| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| First Line Non-Small Cell Lung Cancer |
| Cáncer de pulmón de células no pequeñas de primera línea |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| First Line Non-Small Cell Lung Cancer |
| Cáncer de pulmón de células no pequeñas de primera línea |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of zimberelimab and domvanalimab combination therapy compared to pembrolizumab in OS (Arm D vs Arm E) |
| Evaluar la eficacia de la biterapia con zimberelimab y domvanalimab en comparación con pembrolizumab en la SG (grupo D frente al grupo E) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1.To evaluate the efficacy of zimberelimab and domvanalimab combination therapy compared to pembrolizumab in PFS and ORR (Arm D vs Arm E)
2.To assess the safety of zimberelimab and domvanalimab combination therapy compared to pembrolizumab (Arm D vs Arm E)
3.To compare the effect of zimberelimab and domvanalimab relative to pembrolizumab (Arm D vs Arm E) on health-related QOL using NSCLC-SAQ |
1. Evaluar la eficacia de la biterapia con zimberelimab y domvanalimab en comparación con pembrolizumab en la SSP y la TRO (grupo D frente al grupo E)
2. Evaluar la seguridad de la biterapia con zimberelimab y domvanalimab en comparación con pembrolizumab (grupo D frente al grupo E)
3. Comparar el efecto de zimberelimab y domvanalimab en relación con pembrolizumab (grupo D frente al grupo E) en la CdV relacionada con la salud mediante el SAQ-CPNM
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female participants; age ≥ 18 years, or age ≥ regionally approved age of consent for participation in investigational clinical studies, at the time of prescreening.
2. Willing and able to comply with the requirements and restrictions in this protocol.
3. Histologically confirmed, treatment naïve, locally advanced or metastatic (stage IIIB ─ IV per AJCC version 8), squamous or non-squamous NSCLC with documented high PD-L1 expression (TC ≥ 50% by 22C3the VENTANA SP263 IHC assay as assessed by central laboratories).
a. Participants with locally advanced disease must not be eligible to receive other potentially curative therapies.
b. Participants must be treatment naïve with respect to locally advanced or metastatic disease. Participants who received prior treatment with curative intent for early stage disease must have completed treatment at least 6 months prior to first dose of IP.
4. In regions where immune checkpoint inhibitors are approved as standard treatment, participants must not have access to and must decline treatment with locally approved immune checkpoint inhibitor (applicable only to participants enrolled to Part 1 under protocol Versions 1-3).
5.ECOG PS of 0-1
6. At least 1 measurable target lesion per RECIST v1.1
7. Adequate organ and marrow function, as defined below:
a. Neutrophils ≥ 1500/ΜL (without growth factor support within the last 2 weeks)
b. Platelets ≥ 100 x 103/ΜL (without growth factor support or transfusion within the last 2 weeks)
c. Hemoglobin ≥ 9.0 g/DL (without growth factor support or transfusion within last 2 weeks)
d. Aspartate aminotransferase (AST) ≤ 2.5 x upper limit of normal (ULN) without hepatic metastasis and ≤ 5 x ULN with hepatic metastasis
e. Alanine aminotransferase (ALT) ≤ 2.5 x ULN without hepatic metastasis and ≤ 5 x ULN with hepatic metastasis
f. Bilirubin ≤ 2 x ULN (except participants with Gilbert’s syndrome who must have total bilirubin < 3.0 mg/DL)
g. Creatinine ≤ 2 x ULN or calculated creatinine clearance (CrCl) > 45 ML/min. CrCl can be calculated using the Cockroft-Gault method
8. If a participant has brain or meningeal metastases, the participant must meet the following criteria:
a. Have no evidence of progression by neurologic symptoms or signs for at least 4 weeks prior to the first dose.
b. Participants with previously treated brain metastases may participate provided they have stable central nervous system (CNS) disease for at least 4 weeks prior to enrollment. Stable CNS disease is defined as resolution of all neurologic symptoms to baseline, having no evidence of new or enlarging brain metastases, and not requiring use of corticosteroids for CNS disease for at least 14 days prior to the start of study treatment. Participants who have had brain metastases resected or have received whole brain radiotherapy ending at least 4 weeks (or stereotactic radiotherapy ending at least 2 weeks) prior to initiation of study treatment are permitted.
c. Carcinomatous meningitis is excluded regardless of clinical stability.
