| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Hereditary angioedema attacks caused by Type 1 and 2 C1-Inhibitor Deficiency |
| Attacchi di angioedema ereditario causati da carenza dell'inibitore C1 di tipo 1 e 2 |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Hereditary angioedema (HAE) is a disorder that results in recurrent attacks of severe swelling. |
| L'angioedema ereditario (HAE) è una disfunzione che provoca attacchi ricorrenti di grave gonfiore. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Immune system processes [G12] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 23.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10019860 |
| E.1.2 | Term | Hereditary angioedema |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of three different single doses of PHA-022121 versus placebo in achieving angioedema symptom relief during acute attacks in patients with hereditary angioedema (HAE) type I/II |
| Valutare l’efficacia di tre diverse dosi singole di PHA-022121 rispetto al placebo nel raggiungere il sollievo dai sintomi di angioedema durante gli attacchi acuti in pazienti affetti da angioedema ereditario (AEE) di tipo I/II |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To further explore the clinical efficacy of three different single doses of PHA-022121 versus placebo with regard to onset of symptom relief, time to complete symptom relief, and differences between the doses
• To evaluate the safety of three different single doses of PHA-022121 versus placebo
• To evaluate the pharmacokinetics, dose-effect relationship, and concentration-effect relationship of PHA-022121
• To evaluate the frequency and timing of HAE rescue medication use of three different single doses of PHA-022121 versus placebo |
• Esplorare ulteriormente l’efficacia clinica di tre diverse dosi singole di PHA-022121 rispetto al placebo in termini di insorgenza del sollievo dai sintomi, tempo intercorso prima del completo sollievo dai sintomi e differenze tra le dosi
• Valutare la sicurezza di tre diverse dosi singole di PHA-022121 rispetto al placebo
• Valutare la farmacocinetica, la relazione dose-effetto e la relazione concentrazione-effetto di PHA-022121
• Valutare la frequenza e la tempistica dell’utilizzo del farmaco di soccorso per l’AEE di tre diverse dosi singole di PHA-022121 rispetto al placebo |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Provision of signed and dated informed consent form
2. Male or female, aged = 18 and = 75 years at enrollment
3. Diagnosis of HAE (type I or II) based upon all of the following:
a. Documented clinical history consistent with HAE (subcutaneous or mucosal, nonpruritic swelling without accompanying urticaria)
b. At least one of the following:
- Age at reported onset of first angioedema symptoms = 40 years
- Family history consistent with HAE type I or II
- C1q within normal range
c. Diagnostic testing results to confirm HAE type I or II:
- C1-INH functional level < 50% of the normal level
The diagnosis may be established by local laboratory values documented in the medical records or by genotyping of the C1-INH gene (SERPING1).
Before entering Part II of the study (home treatment), the diagnosis needs to be confirmed by a central laboratory assessment or by genotyping of the C1-INH gene (SERPING1).
4. Documented history of at least three HAE attacks in the last 4 months, or at least two HAE attacks in the last 2 months.
5. Reliable access and experience to use standard of care treatment to effectively manage acute HAE attacks
6. Capable to record PRO data using the ePRO device
7. Female patients of childbearing potential must agree to be abstinent or to use highly effective forms of contraception methods from enrollment through the end of the study. This includes progestin-only oral contraceptive associated with inhibition of ovulation (oral, injectable, or implantable), intrauterine device (IUD, all types) or intrauterine hormone releasing systems (IUS). A female of childbearing potential whose male partner has had a vasectomy must agree to use one additional form of medically acceptable contraception.
Male patients, including males who are surgically sterile (post vasectomy), who have a female partner of childbearing potential must agree to be sexually abstinent or use a medically acceptable form of barrier contraception for 2 weeks after each administration of study drug. In addition, they must agree to not donate sperm during study participation. |
1. Consegna di un modulo di consenso informato firmato e datato
2. Maschio o femmina, età = 18 e = 75 anni al momento dell'iscrizione
3. Diagnosi di AEE ( di tipo I o II) sulla base di tutti i seguenti elementi:
a. Anamnesi clinica documentata compatibile con l'AEE (gonfiore sottocutaneo o mucoso, non pruriginoso senza orticaria associata)
b. almeno uno dei seguenti:
- Età alla comparsa dei primi sintomi di angioedema = 40 anni
- Storia familiare compatibile con AEE di tipo I o II
- C1q entro i limiti di norma
c. Risultati dei test diagnostici per confermare l'AEE di tipo I o II:
- Livello funzionale di C1-INH <50% del livello normale
La diagnosi può essere stabilita dai valori di laboratorio locale documentati nelle cartelle cliniche o dalla genotipizzazione del gene C1-INH (SERPING1).
