| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| A type of liver cancer which may have spread to nearby tissue and is unlikely to be cured or controlled with treatment |
| Un tipo de cáncer de hígado que puede haberse extendido al tejido cercano y es poco probable que se cure o controle con tratamiento. |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Patients with advanced liver cancer who have been previously treated with PD-1/PD-L1 Immune Checkpoint Inhibitors |
| Pacientes con carcinoma hepatocelular (CHC) avanzado o metastásico después del tratamiento con inhibidores del punto de control inmunitario PD-1/PD-L1 |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10019828 |
| E.1.2 | Term | Hepatocellular carcinoma non-resectable |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To demonstrate the objective anti-tumor activity of regorafenib in combination with pembrolizumab as a 2L treatment for advanced HCC |
| Mostrar la actividad antitumoral objetiva de regorafenib en combinación con pembrolizumab como tratamiento de 2L para el CHC avanzado. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate other measures of anti-tumor activity of regorafenib in combination with pembrolizumab as a 2L treatment for advanced HCC
- To evaluate safety and tolerability of regorafenib in combination with pembrolizumab |
- Evaluar otras medidas de la actividad antitumoral del regorafenib en combinación con pembrolizumab como tratamiento de 2L para el CHC avanzado.
- Evaluar la seguridad y tolerabilidad de regorafenib en combinación con pembrolizumab. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- ≥18 years of age on the day of signing informed consent
- Histological or cytological confirmation of HCC or non-invasive diagnosis of HCC as per AASLD criteria in cirrhotic participants
- Unresectable advanced HCC eligible for systemic therapy
- Participants must have progressed after only one prior line of systemic immunotherapy treatment with an anti-PD-1/PD-L1 mAb administered either as monotherapy or in combination with other checkpoint inhibitors or other therapies. A wash out period of at least 28 days or 5 halflives, whichever is shorter, must be completed for eligibility in this trial. PD-1/PD-L1 treatment progression is defined by meeting all of the following criteria:
a.Has received at least 2 doses of an approved anti-PD-1/PD-L1 mAb or received PD-1/PD-L1 treatment for 8 weeks, whichever is longer.
b. Has demonstrated disease progression after PD-1/PD-L1 treatment as defined by RECIST 1.1. In the absence of rapid clinical progression, the initial evidence of RECIST 1.1 disease progression is to be confirmed using iRECIST by a second assessment no less than four weeks from the date of the first documented progressive disease.
i. This determination is made by the investigator. Once progressive disease is confirmed, the initial date of RECIST 1.1 progressive disease documentation will be considered that date of disease progression.
ii. In cases of unequivocal clinical or radiological progression, disease progression confirmation may not be required after documented discussion and approval by the sponsor.
c.Progressive disease has been documented within 12 weeks from the last dose of anti-PD-1/PD-L1 mAb.
- Participants who receive anti-PD-1 therapy as adjuvant treatment following complete resection of liver cancer and have disease recurrence (unresectable loco-regional disease or distant metastases) are eligible if they progressed while on active treatment or within 6 months of stopping anti-PD-1 therapy. This will be considered the first line of systemic therapy. For these participants, the following applies:
1)a second assessment to confirm disease progression beyond recurrence is not required; and
2)they must have received at least 2 prior doses of anti-PD-1/PD-L1 mAb
- BCLC stage B or C
- Liver function status should be Child-Pugh (CP) Class A within 7 days prior to the first dose of study intervention. CP status should be calculated based on clinical findings and laboratory results during the screening period.
- ECOG PS status of 0 or 1 within 7 days prior to the first dose of study intervention.
- At least one measurable lesion by CT scan or MRI according to RECIST 1.1. Tumor lesions situated in a previously irradiated area, or in an area subjected to other loco-regional therapy, may be considered measurable if there has been demonstrated progression in the lesion.
- Participants with controlled (treated) hepatitis B virus (HBV) infection will be allowed if they meet the following criteria:
•Antiviral therapy for HBV must be given for at least 4 weeks and HBV viral load must be less than 500 IU/mL prior to first dose of study intervention.
•Participants on active HBV therapy with viral loads under 500 IU/ml should stay on the same therapy throughout study treatment.
•Participants who are anti-HBc (+), negative for HBsAg, negative for anti-HBs, and have an HBV viral load under 500 IU/mL that do not require HBV anti-viral prophylaxis.
- Provision of recent tumor tissue (as defined below) is mandatory at screening. Exceptions will be accepted for participants with no recent baseline tumor tissues after documented discussion and approval by the sponsor.
