Clinical Trial Results:
BACILLUS CALMETTE-GUÉRIN VACCINATION TO PREVENT SERIOUS RESPIRATORY TRACT INFECTION AND COVID-19 IN VULNERABLE ELDERLY – AN ADAPTIVE RANDOMIZED CONTROLLED TRIAL
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Summary
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EudraCT number |
2020-003470-47 |
Trial protocol |
NL |
Global end of trial date |
22 Jul 2021
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
03 Aug 2022
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First version publication date |
03 Aug 2022
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
74730.041.20
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT04537663 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
UMCU
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Sponsor organisation address |
Heidelberglaan 100, Utrecht, Netherlands, 3584CX
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Public contact |
N.L.J. (Nicolette) van Sluis, UMCU Utrecht , N.L.J.vanSluis@umcutrecht.nl
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Scientific contact |
C.H. (Henri) van Werkhoven, UMCU Utrecht , c.h.vanwerkhoven@umcutrecht.nl
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
03 Mar 2022
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
22 Jul 2021
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
Primary Objective:
To determine in vulnerable elderly the effect of BCG vaccination on the adaptive primary endpoint, based on the accrual of events:
• the incidence of COVID-19 (selected as primary endpoint), or
• the incidence of clinically relevant RTI (potentially including COVID-19) (selected as secondary endpoint)
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Protection of trial subjects |
Safety Follow up after injection by weekly calls
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
31 Aug 2020
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 6112
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Worldwide total number of subjects |
6112
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EEA total number of subjects |
6112
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
1355
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From 65 to 84 years |
4627
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85 years and over |
130
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Recruitment
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Recruitment details |
Patients were recruited in hospitals and were eligible for enrollment in the trial if they were 60 years of age or older and at risk of severe COVID-19, had no contra-indications for BCG-vaccination, and did not have a documented COVID-19 infection prior to enrollment. Participants who had previously received BCG at any age were eligible. | |||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Hospitals screened for patients with chronic underlying disease or recent hospitalization or major surgery and checked eligibility criteria, or GPs referred patients, or participants self-referred to the study team. | |||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
overal trial (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor, Carer, Assessor | |||||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
Vaccinations are prepared in a double blind set up- Placebo/ active vaccin
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Active | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
0.1 mL of BCG (Danish strain 1331, SSI, Denmark) via intradermal injection preferrably in the left upper arm | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
BCG Vaccination
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Powder and solvent for emulsion for injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
eenmalig 0,11ml (=0,1ml + 0,01ml overmaat) intradermaal toedienen
Aangevraagd #JC BCG-PRIME
BCG SSI PDR+SOLV
0,75 MG/ML
(98171291)
…………………………
flacons
#JC BCG-PRIME
PLACEBO NACL
(98171348)
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Arm title
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Placebo | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
0.1 mL saline placebo via intradermal injection preferrably in the left upper arm | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate and solvent for solution for injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
|
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Dosage and administration details |
eenmalig 0,11ml (=0,1ml + 0,01ml overmaat) intradermaal toedienen
Aangevraagd #JC BCG-PRIME
BCG SSI PDR+SOLV
0,75 MG/ML
(98171291)
…………………………
flacons
#JC BCG-PRIME
PLACEBO NACL
(98171348)
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Active
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Reporting group description |
0.1 mL of BCG (Danish strain 1331, SSI, Denmark) via intradermal injection preferrably in the left upper arm | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
0.1 mL saline placebo via intradermal injection preferrably in the left upper arm | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Subject analysis sets
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Subject analysis set title |
All subjects
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
All subjects randomized and consenting to the intervention
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Active
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Reporting group description |
0.1 mL of BCG (Danish strain 1331, SSI, Denmark) via intradermal injection preferrably in the left upper arm | ||
Reporting group title |
Placebo
|
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Reporting group description |
0.1 mL saline placebo via intradermal injection preferrably in the left upper arm | ||
Subject analysis set title |
All subjects
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
All subjects randomized and consenting to the intervention
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End point title |
Cumulative incidence of COVID-19 - primary analysis | ||||||||||||||||||
End point description |
Participants potentially meeting one of the two candidate primary endpoints will be adjudicated by a blinded committee. Each episode can be classified as COVID-19 or clinically relevant RTI or both. The number of primary endpoints will be continuously monitored and a decision will be made according to a straightforward prespecified process. When the number of COVID-19 episodes first reaches its target of 67 episodes, COVID-19 will be declared primary endpoint and will be analyzed.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From randomization until at least 67 episodes of COVID-19 in unique individuals were identified.
