| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| patients with advanced liver cancer who have been previously treated with PD-1/PD-L1 Immune Checkpoint Inhibitors |
| epatocarcinoma (HCC) in stadio avanzato o metastatico in seguito al trattamento con inibitori del checkpoint immunitario PD-1/PD-L1 |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| A type of liver cancer which may have spread to nearby tissue and is unlikely to be cured or controlled with treatment |
| tumore epatico che potrebbe essersi diffuso ai tessuti circostanti, probabilmente non controllato/curato dal trattamento |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10019828 |
| E.1.2 | Term | Hepatocellular carcinoma non-resectable |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To demonstrate the objective anti-tumor activity of regorafenib in combination with pembrolizumab as a 2L treatment for advanced HCC |
| Dimostrare l’attività antitumorale oggettiva di regorafenib in associazione con pembrolizumab come trattamento di 2L per l’HCC in stadio avanzato |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate other measures of anti-tumor activity of regorafenib in combination with pembrolizumab as a 2L treatment for advanced HCC
- To evaluate safety and tolerability of regorafenib in combination with pembrolizumab |
Valutare altri parametri relativi all’attività antitumorale di regorafenib in associazione con pembrolizumab come trattamento di 2L per l’HCC in stadio avanzato
Valutare la sicurezza e la tollerabilità di regorafenib in associazione con pembrolizumab. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- =18 years of age on the day of signing informed consent
- Histological or cytological confirmation of HCC or non-invasive diagnosis of HCC as per AASLD criteria in cirrhotic participants
- Unresectable advanced HCC eligible for systemic therapy
-Participants must have had prior 1L immunotherapy treatment with a PD-1/PD-L1 checkpoint inhibitor administered either as monotherapy or in combination with other therapies. This also includes patients receiving prior treatment with pembrolizumab as monotherapy or in combination. A wash out period of at least 28 days or 5 half-lives, whichever is shorter, must be completed for eligibility in this trial. In case of discontinuation due to progression, the following criteria are required in order to define PD-1/PD-L1 treatment progression:
a.Has received at least 2 doses of an approved anti-PD-1/PD-L1 mAb.
b.Has demonstrated disease progression after PD-1/PD-L1 as defined by RECIST 1.1. The initial evidence of PD is to be confirmed by a second assessment no less than four weeks from the date of the first documented PD, in the absence of rapid clinical progression.
In cases of unequivocal progression (clinical or radiological), PD confirmation may not be required after documented discussion and approval by the sponsor.
c.Progressive disease has been documented within 12 weeks from the last dose of anti-PD-1/PD-L1 mAb.
i.Progressive disease is determined according to iRECIST
ii.This determination is made by the investigator. Once PD is confirmed, the initial date of PD documentation will be considered the date of disease progression.
- Participants who receive anti-PD-1 therapy as adjuvant treatment following complete resection of liver cancer and have disease recurrence (unresectable loco-regional disease or distant metastases) are eligible if they progressed while on active treatment or within 6 months of stopping anti-PD-1 therapy.
For these participants, the following applies:
1)a second assessment to confirm disease progression beyond recurrence is not required; and
2)they must have received at least 2 prior doses of anti-PD-1/PD-L1 mAb
- BCLC stage B or C
- Liver function status should be Child-Pugh (CP) Class A. CP status should be calculated based on clinical findings and laboratory results during the screening period.
- ECOG PS status of 0 or 1.
- At least one measurable lesion by CT scan or MRI according to RECIST 1.1. Tumor lesions situated in a previously irradiated area, or in an area subjected to other loco-regional therapy, may be considered measurable if there has been demonstrated progression in the lesion.
- Participants with controlled (treated) hepatitis B virus (HBV) infection will be allowed if they meet the following criteria:
•Antiviral therapy for HBV must be given for at least 4 weeks and HBV viral load must be less than 500 IU/mL prior to first dose of study intervention.
•Participants on active HBV therapy with viral loads under 500 IU/ml should stay on the same therapy throughout study treatment.
