citologicamente. I pazienti con istologia mista sono eleggibili se l'adenocarcinoma è l'istologia predominante.
3. Malattia ALK-positiva documentata secondo un test approvato dalla FDA e con marchio CE.
4. NSCLC localmente avanzato in stadio III secondo l'8a edizione TNM dell’American Joint Committee on Cancer, definito potenzialmente resecabile
5. Documentazione che attesti che il paziente è candidato per resezione chirurgica della neoplasia polmonare dopo discussione multidisciplinare.
6. I pazienti non devono aver ricevuto alcun trattamento per NSCLC e devono essere idonei a ricevere il trattamento con Alectinib.
7. Malattia misurabile definita dai criteri RECIST 1.1 con TC.
8. Risonanza magnetica cerebrale (MRI) o TAC che non mostrino segni di malattia metastatica.
9. PET-TC che dimostri lo stadio III della neoplasia polmonare
10. Performance Status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1.
11. Capacità di deglutire farmaci orali.
12. Adeguata funzione ematologica definita da conta dei globuli bianchi (WBC) = 2.500 / mm3 con conta assoluta dei neutrofili (ANC) = 1.500 / mm3, conta piastrinica = 100.000 / mm3 ed emoglobina = 9 g / dL.
13. Adeguata funzionalità epatica definita da una bilirubina totale = 1,5 volte il limite superiore del range normale (ULN) (ad eccezione dei soggetti con sindrome di Gilbert, che possono avere bilirubina totale <3,0 mg / dL), alanina aminotransferasi sierica (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) = 2,5 x ULN (= 5 se le alterazioni dei test di funzionalità epatica sono dovuti alla presenza di metastasi epatiche).
14. Adeguata funzionalità renale definita da una creatinina sierica = 1,5 x ULN o una clearance della creatinina stimata di = 30 ml / minuto per i pazienti con livelli di creatinina superiori ai limiti istituzionali (se si utilizza la formula di Cockcroft-Gault).
15. Condizioni mediche stabili, inclusa l'assenza di esacerbazioni acute di malattie croniche, infezioni gravi o interventi chirurgici maggiori entro 4 settimane prima della data di inclusione dello studio e altrimenti annotate in altri criteri di inclusione / esclusione
16. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono usare misure contraccettive adeguate e non devono allattare durante lo studio e per 90 giorni dopo l'ultima dose di Alectinib. Devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
17. Le pazienti di sesso femminile devono avere evidenza di potenziale non fertile soddisfacendo uno dei seguenti criteri allo screening:
• Post-menopausa definita come età superiore a 50 anni e amenorrea per almeno 12 mesi dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni;
• Le donne sotto i 50 anni sarebbero considerate in post-menopausa se hanno manifestato amenorrea per 12 mesi o più dopo la cessazione del trattamento ormonale esogeno con livelli di LH e FSH nel range post-menopausale;
• Documentazione di sterilizzazione chirurgica irreversibile mediante isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale ma non legatura delle tube.
18. Gli uomini con una partner di sesso femminile in età fertile devono aver subito una precedente vasectomia o accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace come descritto nel protocollo completo per almeno 14 giorni prima della somministrazione della prima dose del trattamento in studio, durante lo studio e per 90 giorni successivi all'ultima dose di Alectinib.
19. Capacità di soddisfare i requisiti del protocollo.
20. Il paziente deve essere in grado di fornire il consenso informato scritto. Il consenso scritto volontario deve essere fornito prima di eseguire qualsiasi procedura correlata allo studio che non faccia parte delle cure mediche standard, con la consapevolezza che il paziente può revocare il consenso in qualsiasi momento senza pregiudizio per le cure mediche future. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior treatment with any systemic anti-cancer therapy for locally advanced NSCLC including chemotherapy, biologic therapy, including ALK-TKI, immunotherapy or any investigational drug.
2. Non-resectable stage III and stage IV disease with distant metastases (including malignant pleural effusion) identified on PET-CT scan or biopsy.