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Statistical analysis title |
Cumulative incidence | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Reported as the cumulative incidence by treatment arm. Competing risk analysis using Fine and Gray regression with mortality as potential competing event and adjusted for site of enrolment, age (categorized as 60-69, 70-79 and ≥ 80 years), chronic cardiovascular disease (including hypertension), diabetes mellitus (type 1 and 2), and chronic pulmonary disease. The effect was reported as a sub-distribution hazard ratio (SDHR) with 95% CI.
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Comparison groups |
Active v Placebo
|
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Number of subjects included in analysis |
6112
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority [1] | ||||||||||||||||||
Method |
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Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||
Point estimate |
1.13
|
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.77 | ||||||||||||||||||
upper limit |
1.65 | ||||||||||||||||||
| Notes [1] - Fine and Gray regression |
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End point title |
Cumulative incidence of COVID-19 - final analysis | |||||||||||||||
End point description |
After the primary analysis the DSMB recommended continuation of the trial without unblinding. This analysis includes all primary endpoints of the total 6-month study duration.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Total follow-up duration of 6 months from administration of study vaccine.
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Statistical analysis title |
Cumulative incidence | |||||||||||||||
Statistical analysis description |
Reported as the cumulative incidence by treatment arm. Competing risk analysis using Fine and Gray regression with mortality as potential competing event and adjusted for site of enrolment, age (categorized as 60-69, 70-79 and ≥ 80 years), chronic cardiovascular disease (including hypertension), diabetes mellitus (type 1 and 2), and chronic pulmonary disease. The effect was reported as a sub-distribution hazard ratio (SDHR) with 95% CI.
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Comparison groups |
Active v Placebo
|
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Number of subjects included in analysis |
6112
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority [2] | |||||||||||||||
Method |
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Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||||||||
Point estimate |
1.12
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Confidence interval |
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level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.87 | |||||||||||||||
upper limit |
1.44 | |||||||||||||||
| Notes [2] - Fine & Gray regression |
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End point title |
Asymptomatic SARS-CoV-2 infection | |||||||||||||||
End point description |
microbiological evidence of COVID-19 without self-reported or medically documented symptoms realted to the episode - as determined by the adjudication committee.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
6 month follow-up duration
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Statistical analysis title |
Cumulative incidence | |||||||||||||||
Statistical analysis description |
Reported as the cumulative incidence by treatment arm. Competing risk analysis using Fine and Gray regression with mortality as potential competing event and adjusted for site of enrolment, age (categorized as 60-69, 70-79 and ≥ 80 years), chronic cardiovascular disease (including hypertension), diabetes mellitus (type 1 and 2), and chronic pulmonary disease. The effect was reported as a sub-distribution hazard ratio (SDHR) with 95% CI.
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Comparison groups |
Active v Placebo
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Number of subjects included in analysis |
6112
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority [3] | |||||||||||||||
Method |
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Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||||||||
Point estimate |
1.46
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Confidence interval |
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level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.68 | |||||||||||||||
upper limit |
3.14 | |||||||||||||||
| Notes [3] - Fine & Gray regression |
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End point title |
Mild-moderate SARS-CoV-2 infection | |||||||||||||||
End point description |
Microbiologically confirmed SARS-CoV-2 infection with self-reported or medically documented symptoms compatible with COVID-19 as determined by the adjudication committee.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
6-month follow-up period
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Statistical analysis title |
Cumulative incidence | |||||||||||||||
Statistical analysis description |
Reported as the cumulative incidence by treatment arm. Competing risk analysis using Fine and Gray regression with mortality as potential competing event and adjusted for site of enrolment, age (categorized as 60-69, 70-79 and ≥ 80 years), chronic cardiovascular disease (including hypertension), diabetes mellitus (type 1 and 2), and chronic pulmonary disease. The effect was reported as a sub-distribution hazard ratio (SDHR) with 95% CI.
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Comparison groups |
Active v Placebo
|
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Number of subjects included in analysis |
6112
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority [4] | |||||||||||||||
Method |
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Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||||||||
Point estimate |
1.18
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Confidence interval |
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level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.9 | |||||||||||||||
upper limit |
1.55 | |||||||||||||||
| Notes [4] - Fine & Gray regression |
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End point title |
COVID-19 related admissions | |||||||||||||||
End point description |
Documented symptomatic SARS-CoV-2 infection as determined by the adjudication committee and associated with hospitalization.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
6-month follow-up period
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Statistical analysis title |
Cumulative incidence | |||||||||||||||
Statistical analysis description |
Reported as the cumulative incidence by treatment arm. Competing risk analysis using Fine and Gray regression with mortality as potential competing event and adjusted for site of enrolment, age (categorized as 60-69, 70-79 and ≥ 80 years), chronic cardiovascular disease (including hypertension), diabetes mellitus (type 1 and 2), and chronic pulmonary disease. The effect was reported as a sub-distribution hazard ratio (SDHR) with 95% CI.