•Tumor tissue obtained within 180 days of enrollment and after the last dose of most recent anti-cancer therapy
•Or a new biopsy |
- ≥18 años el día de la firma del consentimiento informado.
- Confirmación histológica o citológica de CHC o diagnóstico no invasivo de CHC según los criterios AASLD en participantes cirróticos.
- CHC avanzado irresecable apto para tratamiento sistémico.
- Los participantes deben haber progresado tras una sola línea de tratamiento sistémico de inmunoterapia con un anticuerpo monoclonal anti- PD-1/PD-L1 administrado en monoterapia o en combinación con inhibidores del punto de control inmunitario u otros tratamientos. Se debe completar un período de lavado de al menos 28 días o 5 semividas de eliminación, lo que sea más corto, para ser apto para este ensayo. La progresión del tratamiento PD-1/PD-L1 se define cuando se cumplen todos estos criterios:
a.Ha recibido al menos 2 dosis de un anticuerpo monoclonal (Acm) anti-PD-1/PD-L1 aprobado o ha recibido tratamiento con PD-1/PD-L1 durante 8 semanas, lo que sea más largo.
b.Ha presentado progresión de la enfermedad después de tratamiento con PD-1/PD-L1 como se define en RECIST 1.1. En ausencia de una progresión clínica rápida, las pruebas iniciales de progresión de la enfermedad por RECIST 1.1 deben confirmarse usando iRECIST mediante una segunda evaluación al menos cuatro semanas después de la fecha de la primera progresión de la enfermedad documentada.
i. Esta determinación la toma el investigador. Una vez que la progresión de la enfermedad se haya confirmado, se considerará la fecha inicial de RECIST 1.1 como la fecha de progresión de la enfermedad.
ii. En casos de progresión clínica o radiológica inequívoca , es posible que no se requiera la confirmación de la progresión de la enfermedad después de una discusión documentada y la aprobación del promotor.
c. Confirmación de enfermedad progresiva en las 12 semanas posteriores a la última dosis del Acm anti-PD-1/PD-L1.
- Los participantes que reciben tratamiento anti-PD-1 como tratamiento adyuvante después de la resección completa del cáncer de hígado y presentan recidiva de la enfermedad (enfermedad locorregional irresecable o metástasis a distancia) pueden participar si progresaron mientras estaban en tratamiento activo o en los 6 meses posteriores a la interrupción del tratamiento anti-PD-1. Esto se considerará la primera línea de terapia sistémica. Para estos participantes, aplica lo siguiente:
1) no se requiere una segunda evaluación para confirmar la progresión de la enfermedad más allá de la recidiva; y 2) deben haber recibido al menos 2 dosis previas del Acm anti-PD-1/PD-L1.
- Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) en estadio B o C.
- El estado de la función hepática debe ser de clase A según Child-Pugh (CP) dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio. El estado CP debe calcularse en función de los hallazgos clínicos y los resultados analíticos durante el período de selección.
- ECOG de 0 o 1 dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.
- Al menos una lesión medible por tomografía computarizada o resonancia magnética según RECIST 1.1. Las lesiones tumorales situadas en un área previamente irradiada, o en un área sometida a otro tratamiento locorregional, pueden considerarse mensurables si se ha observado la progresión de la lesión.
- Se permitirá la inclusión de participantes con infección controlada (tratada) por el virus de la hepatitis B (VHB) si cumplen con los siguientes criterios:
* El tratamiento antivírico para el VHB debe administrarse durante al menos 4 semanas y la carga viral del VHB debe ser inferior a 500 UI/ml antes de la primera dosis de la intervención del estudio.
* Los participantes en tratamiento activo contra el VHB con cargas virales por debajo de 500 UI/ml deben permanecer con el mismo tratamiento durante todo el tratamiento del estudio.
* Los participantes que sean anti-HBc (+), negativos para HBsAg, negativos para anti-HBs y que tengan una carga viral del VHB inferior a 500 UI/ml que no requieran profilaxis antivírica contra el VHB.
- Tejido tumoral reciente (como se define a continuación) es obligatorio en la selección. Se aceptarán excepciones para los participantes sin tejidos tumorales de referencia recientes después de una discusión documentada y la aprobación del promotor.
* Tejido tumoral obtenido en los 180 días posteriores a la inclusión y después de la última dosis del tratamiento antineoplásico más reciente
* O una nueva biopsia |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Fibrolamellar and mixed hepatocellular/cholangiocarcinoma subtypes.
-Patients with disease that is suitable for local therapy administered with curative intent.
-Patients who experienced any CTCAE ≥ 3 or any other immune related toxicities that led to permanent discontinuation of treatment with immune checkpoint inhibitors in 1 L.