Per mancanza di spazio, si rimanda alla SINOSSI PROTOCOLLO per i criteri mancanti fino al numero 15 |
1. Età =18 anni il giorno della firma del consenso informato
2. Conferma istologica o citologica di HCC o diagnosi non invasiva di HCC secondo i criteri dell’American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) (vedere l’Appendice 11, Sezione 10.11) nei partecipanti con cirrosi
3. HCC non resecabile in stadio avanzato idoneo per la terapia sistemica
4. I partecipanti devono essere stati sottoposti in precedenza a immunoterapia di 1L con un inibitore del checkpoint PD-1/PD-L1 somministrato in monoterapia o in associazione con altre terapie. Rientrano in questa categoria anche i pazienti trattati in precedenza con pembrolizumab in monoterapia o in terapia di associazione. Per l’eleggibilità in questo studio, deve essere completato un periodo di wash-out di almeno 28 giorni o 5 emivite, a seconda del valore più breve. In caso di cessazione del trattamento per progressione, il partecipante deve soddisfare i seguenti criteri per definire la progressione del trattamento PD-1/PD-L1:
a. Essere stato trattato con almeno 2 dosi di un mAb anti-PD-1/PD-L1.
b. Avere evidenziato una progressione della malattia in seguito a PD-1/PD-L1, secondo la definizione riportata nei criteri
RECIST 1.1 (vedere l’Appendice 5, Sezione 10.5.1). L’evidenza di PD iniziale deve essere confermata con una seconda valutazione non meno di quattro settimane dopo la data della prima PD documentata, in assenza di una rapida progressione clinica.
Nei casi di progressione (clinica o radiologica) inequivocabile, la conferma della PD potrebbe non essere necessaria in seguito a una discussione documentata e all’approvazione del promotore.
c. Documentazione della progressione della patologia entro 12 settimane dall’ultima dose di mAb anti-PD-1/PD-L1.
i. La progressione della patologia viene stabilita in base ai criteri iRECIST (vedere l’Appendice 5, Sezione 10.5.3).
ii. Questa valutazione spetta allo sperimentatore. Una volta confermata la PD, la data iniziale della sua documentazione sarà considerata la data di progressione della malattia.
5. I partecipanti sottoposti a terapia anti-PD-1 come trattamento adiuvante in seguito alla resezione completa del tumore epatico che manifestano una recidiva (malattia loco-regionale non resecabile o metastasi a distanza) sono eleggibili laddove la progressione sia avvenuta durante il trattamento o entro 6 mesi dall’interruzione della terapia anti-PD-1.
Per questi partecipanti, vale quanto di seguito specificato:
1) non è necessaria una seconda valutazione per confermare la progressione della malattia al di là della recidiva; e
2) devono essere stati trattati con almeno 2 dosi di mAb anti-PD-1/PD-L1
6. Classe B o C secondo la classificazione Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) (vedere l’Appendice 8, Sezione 10.8)
7. La funzionalità epatica deve rientrare nella classe A di Child-Pugh (CP) (vedere l’Appendice 9, Sezione 10.9). Lo stato di CP deve essere calcolato in base ai rilievi clinici e ai risultati delle analisi di laboratorio durante il periodo di screening.
8. Performance status (PS) secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
9. Almeno una lesione misurabile tramite TC o RM secondo i criteri RECIST 1.1. Le lesioni tumorali situate in un’area precedentemente sottoposta a trattamenti con radiazioni o ad altra terapia loco-regionale possono essere considerate misurabili laddove al loro interno sia stata dimostrata una progressione.
10. Presentare una funzionalità adeguata degli organi |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Fibrolamellar and mixed hepatocellular/cholangiocarcinoma subtypes.
-Patients with disease that is suitable for local therapy administered with curative intent.
-Patients who experienced any CTCAE = 3 or any other immune related toxicities that led to permanent discontinuation of treatment with immune checkpoint inhibitors in 1 L.
-Persistent proteinuria of CTCAE Grade 3 or higher.
-Diagnosis of immunodeficiency or patient is receiving chronic systemic steroid therapy (in doses exceeding 10 mg daily of prednisone equivalent) or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days prior to the first dose of study interventions.
- Active autoimmune disease
- History of (non-infectious) pneumonitis that required steroids or current pneumonitis.
- Any hemorrhage or bleeding event CTCAE Grade = 3 within 28 days prior to the start of study medication.