3. Any concurrent and/or active malignancy that has required treatment within 2 years of the first dose of study drug.
4. Any evidence of severe or uncontrolled systemic diseases, including uncontrolled hypertension and active bleeding diatheses, which in the investigator’s opinion makes it undesirable for the patient to participate in the trial or which would jeopardize compliance with the protocol; or known active infection including hepatitis B, hepatitis C and human immunodeficiency virus (HIV); screening for chronic conditions is not required; patients with chronic hepatitis B virus (HBV) with negative HBV viral load on appropriate antiviral therapy will be permitted, if able to continue appropriate antiviral therapy throughout treatment period.
5. Any severe infection, including COVID-19, within 4 weeks prior to initiation of study treatment, including, but not limited to, hospitalization for complications of infections.
6. History of organ transplant
7. Refractory nausea and vomiting, chronic gastrointestinal diseases, inability to swallow the formulated product or previous significant bowel resection that would preclude adequate absorption of Alectinib.
8. Any of the following cardiac criteria:
• Mean resting corrected QT interval (QTc)>470 msec, obtained from 3 electrocardiograms (ECGs)
• Any clinically important abnormalities in rhythm, conduction or morphology of resting ECG e.g., complete left bundle branch block, third-degree heart block, second-degree heart block, PR interval >250msec, symptomatic bradycardia <45 beats/minute.
• Any factors that increase the risk of QTc prolongation or risk of arrhythmic events such as heart failure, hypokalemia, congenital long QT syndrome, family history of long QT syndrome or unexplained sudden death under 40 years of age in
first-degree relatives or any concomitant medication known to prolong the QT interval.
9. Males and females of reproductive potential who are not using an effective method of birth control and females who are pregnant or breastfeeding or have a positive (urine or serum) pregnancy test prior to study entry.
10. History of hypersensitivity to active or inactive excipients of Alectinib or drugs with a similar chemical structure or class to Alectinib. This includes, but is not limited to, patients with galactose intolerance, a congenital lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption.
11. Administration of strong/potent cytochrome P450 (CYP)3A inhibitors or inducers within 14 days prior to the first dose of study treatment and while on treatment with Alectinib except for oral corticosteroids up to 20 mg of prednisolone equivalent per day.
12. Involvement in the planning and/or conduct of the study (applies to both investigator staff and/or staff at the study site).
13. Judgment by the investigator that the subject should not participate in the study if the subject is unlikely to comply with study procedures,restrictions and requirements |
1. Precedente trattamento con qualsiasi terapia antitumorale sistemica per NSCLC localmente avanzato inclusa chemioterapia, terapia biologica, inclusi ALK-TKI, immunoterapia o qualsiasi farmaco sperimentale.
2. Malattia di stadio III non resecabile e stadio IV con metastasi a distanza (incluso versamento pleurico maligno) identificate alla PET-TC o alla biopsia.
3. Qualsiasi neoplasia concomitante e / o attiva che abbia richiesto un trattamento entro 2 anni dalla prima dose del farmaco in studio.
4. Qualsiasi evidenza di malattie sistemiche gravi o incontrollate, compresa l'ipertensione non controllata e diatesi emorragiche attive, che a giudizio dello sperimentatore renda non percorribile la partecipazione del paziente allo studio o che comprometterebbero il rispetto del protocollo; infezione attiva nota inclusa l'epatite B, l'epatite C e il virus dell'immunodeficienza umana (HIV); lo screening per condizioni croniche non è richiesto; i pazienti con epatite B cronica (HBV) con carica virale HBV negativa in terapia antivirale appropriata saranno consentiti, se in grado di continuare la terapia antivirale appropriata per tutto il periodo di trattamento.
5. Qualsiasi infezione grave, incluso COVID-19, entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, incluso, ma non limitato a, ricovero in ospedale per complicanze di infezioni.
6. Pregresso trapianto d'organo
7. Nausea e vomito refrattari, malattie gastrointestinali croniche, incapacità di deglutire il prodotto formulato o precedente resezione intestinale significativa che precluderebbe un adeguato assorbimento di Alectinib.