4. Storia documentata di almeno tre attacchi AEE negli ultimi 4 mesi, o almeno due attacchi AEE negli ultimi 2 mesi.
5. Accesso ed esperienza affidabili nell'utilizzare il trattamento standard di cura per gestire efficacemente gli attacchi acuti di AEE
6. Capacità di registrare i dati PRO utilizzando il dispositivo ePRO
7. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono accettare di essere astinenti o di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci dall'arruolamento fino alla fine dello studio. Sono inclusi contraccettivi orali a base di solo progestinici associati all'inibizione dell'ovulazione (orale, iniettabile o impiantabile), dispositivi intrauterini (IUD, tutti i tipi) o sistemi di rilascio dell'ormone intrauterino (IUS). Una donna in età fertile il cui partner maschio è stato sottoposto a vasectomia deve accettare di utilizzare una forma aggiuntiva di contraccezione clinicamente accettabile. I pazienti maschi, compresi i maschi che sono chirurgicamente sterili (post vasectomia), che hanno una partner di sesso femminile in età fertile devono accettare di essere sessualmente astinenti o utilizzare una forma di contraccezione di barriera accettabile dal punto di vista medico per 2 settimane dopo ogni somministrazione del farmaco in studio. Inoltre, devono accettare di non donare sperma durante la partecipazione allo studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Pregnancy or breast-feeding
2. Clinically significant abnormal ECG, most notably a QTcF > 470 ms (for females) or > 450 ms (for males)
3. Any clinically significant history of angina, myocardial infarction, syncope, stroke, left ventricular hypertrophy or cardiomyopathy, or any other cardiovascular abnormality within the previous year
4. Any other systemic disease (e.g., gastrointestinal, renal, respiratory, neurological) or significant disease or disorder that would interfere with the patient's safety or ability to participate in the study
5. Use of:
a. long-term prophylactic therapy for HAE (C1-INH, oral kallikrein inhibitors, attenuated androgens, or anti-fibrinolytics) within 2 weeks prior to enrollment
b. long-term prophylactic monoclonal therapy for HAE (e.g., lanadelumab) within 12 weeks prior to enrollment
c. acute C1-INH treatment or short-term prophylaxis for HAE within 7 days prior to enrollment
Short-term prophylaxis is defined as C1-INH, attenuated androgens, or anti-fibrinolytics to avoid angioedema complications from medically indicated procedures.
6. Clinical history of resistance to B2 receptor antagonists
7. Positive serology for human immunodeficiency virus (HIV) or active infection with hepatitis B virus (HBV) or hepatitis C virus (HCV)
8. Abnormal hepatic function (AST > 2×ULN, ALT > 2×ULN, or total bilirubin > 1.5×ULN)
9. Abnormal renal function (eGFR CKD-EPI < 60 mL/min/1.73 m2)
10. History of alcohol or drug abuse within the previous year, or current evidence of substance dependence or abuse (self-reported alcoholic intake > 3 drinks/day)
11. History of documented severe hypersensitivity to any medicinal product
12. Participation in any other investigational drug study currently, within the last 30 days or within 5 half-lives of study drug at enrollment (whichever was longer)
13. Regular use of corticosteroids, antihistamines, narcotics, and other pain relief medications for acute HAE attack treatment
14. Use of concomitant medication that are moderate or potent inhibitors/inducers of CYP3A4 or are metabolized by CYP3A4 and have a narrow therapeutic range, such as clarithromycin, erythromycin, diltiazem, itraconazole, ketoconazole, ritonavir, verapamil, goldenseal and grapefruit as well as phenobarbital, phenytoin, rifampicin, St. John's Wort, and glucocorticoids (not for topical use or inhalation) |
1. Gravidanza o allattamento
2. ECG anomalo clinicamente significativo, in particolare un QTcF > 470 ms (per le femmine) o > 450 ms (per i maschi)
3. Qualsiasi storia clinicamente significativa di angina, infarto miocardico, sincope, ictus, ipertrofia ventricolare sinistra o cardiomiopatia o qualsiasi altra anomalia cardiovascolare nell'anno precedente
4. Qualsiasi altra malattia sistemica (ad esempio, gastrointestinale, renale, respiratoria, neurologica) o malattia o disturbo significativo che potrebbe interferire con la sicurezza o la capacità del paziente di partecipare allo studio
5. utilizzo di:
a. terapia profilattica a lungo termine per AEE (C1-INH, inibitori della callicreina orale, androgeni attenuati o anti-fibrinolitici) entro 2 settimane prima dell'arruolamento
b. terapia monoclonale profilattica a lungo termine per l'AEE (ad es. lanadelumab) entro 12 settimane prima dell'arruolamento
c. trattamento acuto con C1-INH o profilassi a breve termine per l'AEE entro 7 giorni prima dell'arruolamento
La profilassi a breve termine è definita come C1-INH, androgeni attenuati o anti-fibrinolitici per evitare complicazioni di angioedema da procedure indicate dal medico.