9. Women of childbearing potential (WOCBP), defined as not surgically sterilized and between menarche and 1-year post menopause, must have a negative serum pregnancy test.
10. WOCBP and male participants with WOCBP sexual partners must agree to the contraception, guidelines according to Section 6.5.2.
11. Female participants must not be breast feeding. |
1. Participantes de sexo masculino o femenino; edad ≥18 años o edad ≥ a la edad de consentimiento aprobada regionalmente para la participación en estudios de investigación clínica en el momento de la preselección.
2. Estar en disposición y ser capaz de cumplir los requisitos y las restricciones de este protocolo.
3. Tener CBPNM escamoso o no escamoso, histológicamente confirmado, sin haber recibido tratamiento previo, localmente avanzado o metastásico (estadio IIIB-IV según la versión 8 de la AJCC), con valores elevados documentados de la expresión de PD-L1 (CT ≥50 %) determinada por el análisis de IHQ VENTANA SP263, según las evaluaciones de los laboratorios centrales.
a. Los participantes con cáncer localmente avanzado no deben ser aptos para recibir otros tratamientos posiblemente curativos.
b. Las participantes no deben haber recibido tratamiento previo para el cáncer localmente avanzado o metastásico. Los participantes que hayan recibido tratamiento previo con intención curativa para el cáncer incipiente deben haber completado el tratamiento al menos 6 meses antes de la primera dosis del medicamento en investigación (MI).
4. En las zonas geográficas donde los inhibidores del punto de control inmunitario están aprobados como tratamiento de referencia, los participantes no deben tener acceso y deben rechazar el tratamiento con un inhibidor del punto de control inmunitario aprobado localmente (aplicable solo para los participantes inscritos en la parte 1 según las versiones 1-3 del protocolo).
5. EG ECOG de 0-1 (anexo 3).
6. Como mínimo 1 lesión diana mensurable según los criterios RECIST v. 1.1 (anexo 1).
7. Funcionamiento correcto de los órganos y de la médula, tal como se define a continuación:
a. Neutrófilos ≥1500/ml (sin tratamiento complementario con factor de crecimiento en las últimas 2 semanas)
b. Plaquetas ≥100 × 103/ml (sin tratamiento complementario con factor de crecimiento ni transfusión en las últimas 2 semanas)
c. Hemoglobina ≥9,0 g/dl (sin tratamiento complementario con factor de crecimiento ni transfusión en las últimas 2 semanas)
d. Aspartato aminotransferasa (AST) ≤2,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) sin metástasis hepática y ≤5 veces el LSN con metástasis hepática
e. Alanina aminotransferasa (ALT) ≤2,5 veces el LSN sin metástasis hepática y ≤5 veces el LSN con metástasis hepática
f. Bilirrubina ≤2 veces el LSN (excepto los participantes con síndrome de Gilbert, que deben tener bilirrubina total <3,0 mg/dl)
g. Creatinina ≤2 veces el LSN o aclaramiento de creatinina (CrCl) calculado >45 ml/min. El CrCl se puede calcular utilizando el método de Cockroft-Gault
8. Si algún participante tiene metástasis cerebrales o meníngeas, debe cumplir los siguientes criterios:
a. No presentar signos ni síntomas neurológicos durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis.
b. Los participantes con metástasis cerebrales tratadas previamente pueden participar siempre que su enfermedad del sistema nervioso central (SNC) esté estable durante al menos 4 semanas antes de la inscripción. La enfermedad estable del SNC se define como la resolución de todos los síntomas neurológicos hasta el inicio, sin presentar signos de metástasis cerebrales nuevas o que aumenten de tamaño y que no requieran el uso de corticoesteroides para la enfermedad del SNC durante al menos 14 días antes del inicio del tratamiento del estudio. Se permiten participantes a los que se les hayan extirpado metástasis cerebrales o que hayan recibido radioterapia en el encéfalo completo al menos 4 semanas (o radioterapia estereotáctica que haya finalizado al menos 2 semanas) antes del inicio del tratamiento del estudio.
c. La meningitis carcinomatosa está excluida, independientemente de la estabilidad clínica.