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Comparison groups |
Active v Placebo
|
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Number of subjects included in analysis |
6112
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority [5] | |||||||||||||||
Method |
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Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||||||||
Point estimate |
0.86
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Confidence interval |
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level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.46 | |||||||||||||||
upper limit |
1.61 | |||||||||||||||
| Notes [5] - Fine & Gray regression |
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End point title |
Clinically relevant RTI | |||||||||||||||
End point description |
An episode meeting all of the following criteria:
• Respiratory tract infection (RTI), defined as new onset or sudden aggravation of:
- At least one respiratory symptom (cough, sore throat, runny or congested nose, dyspnea, loss of smell or taste, signs at auscultation or percussions of the lungs)
- At least one systemic symptom (fever, headache, muscle ache, sweats or chills, tiredness, confusion)
• Requirement of a medical intervention. A medical intervention was defined as the initiation of antibiotic, antiviral or corticosteroid treatment in primary or secondary care, adaptation in pulmonary maintenance medication, or hospitalization.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
6-month follow-up period
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Statistical analysis title |
Cumulative incidence | |||||||||||||||
Statistical analysis description |
Reported as the cumulative incidence by treatment arm. Competing risk analysis using Fine and Gray regression with mortality as potential competing event and adjusted for site of enrolment, age (categorized as 60-69, 70-79 and ≥ 80 years), chronic cardiovascular disease (including hypertension), diabetes mellitus (type 1 and 2), and chronic pulmonary disease. The effect was reported as a sub-distribution hazard ratio (SDHR) with 95% CI.
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Comparison groups |
Active v Placebo
|
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Number of subjects included in analysis |
6112
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
superiority [6] | |||||||||||||||
Method |
||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||||||||
Point estimate |
0.92
|
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Confidence interval |
||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||
lower limit |
0.66 | |||||||||||||||
upper limit |
1.28 | |||||||||||||||
| Notes [6] - Fine & Gray regression |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Up to 4 weeks after administration of study vaccine for injection site reactions. Up to 6 months after administration of study vaccine for adverse events that required medical consultation.
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Adverse event reporting additional description |
Injection site reaction events were solicited for up to 4 weeks after administration of study vaccine by means of a weekly questionnaire. Medical consultations were reported by means of a bi-weekly questionnaire up to 6-month after administration of study vaccine and medical records of these consultations were screened for (serious) adverse events.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
23.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Active
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Reporting group description |
0.1 mL of BCG (Danish strain 1331, SSI, Denmark) via intradermal injection preferrably in the left upper arm | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
0.1 mL saline placebo via intradermal injection preferrably in the left upper arm | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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13 Oct 2020 |
The research population will include older adults, both females and males, who are vulnerable according to the below definition. Recruitment of patients is planned from August till December 1th.
b. Inclusion criteria
In order to be eligible to participate in this study, a participant must meet the following criteria:
Age ≥60 years
Meeting at least one of the following criteria:
a) Having a chronic somatic disease*
b) Having undergone major surgery**
c) Planned to be discharged from the hospital or discharged from the hospital less than 6 weeks ago; a hospital admission is defined as an overnight stay. Departments of interest are those that in the opinion of the principle investigator admit mostly vulnerable elderly and include but are not limited to: cardiology, pulmonology, internal medicine, neurology.
d) Attending the thrombosis care service
* Chronic somatic diseases do not include risk factors such as hypertension or obesity unless the participant receives medication targeted against the risk factor.
** Major surgery is any invasive operative procedure in which a more extensive resection is performed, e.g. a body cavity is entered, organs are removed, or normal anatomy is altered. In general, if a mesenchymal barrier is opened (pleural cavity, peritoneum, meninges), the surgery is considered major.
c. Exclusion criteria
A potential participant who meets any of the following criteria will be excluded from participation in this study:
Fever (>38 ºC) within the past 24 hours
Suspicion of current active viral or bacterial infection; the requirement to finish an antibiotic course upon discharge is not an exclusion criterion when the infection is controlled in the opinion of the attending physician
Vaccination with live vaccine in the past four weeks or planned vaccination with live vaccine during the next four weeks
Severely immunocompromised participants. This exclusion category comprises:
a) known infection by the human ion 2.0, |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| Non-serious adverse events other than injection site reactions occurring in the first 4 weeks after study vaccine administration were only systematically inquired if a medical consultation was required. | |||