6. Storia clinica di resistenza agli antagonisti del recettore B2
7. Sierologia positiva per virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV)
8. Funzionalità epatica alterata (AST> 2 × ULN, ALT> 2 × ULN o bilirubina totale > 1,5 × ULN)
9. Funzionalità renale alterata (eGFR CKD-EPI <60 mL / min / 1,73 m2)
10. Storia di abuso di alcol o droghe nell'anno precedente o evidenza attuale di dipendenza o abuso di sostanze (assunzione di alcolici auto-riferita> 3 drink / giorno)
11. Storia di ipersensibilità grave documentata a qualsiasi medicinale
12. Partecipazione a qualsiasi altro studio sperimentale su farmaci, contestualmente, negli ultimi 30 giorni o entro 5 emivite del farmaco in studio al momento dell'arruolamento (a seconda di quale delle due fosse più lunga)
13. Uso regolare di corticosteroidi, antistaminici, narcotici e altri farmaci antidolorifici per il trattamento dell'attacco acuto di AEE
14. Uso concomitante di farmaci che sono inibitori / induttori moderati o potenti del CYP3A4 o sono metabolizzati dal CYP3A4 e hanno un intervallo terapeutico ristretto, come claritromicina, eritromicina, diltiazem, itraconazolo, ketoconazolo, ritonavir, verapamil, goldenseal e pompelmo, nonché fenobarbital fenitoina, rifampicina, erba di San Giovanni e glucocorticoidi (non per uso topico o inalazione) |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint of the study is the change of the 3-symptom composite visual analogue scale (VAS-3) score from pre-treatment to 4 h post-treatment. |
| L'endpoint primario dello studio è la modifica del punteggio della scala analogica visiva composita a 3 sintomi (VAS-3) dal pre-trattamento a 4 ore dopo il trattamento. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 4h post treatment of an attack during the home treatment phase (Part II). |
| 4 ore dopo il trattamento di un attacco durante la fase di trattamento domiciliare (Parte II). |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary efficacy endpoints of the study are:
• Time to onset of symptom relief by VAS-3 score Symptom relief is defined as the earliest of three consecutive nonmissing measurements where the VAS 3 score was reduced by > 50% from pre-treatment.
• Time to onset of primary symptom relief by VAS Primary symptom relief is defined as any reduction above 6/7*[pretreatment value] 16 for pre-treatment VAS = 30. The symptom with the highest pre-treatment VAS score is considered the primary symptom.
• Time to almost complete and complete symptom relief by VAS Almost complete symptom relief is defined as the earliest of three consecutive non-missing measurements for which all VAS scores are <10. Complete symptom relief is defined as the earliest of three consecutive non-missing measurements for which all VAS scores are 0.
• Change of the individual VAS scores (skin pain, skin swelling, abdominal pain) from pre-treatment to 4 h post-treatment
• MSCS score at 4 h and 24 h post-treatment
• TOS at 4 h and 24 h post-treatment
• TSQM scores
• Number of attacks requiring HAE rescue medication
• Time to HAE rescue medication use, if applicable
The (secondary) safety endpoints of the study are:
• Occurrence of treatment-emergent adverse events (TEAEs), treatmentrelated adverse events (AEs), and treatment emergent serious adverse events (TESAEs).