-Persistent proteinuria of CTCAE Grade 3 or higher.
-Diagnosis of immunodeficiency or patient is receiving chronic systemic steroid therapy (in doses exceeding 10 mg daily of prednisone equivalent) or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days prior to the first dose of study interventions.
- Active autoimmune disease
- History of (non-infectious) pneumonitis that required steroids or current pneumonitis.
- Any hemorrhage or bleeding event CTCAE Grade ≥ 3 within 28 days prior to the start of study medication.
- Patients with large esophageal varices at risk of bleeding that are not being treated with conventional medical intervention
- Arterial or venous thrombotic or embolic events such as cerebrovascular accident (including transient ischemic attacks), deep vein thrombosis or pulmonary embolism within 6 months before the start of study medication.
- Ongoing infection CTCAE Grade > 2 requiring systemic therapy.
- Dual active HBV infection (HBsAg (+) and / or detectable HBV DNA) and HCV infection (anti-HCV Ab (+) and detectable HCV RNA) at study entry.
- Uncontrolled hypertension (systolic blood pressure ≥140 mmHg or diastolic pressure ≥90 mmHg) on more than 2 separate measurements despite optimal medical management.
- Unstable angina (angina symptoms at rest), new-onset angina (begun within the last 3 months).
- Myocardial infarction less than 6 months before start of study intervention.
- Pleural effusion or ascites that causes respiratory compromise (CTCAE Grade ≥2 dyspnea).
- Patients with previous malignancies (except non-melanoma skin cancers, and the following in situ cancers: bladder, gastric, colon, cervical/dysplasia, melanoma, or breast) are excluded unless a complete remission was achieved at least 3 years prior to study entry
- Known active central nervous system (CNS) metastases and/or carcinomatous meningitis. Participants with previously treated brain metastases may participate provided they are radiologically stable,
- Significant acute gastrointestinal disorders with diarrhea as a major symptom.
- Current evidence or suspicion of gastrointestinal perforation or fistula.
- Prior monotherapy treatment with any tyrosine kinase inhibitor in 1L.
- Prior treatment with regorafenib, in combination regimens with immune checkpoint inhibitors.
- Transfusion of blood products within 7 days prior to signing informed consent, or administration of colony stimulating factors within 4 weeks prior to signing informed consent.
- Previous assignment to treatment during this study.
- Previous (at least a minimum of 28 days, or 5 half-lives of an investigational drug before the start of study treatment, whichever is shorter) or concomitant participation in another clinical study with investigational medicinal product(s). |
- Subtipos fibrolamelar y mixto de carcinoma hepatocelular/colangiocarcinoma.
- Pacientes con enfermedad adecuada para el tratamiento local administrado con intención curativa.
- Pacientes que experimentaron cualquier CTCAE ≥3 o cualquier otra toxicidad relacionada con el sistema inmunológico que llevó a la suspensión permanente del tratamiento con inhibidores del punto de control inmunitario en 1 L.
- Proteinuria persistente según CTCAE de grado 3 o superior.
- Diagnóstico de inmunodeficiencia o si el paciente está recibiendo tratamiento crónico con corticoesteroides sistémicos (en dosis superiores a 10 mg diarios de equivalentes de prednisona) o cualquier otra forma de tratamiento inmunosupresor en los 7 días anteriores a la primera dosis de las intervenciones del estudio.
- Enfermedad autoinmunitaria activa.
- Antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirieron corticoesteroides o neumonitis vigente.
- Cualquier tipo de hemorragia o episodio hemorrágico de grado ≥3 según CTCAE en los 28 días anteriores al inicio de la medicación del estudio.
- Pacientes con grandes várices esofágicas con riesgo de hemorragia que no estén siendo tratadas con intervención médica convencional.
- Episodios trombóticos o embólicos arteriales o venosos, como accidente cerebrovascular (incluidos ataques isquémicos transitorios), trombosis venosa profunda o embolia pulmonar en los 6 meses anteriores al inicio de la medicación del estudio.
- Infección en curso Grado >2 según CTCAE que requiere tratamiento sistémico.
- Infección activa doble por VHB (HBsAg (+) y/o ADN del VHB detectable) y por VHC (anti-VHC Ab (+) y ARN del VHC detectable) al inicio del estudio.
- Hipertensión incontrolada (presión arterial sistólica ≥140 milímetros de mercurio [mmHg] o presión diastólica ≥90 mmHg) en más de 2 mediciones separadas a pesar de un tratamiento médico óptimo.
- Angina inestable (síntomas de angina en reposo), angina de aparición reciente (con inicio en los últimos 3 meses).
