| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Hereditary angioedema attacks caused by Type 1 and 2 C1-Inhibitor Deficiency |
| Crisis de angioedema por déficit del inhibidor de C1 de tipo I/II. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Hereditary angioedema (HAE) is a disorder that results in recurrent attacks of severe swelling. |
| El angioedema hereditario (AEH) es un trastorno que provoca crisis recurrentes de hinchazón intensa. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Immune system processes [G12] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 23.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10019860 |
| E.1.2 | Term | Hereditary angioedema |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10080956 |
| E.1.2 | Term | Hereditary angioedema type I |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10080957 |
| E.1.2 | Term | Hereditary angioedema C1 inhibitor deficiency |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10080960 |
| E.1.2 | Term | Hereditary angioedema type II |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of three different single doses of PHA-022121 versus placebo in achieving angioedema symptom relief during acute attacks in patients with hereditary angioedema (HAE) type I/II |
| Evaluar la eficacia de tres dosis únicas diferentes de PHA-022121 en comparación con un placebo para lograr el alivio de los síntomas del angioedema durante las crisis agudas en pacientes con angioedema hereditario (AEH) de tipo I/II. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To further explore the clinical efficacy of three different single doses of PHA-022121 versus placebo with regard to onset of symptom relief, time to complete symptom relief, and differences between the doses
• To evaluate the safety of three different single doses of PHA-022121 versus placebo
• To evaluate the pharmacokinetics, dose-effect relationship, and concentration-effect relationship of PHA-022121
• To evaluate the frequency and timing of HAE rescue medication use of three different single doses of PHA-022121 versus placebo |
•Investigar más a fondo la eficacia clínica de tres dosis únicas diferentes de PHA-022121 en comparación con un placebo en cuanto al comienzo del alivio de los síntomas y el tiempo hasta el alivio completo de los síntomas, y las diferencias entre las dosis.
•Evaluar la seguridad de tres dosis únicas diferentes de PHA-022121 en comparación con un placebo.
•Evaluar la farmacocinética, la relación dosis-efecto y la relación concentración-efecto de PHA-022121.
•Evaluar la frecuencia y la cronología del uso de medicación de rescate para el AEH con tres dosis únicas diferentes de PHA-022121 en comparación con un placebo. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Provision of signed and dated informed consent form
2. Male or female, aged ≥ 18 and ≤ 75 years at enrollment
3. Diagnosis of HAE (type I or II) based upon all of the following:
a. Documented clinical history consistent with HAE (subcutaneous or mucosal, nonpruritic swelling without accompanying urticaria)
b. At least one of the following:
◦ Age at reported onset of first angioedema symptoms ≤ 40 years
◦ Family history consistent with HAE type I or II
◦ C1q within normal range
c. Diagnostic testing results to confirm HAE type I or II:
◦ C1-INH functional level < 50% of the normal level
The diagnosis may be established by local laboratory values documented in the medical records or by genotyping of the C1-INH gene (SERPING1). Before entering Part II of the study (home treatment), the diagnosis needs to be confirmed by a central laboratory assessment or by genotyping of the C1-INH gene (SERPING1).
4. Documented history of at least three HAE attacks in the last 4 months, or at least two HAE attacks in the last 2 months.
5. Reliable access and experience to use standard of care treatment to effectively manage acute HAE attacks
6. Capable to record PRO data using the ePRO device
7. Female patients of childbearing potential must agree to be abstinent or to use highly effective forms of contraception methods from enrollment through the end of the study. This includes progestin-only oral contraceptive associated with inhibition of ovulation (oral, injectable, or implantable), intrauterine device (IUD, all types) or intrauterine hormone releasing systems (IUS). A female of childbearing potential whose male partner has had a vasectomy must agree to use one additional form of medically acceptable contraception.