- Patients with large esophageal varices at risk of bleeding that are not being treated with conventional medical intervention
- Arterial or venous thrombotic or embolic events such as cerebrovascular accident (including transient ischemic attacks), deep vein thrombosis or pulmonary embolism within 6 months before the start of study medication.
- Ongoing infection CTCAE Grade > 2 requiring systemic therapy.
- Dual active HBV infection (HBsAg (+) and / or detectable HBV DNA) and HCV infection (anti-HCV Ab (+) and detectable HCV RNA) at study entry.
- Uncontrolled hypertension (systolic blood pressure > 150 mmHg or diastolic pressure > 90 mmHg) on more than 2 separate measurements despite optimal medical management.
- Unstable angina (angina symptoms at rest), new-onset angina (begun within the last 3 months).
- Myocardial infarction less than 6 months before start of study intervention.
- Pleural effusion or ascites that causes respiratory compromise (CTCAE Grade =2 dyspnea).
- Patients with previous malignancies (except non-melanoma skin cancers, and the following in situ cancers: bladder, gastric, colon, cervical/dysplasia, melanoma, or breast) are excluded unless a complete remission was achieved at least 3 years prior to study entry
- Known active central nervous system (CNS) metastases and/or carcinomatous meningitis. Participants with previously treated brain metastases may participate provided they are radiologically stable,
- Significant acute gastrointestinal disorders with diarrhea as a major symptom
- Prior monotherapy treatment with any tyrosine kinase inhibitor in 1L.
- Prior treatment with regorafenib, in combination regimens with immune checkpoint inhibitors.
- Transfusion of blood products within 7 days prior to signing informed consent, or administration of colony stimulating factors within 4 weeks prior to signing informed consent.
- Previous assignment to treatment during this study.
- Previous (at least a minimum of 28 days, or 5 half-lives of an investigational drug before the start of study treatment, whichever is shorter) or concomitant participation in another clinical study with investigational medicinal product(s).
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1. Pazienti in gravidanza o in allattamento o che prevedono di concepire un bambino entro la durata programmata dello studio, dalla visita di screening fino ad almeno 120 giorni dopo l’ultima dose di pembrolizumab e 210 giorni dopo l’ultima dose di regorafenib.
Nota: donna in età fertile con positività del test di gravidanza sulle urine (entro 72 ore) prima del trattamento. Se il test sulle urine è positivo o non può esserne confermata la negatività, è necessario ricorrere a un test sierologico.
2. Sottotipi fibrolamellare ed epatocellulare/colangiocarcinoma misto.
3. Pazienti non in grado di deglutire e trattenere farmaci per via orale.
4. Pazienti con malattia idonea per la somministrazione di una terapia locale con intento curativo.
5. Pazienti che hanno manifestato eventi avversi di grado CTCAE =3 o qualsiasi altro tipo di tossicità immunitaria che abbia comportato la cessazione definitiva del trattamento con inibitori del checkpoint immunitario in 1L.
6. Proteinuria persistente di grado CTCAE pari o superiore a 3. Analisi delle urine con strisce reattive con risultato di 3+ o anomalo, in base al tipo di striscia utilizzata, sono ammesse laddove l’escrezione di proteine (stimata in base al rapporto proteine/creatinina in un campione casuale di urine) sia <3,5 g/24 ore.
7. Diagnosi di immunodeficienza o paziente sottoposto a terapia steroidea sistemica cronica (in dosi superiori a 10 mg al giorno di principio attivo equivalente al prednisone) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva nei 7 giorni antecedenti la prima dose degli interventi dello studio. L’impiego di dosi fisiologiche di corticosteroidi può essere approvato previa consultazione con il promotore.
8. Malattia autoimmune in atto che abbia richiesto un trattamento sistemico nei 2 anni precedenti (con l’uso di farmaci modificanti la malattia, corticosteroidi o immunosoppressori). Le terapie sostitutive (es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva del corticosteroide fisiologico per l’insufficienza surrenalica o ipofisaria) non sono considerate trattamenti sistemici e sono ammesse.
9. Anamnesi di polmonite (non infettiva) che abbia richiesto la somministrazione di steroidi o polmonite in atto.
10. Anamnesi di interstiziopatia polmonare.
11. Procedura di chirurgia maggiore o lesione traumatica significativa nei 28 giorni antecedenti l’inizio del trattamento con il farmaco in studio.