- Infarto de miocardio menos de 6 meses antes del inicio de la intervención del estudio.
- Derrame pleural o ascitis que provoca afectación respiratoria (disnea de grado ≥2 según CTCAE).
- Los pacientes con neoplasias anteriores (excepto cánceres de piel distinto del melanoma y los siguientes cánceres localizados: vejiga, gástrico, colon, cervical /displasia, melanoma o mama) están excluidos a menos que se haya logrado una remisión completa al menos 3 años antes de la inclusión en el estudio.
- Metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los participantes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que sean radiológicamente estables.
- Trastornos gastrointestinales agudos significativos con diarrea como síntoma principal.
- Evidencia actual o sospecha de perforación o fístula gastrointestinal.
- Tratamiento previo en monoterapia con cualquier inhibidor de tirosina-quinasa de 1L.
- Tratamiento previo con regorafenib, en tratamiento combinados con inhibidores del punto de control inmunitario.
- Transfusión de hemoderivados en los 7 días anteriores a la firma del consentimiento informado, o administración de factores estimulantes de colonias en las 4 semanas anteriores a la firma del consentimiento informado.
- Asignación anterior a un tratamiento durante este estudio.
- Participación previa (al menos un mínimo de 28 días o 5 semividas de eliminación de un fármaco en investigación antes del inicio del tratamiento del estudio, lo que sea más breve) o concomitante en otro estudio clínico con medicamentos en investigación. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Objective response rate (ORR) per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, version 1.1 (RECIST 1.1) by central assessment |
| Tasa de respuesta objetiva (TRO) según los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos, versión 1.1 (RECIST 1.1) mediante evaluación central |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
ORR is defined as the proportion of participants with best overall response of confirmed CR or PR. Participants for whom best overall tumor response is not CR or PR, as well as participants without any post-baseline tumor assessment will be considered non-responders.
The primary efficacy variable will be analyzed after all participants are available for efficacy. |
| La TRO se define como la proporción de participantes con la mejor respuesta general de RC o RP confirmada. Los participantes para quienes la mejor respuesta general del tumor no es RC o RP, así como los participantes sin ninguna evaluación del tumor post-basal se considerarán no respondedores. La variable principal de eficacia se analizará después de que todos los participantes estén disponibles para determinar la eficacia. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
•Duration of response (DOR) per RECIST 1.1 by central assessment
•Objective response rate (ORR) per RECIST 1.1 by investigator assessment
•Duration of response (DOR) per RECIST 1.1 by investigator assessment
•Number of participants with adverse events (AEs)
•Number of participants with serious adverse events (SAEs)
•Number of participants with safety-relevant changes in clinical parameters
•Number of participants with dose modification (dose interruption, dose reduction, dose discontinuation) |
• Duración de la respuesta (DdR) según RECIST 1.1 por evaluación central.
• Tasa de respuesta objetiva (TRO) según RECIST 1.1 por evaluación del investigador.
• Duración de la respuesta (DdR) según RECIST 1.1 por evaluación del investigador.
• Número de participantes con acontecimientos adversos (AAs).
• Número de participantes con acontecimientos adversos graves (AAGs).
• Número de participantes con cambios relevantes para la seguridad en los parámetros clínicos.
• Número de participantes con modificación de la dosis (interrupción de la dosis, reducción de la dosis, interrupción de la dosis) |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- DOR (for PR and CR) is defined as the time (in days) from the first documented objective response of PR or CR, whichever is noted earlier, to disease progression or death (if death occurs before progression is documented).
- ORR is defined as the proportion of participants with best overall response of confirmed CR or PR. Participants for whom best overall tumor response is not CR or PR, as well as participants without any post-baseline tumor assessment will be considered non-responders.
-for safety objective: study duration |
- DdR (para RP y RC) se define como el tiempo (en días) desde la primera respuesta objetiva documentada de RP o RC, lo que se indique antes, hasta la progresión de la enfermedad o la muerte (si la muerte ocurre antes de que se documente la progresión).
- La TRO se define como la proporción de participantes con la mejor respuesta general de RC o RP confirmada. Los participantes para quienes la mejor respuesta general del tumor no es RC o RP, así como los participantes sin ninguna evaluación del tumor post-basal se considerarán no respondedores.
- Para seguridad: duración del estudio. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 25 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| France |
| Germany |
| Israel |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Spain |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the study (EoS) as a whole will be reached when the last visit of the last patient (LPLV) has been achieved in all participating centers |
| El final del estudio (EoS) en su conjunto se alcanzará cuando se haya logrado la última visita del último paciente (LPLV) en todos los centros participantes. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
Print