Male patients, including males who are surgically sterile (post vasectomy), who have a female partner of childbearing potential must agree to be sexually abstinent or use a medically acceptable form of barrier contraception for 2 weeks after each administration of study drug. In addition, they must agree to not donate sperm during study participation. |
1. Entrega de un formulario de consentimiento informado firmado y fechado
2. Hombre o mujer, ≥ 18 y ≤ 75 años en el momento del reclutamiento
3. Diagnóstico de AEH (tipo I o II) basado en todo lo siguiente:
a. Historial clínico documentado compatible con AEH (inflamación no pruriginosa subcutánea o mucosa sin urticaria acompañante)
b. Al menos uno de los siguientes:
◦ Edad al inicio de los primeros síntomas de angioedema ≤ 40 años
◦ Antecedentes familiares compatibles con AEH tipo I o II
◦ C1q dentro del rango normal
c. Resultados de las pruebas de diagnóstico para confirmar el AEH tipo I o II:
◦ Nivel funcional C1-INH <50% del nivel normal
El diagnóstico puede establecerse mediante valores de laboratorio locales documentados en los registros médicos o mediante la genotipificación del gen C1-INH (SERPING1). Antes de ingresar a la Parte II del estudio (tratamiento en el hogar), el diagnóstico debe ser confirmado por una evaluación de laboratorio central o por genotipado del gen C1-INH (SERPING1).
4. Historial documentado de al menos tres crisis de AEH en los últimos 4 meses, o al menos dos crisis de AEH en los últimos 2 meses.
5. Acceso y experiencia para utilizar el tratamiento estándar de atención para manejar eficazmente las crisis agudas de AEH
6. Capaz de registrar datos PRO usando el dispositivo ePRO
7. Las pacientes en edad fértil deben aceptar la abstinencia o el uso de métodos anticonceptivos altamente eficaces desde el reclutamiento hasta el final del estudio. Esto incluye anticonceptivos orales de progestina sola asociados con la inhibición de la ovulación (oral, inyectable o implantable), dispositivos intrauterinos (DIU, todos los tipos) o sistemas de liberación de hormonas intrauterinas (SIU). Una mujer en edad fértil cuya pareja masculina se haya sometido a una vasectomía debe aceptar usar una forma adicional de anticoncepción médicamente aceptable.
Los pacientes varones, incluidos los varones que son quirúrgicamente estériles (después de la vasectomía), que tienen una pareja femenina en edad fértil deben aceptar la abstinencia sexual o utilizar un método anticonceptivo de barrera médicamente aceptable durante 2 semanas después de cada administración del fármaco del estudio. Además, deben aceptar no donar esperma durante la participación en el estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Pregnancy or breast-feeding
2. Clinically significant abnormal ECG, most notably a QTcF > 470 ms (for females) or > 450 ms (for males)
3. Any clinically significant history of angina, myocardial infarction, syncope, stroke, left ventricular hypertrophy or cardiomyopathy, or any other cardiovascular abnormality within the previous year
4. Any other systemic disease (e.g., gastrointestinal, renal, respiratory, neurological) or significant disease or disorder that would interfere with the patient’s safety or ability to participate in the study
5. Use of:
a. long-term prophylactic therapy for HAE (C1-INH, oral kallikrein inhibitors, attenuated androgens, or anti-fibrinolytics) within 2 weeks prior to enrollment
b. long-term prophylactic monoclonal therapy for HAE (e.g., lanadelumab) within 12 weeks prior to enrollment
c. acute C1-INH treatment or short-term prophylaxis for HAE within 7 days prior to enrollment
Short-term prophylaxis is defined as C1-INH, attenuated androgens, or anti-fibrinolytics to avoid angioedema complications from medically indicated procedures.
6. Clinical history of resistance to B2 receptor antagonists
7. Positive serology for human immunodeficiency virus (HIV) or active infection with hepatitis B virus (HBV) or hepatitis C virus (HCV)
8. Abnormal hepatic function (AST > 2×ULN, ALT > 2×ULN, or total bilirubin > 1.5×ULN)
9. Abnormal renal function (eGFR CKD-EPI < 60 mL/min/1.73 m2)
10. History of alcohol or drug abuse within the previous year, or current evidence of substance dependence or abuse (self-reported alcoholic intake > 3 drinks/day)
11. History of documented severe hypersensitivity to any medicinal product
12. Participation in any other investigational drug study currently, within the last 30 days or within 5 half-lives of study drug at enrollment (whichever was longer)
13. Regular use of corticosteroids, antihistamines, narcotics, and other pain relief medications for acute HAE attack treatment
14. Use of concomitant medication that are moderate or potent inhibitors/inducers of CYP3A4 or are metabolized by CYP3A4 and have a narrow therapeutic range, such as clarithromycin, erythromycin, diltiazem, itraconazole, ketoconazole, ritonavir, verapamil, goldenseal and grapefruit as well as phenobarbital, phenytoin, rifampicin, St. John's Wort, and glucocorticoids (not for topical use or inhalation) |
1. Embarazo o lactancia
2. ECG anormal clínicamente significativo, sobre todo un QTcF> 470 ms (para mujeres) o> 450 ms (para hombres)
3. Cualquier historial clínicamente significativo de angina, infarto de miocardio, síncope, accidente cerebrovascular, hipertrofia ventricular izquierda o miocardiopatía o cualquier otra anomalía cardiovascular durante el año anterior.