• Occurrence of clinically significant changes in clinical laboratory tests reported as AE
• Occurrence of clinically significant changes in vital signs reported as AE
• Occurrence of clinically significant changes in ECG |
Gli endpoint secondari di efficacia dello studio sono:
• Tempo all'insorgenza del sollievo dai sintomi in base al punteggio VAS-3
Il sollievo dai sintomi è definito come la prima di tre misurazioni consecutive non-stazionarie in cui il punteggio VAS 3 è stato ridotto di> 50% dal pre-trattamento
• Tempo alla comparsa del sollievo dai sintomi primari tramite VAS
Il sollievo dai sintomi primari è definito come qualsiasi riduzione superiore a 6/7 * [valore pretrattamento] 16 per VAS pre-trattamento = 30. Il sintomo con il punteggio VAS pre-trattamento più alto è considerato il sintomo primario.
• Tempo di quasi completo e completo sollievo dai sintomi tramite VAS
Il sollievo quasi completo dei sintomi è definito come il primo di tre misurazioni consecutive non stazionarie per le quali tutti i punteggi VAS sono < 10. Il sollievo completo dei sintomi è definito come il primo di tre misurazioni consecutive non stazionarie per le quali tutti i punteggi VAS sono 0.
• Cambiamento dei punteggi individuali VAS (dolore cutaneo, gonfiore della pelle, dolore addominale) da pre-trattamento a 4 h post-trattamento
• Punteggio MSCS a 4 ore e 24 ore dopo il trattamento
• TOS a 4 ore e 24 ore post-trattamento
• Punteggi TSQM
• Numero di attacchi che richiedono farmaci di soccorso per AEE
• Tempo necessario per l'uso del farmaco di soccorso per AEE, se applicabile
Gli endpoint (secondari) di sicurezza dello studio sono:
• Insorgenza di eventi avversi legati al trattamento (TEAEs), eventi avversi correlati al trattamento (AEs) e trattamento di eventi avversi gravi emergenti (TESAEs).
• Presenza di cambiamenti clinicamente significativi negli esami clinici di laboratorio segnalati come AE
• Insorgenza di cambiamenti clinicamente significativi nei segni vitali segnalati come AE
• Insorgenza di cambiamenti clinicamente significativi nell'ECG |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Safety: All AEs with onset after signing informed consent (including SAEs) are to be recorded. Last follow-up for AEs will occur 10±5 days
after the last attack treatment.
Efficacy:
• VAS score: every 30±10 min from 0 to 4 h post-treatment, and at 5±0.5, 6±0.5, 8±1, 24±4 and 48±6 h post-treatment
• MSCS score: pre-treatment, and at 1±0.25, 2±0.25, 4±0.25, 6±1, 8±1, 24±4, and 48±6 h post-treatment
• TOS: pre-treatment, and at 1±0.25, 2±0.25, 4±0.25, 6±1, 8±1, 24±4, and 48±6 h post-treatment
• TSQM scores: at 48±6 h post-treatment |
Sicurezza: tutte gli AEs con insorgenza dopo la firma del consenso informato (comprese le SAE) devono essere registrate. L'ultimo follow-up per AEs avverrà 10±5 giorni dopo l'ultimo trattamento d'attacco.
Efficiacia:
• Punteggio VAS: ogni 30±10 minuti da 0 a 4 ore dopo il trattamento e a 5±0.5, 6±0.5, 8±1, 24±4 e 48±6 ore dopo il trattamento
• Punteggio MSCS: pre-trattamento, e a 1±0,25, 2±0,25, 4±0,25, 6±1, 8±1, 24±4 e 48±6 h post-trattamento
• TOS: pre-trattamento, e a 1±0,25, 2±0,25, 4±0,25, 6±1, 8±1, 24±4, e 48±6 h post-trattamento
• Punteggi TSQM: a 48±6 ore dopo il trattamento |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | Yes |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 9 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 22 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Israel |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end-of-study visit will take place remotely 10±5 days posttreatment of the last attack and if possible in case of withdrawal from the study. |
| La visita di fine studio avrà luogo a distanza di 10±5 giorni dopo il trattamento dell'ultimo attacco e, se possibile, in caso di ritiro dallo studio. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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