8. Uno dei seguenti criteri cardiaci:
• Intervallo QT medio corretto a riposo (QTc)> 470 msec, ottenuto da 3 elettrocardiogrammi (ECG)
• Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo, ad es. Blocco completo di branca sinistra, blocco cardiaco di terzo grado, blocco cardiaco di secondo grado, intervallo PR> 250 msec, bradicardia sintomatica <45 battiti / minuto.
• Qualsiasi fattore che aumenti il rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di eventi aritmici come insufficienza cardiaca, ipopotassiemia, sindrome del QT lungo congenita, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile al di sotto dei 40 anni di età in parenti di primo grado o assunzione di qualsiasi farmaco noto per prolungare l'intervallo QT.
9. Maschi e femmine in età fertile che non utilizzino un metodo efficace di controllo delle nascite e donne in gravidanza o in allattamento o che hanno un test di gravidanza positivo (urina o siero) prima dell'ingresso nello studio.
10. Storia di ipersensibilità agli eccipienti attivi o inattivi di Alectinib o farmaci con una struttura chimica o classe simile ad Alectinib. Ciò include, ma non è limitato a, pazienti con intolleranza al galattosio, deficit congenito di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.
11. Somministrazione di potenti inibitori o induttori del citocromo P450 (CYP) 3A entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio e durante il trattamento con Alectinib ad eccezione dei corticosteroidi orali fino a 20 mg di equivalente a prednisolone al giorno.
12. Coinvolgimento nella pianificazione e / o conduzione dello studio (si applica sia al personale della sperimentazione che / o al personale del Sito dello studio).
13. Giudizio dello sperimentatore che il soggetto non dovrebbe partecipare allo studio qualora fosse improbabile che il soggetto rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| rimary Endpoint The primary endpoint is major pathologic response (MPR), defined as<or =10% residual viable tumor cells histologically detected in the resected primary tumor and all resected lymph nodes after surgery |
| L'endpoint primario è la risposta patologica maggiore (MPR), definita come "<o=10%" di cellule tumorali vitali residue rilevate istologicamente nel tumore primitivo resecato e in tutti i linfonodi resecati dopo l'intervento chirurgico. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Bone surgery and the anatomo-pathological evaluation of the surgical piece |
| Chiurgia ossea e la valutazione anatomo-patologica del pezzo chirurgico |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Pathological complete response (pCR) is defined as the absence of residual viable tumor cells in all specimens as evaluated by BIPR after surgery.
• Objective response (OR) is defined as a complete response (CR) or a partial responses (PR) at the pre-surgical radiological evaluation, based on the Investigator’s assessment, and will be measured according to standard RECIST criteria v1.1.
• Event-free survival (EFS) is calculated as the interval from the trial inclusion date to either the date of disease recurrence/progression or the date of death, whatever the cause.
• Disease-free survival (DFS) is calculated as the interval from the date of surgical resection to either the date of disease recurrence or the date of death, whatever the cause.
• Overall survival (OS) is defined as the time from the date of trial inclusion date to the date of death, whatever the cause.
• Adverse events graded by Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] version 5.0 |
• La risposta patologica completa (pCR) è definita come l'assenza di cellule tumorali vitali residue in tutti i campioni valutati dopo revisione patologica indipendente (BIPR) dopo l'intervento chirurgico.
• La risposta obiettiva (OR) è definita come una risposta completa (CR) o una risposta parziale (PR) alla valutazione radiologica pre-chirurgica, sulla base della valutazione dello sperimentatore, e sarà misurata secondo i criteri RECIST standard v1.1.
• La sopravvivenza libera da eventi (EFS) è calcolata come l'intervallo dalla data di inclusione dello studio alla data di recidiva / progressione della malattia o alla data di morte, qualunque sia la causa.
• La sopravvivenza libera da malattia (DFS) è calcolata come l'intervallo dalla data della resezione chirurgica alla data di recidiva della malattia o alla data di morte, qualunque sia la causa.
• La sopravvivenza globale (OS) è definita come il tempo che intercorre tra la data di inclusione nello studio e la data di morte, qualunque sia la causa.
• Eventi avversi classificati in base ai Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versione 5.0. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| To surgery and CT before surgery |
| Alla chirurgia e alla TC prima della chirurgia |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 20 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