4. Cualquier otra enfermedad sistémica (por ejemplo, gastrointestinal, renal, respiratoria, neurológica) o enfermedad o trastorno significativo que pueda interferir con la seguridad del paciente o su capacidad para participar en el estudio.
5. Uso de:
a. Terapia profiláctica a largo plazo para AEH (C1-INH, inhibidores de calicreína oral, andrógenos atenuados o antifibrinolíticos) dentro de las 2 semanas previas al reclutamiento.
b. Terapia monoclonal profiláctica a largo plazo para AEH (por ejemplo, lanadelumab) dentro de las 12 semanas anteriores al reclutamiento.
c. tratamiento agudo con C1-INH o profilaxis a corto plazo para AEH dentro de los 7 días anteriores al reclutamiento.
La profilaxis a corto plazo se define como C1-INH, andrógenos atenuados o antifibrinolíticos para evitar las complicaciones del angioedema por procedimientos médicamente indicados.
6. Historia clínica de resistencia a los antagonistas del receptor B2
7. Serología positiva para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC)
8. Función hepática anormal (AST> 2 × LSN, ALT> 2 × LSN o bilirrubina total> 1,5 × LSN)
9. Función renal anormal (eGFR CKD-EPI <60 mL / min / 1.73 m2)
10. Historial de abuso de alcohol o drogas durante el año anterior, o evidencia actual de dependencia o abuso de sustancias (ingesta de alcohol autoinformada> 3 bebidas / día)
11. Antecedentes de hipersensibilidad grave documentada a cualquier medicamento.
12. Participación en cualquier otro estudio de fármaco en investigación actualmente, dentro de los últimos 30 días o dentro de las 5 semividas del fármaco del estudio en el momento de la inscripción (lo que sea más largo)
13. Uso regular de corticosteroides, antihistamínicos, narcóticos y otros analgésicos para el tratamiento de la crisis aguda de AEH
14. Uso de medicamentos concomitantes que sean inhibidores / inductores moderados o potentes de CYP3A4 o que sean metabolizados por CYP3A4 y tengan un rango terapéutico estrecho, como claritromicina, eritromicina, diltiazem, itraconazol, ketoconazol, ritonavir, verapamilo, equinacea sello de oro y pomelo, así como fenobarbital, fenitoína, rifampicina, hierba de San Juan y glucocorticoides (no para uso tópico o inhalación) |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint of the study is the change of the 3-symptom composite visual analogue scale (VAS-3) score from pre-treatment to 4 h post-treatment. |
| El criterio de valoración principal del estudio es el cambio de la puntuación de la escala analógica visual compuesta de 3 síntomas (VAS-3) de antes del tratamiento a 4 h después del tratamiento. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 4h post treatment of an attack during the home treatment phase (Part II). |
| 4 horas después del tratamiento de una crisis durante la fase de tratamiento domiciliario (Parte II). |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary efficacy endpoints of the study are:
• Time to onset of symptom relief by VAS-3 score
Symptom relief is defined as the earliest of three consecutive non-missing measurements where the VAS 3 score was reduced by > 50% from pre-treatment.
• Time to onset of primary symptom relief by VAS
Primary symptom relief is defined as any reduction above 6/7*[pre-treatment value] 16 for pre-treatment VAS ≥ 30. The symptom with the highest pre-treatment VAS score is considered the primary symptom.
• Time to almost complete and complete symptom relief by VAS
Almost complete symptom relief is defined as the earliest of three consecutive non-missing measurements for which all VAS scores are < 10.
Complete symptom relief is defined as the earliest of three consecutive non-missing measurements for which all VAS scores are 0.
• Change of the individual VAS scores (skin pain, skin swelling, abdominal pain) from pre-treatment to 4 h post-treatment
• MSCS score at 4 h and 24 h post-treatment
• TOS at 4 h and 24 h post-treatment
• TSQM scores
• Number of attacks requiring HAE rescue medication
• Time to HAE rescue medication use, if applicable
The (secondary) safety endpoints of the study are:
• Occurrence of treatment-emergent adverse events (TEAEs), treatment-related adverse events (AEs), and treatment-emergent serious adverse events (TESAEs).