Nota: laddove il partecipante sia stato sottoposto a un intervento di chirurgia maggiore, deve essersi ristabilito adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze ad esso associate prima di iniziare il trattamento dello studio.
12. Ferite o ulcere che non cicatrizzano o fratture ossee che non si saldano.
13. Pazienti con evidenze o anamnesi di diatesi emorragica, indipendentemente dalla gravità.
14. Emorragia o evento di sanguinamento di grado CTCAE = 3 nei 28 giorni antecedenti l’inizio del trattamento con il farmaco in studio.
15. Pazienti con varici esofagee di grandi dimensioni a rischio di sanguinamento, non trattate con i rimedi clinici convenzionali: betabloccanti o trattamento endoscopico. Entro 6 mesi dall’inizio dell’intervento dello studio deve essere effettuata una valutazione delle varici esofagee (vedere l’Appendice 10, Sezione 10.10) per via endoscopica. Per i pazienti con un intervento clinico convenzionale già in atto per le varici esofagee note, deve essere eseguita una valutazione per via endoscopica secondo lo standard terapeutico locale.
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Per mancanza di spazio, si rimanda alla SINOSSI PROTOCOLLO per i criteri mancanti fino al numero 43 |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Objective response rate (ORR) per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, version 1.1 (RECIST 1.1) by central assessment |
| Tasso di risposta oggettiva (ORR) in base ai criteri Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, versione 1.1 (RECIST 1.1) secondo la valutazione centralizzata |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
ORR is defined as the proportion of participants with best overall response of confirmed CR or PR. Participants for whom best overall tumor response is not CR or PR, as well as participants without any post-baseline tumor assessment will be considered non-responders.
The primary efficacy variable will be analyzed after all participants are available for efficacy. |
ORR is defined as the proportion of participants with best overall response of confirmed CR or PR. Participants for whom best overall tumor response is not CR or PR, as well as participants without any post-baseline tumor assessment will be considered non-responders.
The primary efficacy variable will be analyzed after all participants are available for efficacy. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
•Duration of response (DOR) per RECIST 1.1 by central assessment
•Objective response rate (ORR) per RECIST 1.1 by investigator assessment
•Duration of response (DOR) per RECIST 1.1 by investigator assessment
•Number of participants with adverse events (AEs)
•Number of participants with serious adverse events (SAEs)
•Number of participants with safety-relevant changes in clinical parameters
•Number of participants with dose modification (dose interruption, dose reduction, dose discontinuation |
· Durata della risposta (DOR) in base ai criteri RECIST 1.1, secondo la valutazione centralizzata
· Tasso di risposta oggettiva (ORR) in base ai criteri RECIST 1.1, secondo la valutazione degli sperimentatori
· Durata della risposta (DOR) in base ai criteri RECIST 1.1, secondo la valutazione degli sperimentatori
· Numero di partecipanti con eventi avversi (EA)
· Numero di partecipanti con eventi avversi gravi (SAE)
· Numero di partecipanti con alterazioni rilevanti per la sicurezza dei parametri clinici
· Numero di partecipanti sottoposti a modifica della dose (interruzione, riduzione, cessazione) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- DOR (for PR and CR) is defined as the time (in days) from the first documented objective response of PR or CR, whichever is noted earlier, to disease progression or death (if death occurs before progression is documented).
- ORR is defined as the proportion of participants with best overall response of confirmed CR or PR. Participants for whom best overall tumor response is not CR or PR, as well as participants without any post-baseline tumor assessment will be considered non-responders.
-for safety objective: study duration |
- DOR (for PR and CR) is defined as the time (in days) from the first documented objective response of PR or CR, whichever is noted earlier, to disease progression or death (if death occurs before progression is documented).
- ORR is defined as the proportion of participants with best overall response of confirmed CR or PR. Participants for whom best overall tumor response is not CR or PR, as well as participants without any post-baseline tumor assessment will be considered non-responders.
-for safety objective: study duration |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 25 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| India |
| Israel |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| United States |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Spain |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the study (EoS) as a whole will be reached when the last visit of the last patient (LPLV) has been achieved in all participating centers |
| LVLS |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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