• Occurrence of clinically significant changes in clinical laboratory tests reported as AE
• Occurrence of clinically significant changes in vital signs reported as AE
• Occurrence of clinically significant changes in ECG |
Los criterios de valoración secundarios de eficacia del estudio son:
• Tiempo transcurrido hasta el inicio del alivio de los síntomas según la puntuación VAS-3
El alivio de los síntomas se define como la primera de tres mediciones consecutivas que no faltan en las que la puntuación VAS 3 se redujo en> 50% desde el pretratamiento.
• Tiempo transcurrido hasta el inicio del alivio de los síntomas primarios mediante EAV
El alivio de los síntomas primarios se define como cualquier reducción por encima de 6/7 * [valor previo al tratamiento] 16 para la VAS previa al tratamiento ≥ 30. El síntoma con la puntuación EAV previa al tratamiento más alta se considera el síntoma principal.
• Tiempo para el alivio casi completo y completo de los síntomas mediante EAV
El alivio casi completo de los síntomas se define como la primera de tres mediciones consecutivas que no falten para las cuales todas las puntuaciones de la EAV son <10.
El alivio completo de los síntomas se define como la primera de tres mediciones consecutivas que no faltan para las cuales todas las puntuaciones de la EAV son 0.
• Cambio de las puntuaciones de la EAV individuales (dolor de piel, hinchazón de la piel, dolor abdominal) de antes del tratamiento a 4 h después del tratamiento.
• Puntuación de MSCS a las 4 hy 24 h después del tratamiento
• TOS a las 4 hy 24 h postratamiento
• Puntuación TSQM
• Número de crisis que requieren medicación de rescate AEH
• Tiempo para el uso de medicación de rescate AEH, si corresponde
Los criterios de valoración de seguridad (secundarios) del estudio son:
• Ocurrencia de eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAE), eventos adversos relacionados con el tratamiento (EA) y eventos adversos graves emergentes del tratamiento (TESAE).
• Aparición de cambios clínicamente significativos en las pruebas de laboratorio clínico notificados como EA
• Aparición de cambios clínicamente significativos en los signos vitales notificados como EA
• Aparición de cambios clínicamente significativos en el ECG |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Safety: All AEs with onset after signing informed consent (including SAEs) are to be recorded. Last follow-up for AEs will occur 10±5 days after the last attack treatment.
Efficacy:
• VAS score: every 30±10 min from 0 to 4 h post-treatment, and at 5±0.5, 6±0.5, 8±1, 24±4 and 48±6 h post-treatment
• MSCS score: pre-treatment, and at 1±0.25, 2±0.25, 4±0.25, 6±1, 8±1, 24±4, and 48±6 h post-treatment
• TOS: pre-treatment, and at 1±0.25, 2±0.25, 4±0.25, 6±1, 8±1, 24±4, and 48±6 h post-treatment
• TSQM scores: at 48±6 h post-treatment |
Seguridad: Se registrarán todos los EA que se presenten después de firmar el consentimiento informado (incluidos los EAG). El último seguimiento de los EA ocurrirá 10 ± 5 días después del último tratamiento de crisis.
Eficacia:
• Puntuación EAV: cada 30 ± 10 min de 0 a 4 h postratamiento, y a las 5 ± 0.5, 6 ± 0.5, 8 ± 1, 24 ± 4 y 48 ± 6 h postratamiento
• Puntuación de MSCS: antes del tratamiento y en 1 ± 0,25, 2 ± 0,25, 4 ± 0,25, 6 ± 1, 8 ± 1, 24 ± 4 y 48 ± 6 h después del tratamiento
• TOS: pretratamiento y en 1 ± 0,25, 2 ± 0,25, 4 ± 0,25, 6 ± 1, 8 ± 1, 24 ± 4 y 48 ± 6 h postratamiento
• Puntuación TSQM: a las 48 ± 6 h postratamiento |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | Yes |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 9 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 22 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| Canada |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Israel |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end-of-study visit will take place remotely 10±5 days post-treatment of the last attack and if possible in case of withdrawal from the study. |
| La visita de fin de estudio se llevará a cabo de forma remota 10 ± 5 días después del tratamiento de la última crisis y, si es posible, en caso de retirada del estudio. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
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