9. Las mujeres con posibilidad de quedarse embarazadas (MPE), es decir, aquellas no esterilizadas por medios quirúrgicos y que se encuentren entre la menarquia y un año después de la menopausia, deben tener un resultado negativo en las pruebas de embarazo en suero.
10. Las MPE y los participantes hombres con parejas sexuales que sean MPE deben aceptar las directrices sobre anticoncepción según el apartado 6.5.2.
11. Las participantes no deben estar en periodo de lactancia.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Presence of ALK fusion oncogene or EGFR mutation. Participants with unknown ALK or EGFR status and non-squamous histology must be tested centrally at prescreening if previous results are not available.. Note: EGFR and ALK mutational testing is not required for participants with squamous histology.
2. Presence of any other tumor genomic aberration or driver mutation (eg, ROS, BRAF, NTRK) for which a targeted therapy is approved by local health authority and available.
3.Use of any live vaccines against infectious diseases within 28 days of first dose of IP(s).
4. History of trauma or major surgery within 28 days prior to the first dose of IP. (Note that placement of central venous access catheter (eg, port or similar) is not considered a major surgical procedure).
5. Underlying medical conditions that, in the investigator’s or sponsor’s opinion, will make the administration of IP(s) hazardous, including but not limited to
a. Interstitial lung disease, including history of interstitial lung disease or non-infectious pneumonitis,
b. Active viral, bacterial or fungal infections requiring parenteral treatment within 14 days of the initiation of the IP,
c. Clinically significant cardiovascular disease,
d. A condition that may obscure the interpretation of toxicity determination or AEs,
e. History of prior solid-organ transplantation.
6. Concurrent medical condition requiring the use of supra-physiologic doses of corticosteroids (> 10 mg/day of oral prednisone or equivalent) or immunosuppressive medications (absorbable topical corticosteroids are not excluded).
7. Positive test results for hepatitis B surface antigen, hepatitis C virus antibody with presence of hepatitis C qualitative RNA or human immunodeficiency virus antibody (HIV-1 and/or HIV-2) at screening.
8. Has known psychiatric or substance abuse disorders that would interfere with cooperation with the requirements of the trial.
9. Has significant dementia or other mental condition that precludes the participant’s ability to consent to the study.
10. Any active autoimmune disease or a documented history of autoimmune disease or syndrome that required systemic treatment in the past 2 years (ie, with use of disease-modifying agents, corticosteroids, or immunosuppressive drugs), except for vitiligo or resolved childhood asthma/atopy.
a. Replacement therapy (eg, thyroxine, insulin, or physiologic corticosteroid replacement therapy for adrenal or pituitary insufficiency) is not considered a form of systemic treatment.
b. Participants with asthma who require intermittent use of bronchodilators, inhaled corticosteroids, or local corticosteroid injections will not be excluded from this study. Participants on chronic systemic corticosteroids will be excluded from the study.
11. Prior malignancy active within the previous 2 years except for locally curable cancers that have been apparently cured, such as basal or squamous cell skin cancer, superficial bladder cancer, or carcinoma in situ of the cervix, breast, or prostate cancer.
12. Prior treatment with any anti-PD-1, anti-PD-L1 or any other antibody targeting an immune checkpoint.
13. Use of other investigational drugs (drugs not marketed for any indication) within 28 days or 5 half-lives (whichever is longer) of first dose of IP.
14. Known hypersensitivity to recombinant proteins, or any excipient contained in the IP formulations. |
1. Presencia del oncogén de fusión ALK o la mutación del EGFR. Los participantes para los que no se sabe si tienen dicho oncogén ALK o la mutación del EGFR y cuyo cáncer presente características histológicas no escamosas deben realizarse los análisis centrales en la preselección si no hay resultados anteriores disponibles. Nota: Las pruebas de mutación del EGFR y del ALK no son necesarias para los participantes con cáncer de características histológicas escamosas.
2. Presencia de cualquier otra anomalía genómica tumoral o mutación oncoiniciadora (p. ej., ROS, BRAF, NTRK) para la que exista un tratamiento dirigido aprobado por la autoridad sanitaria local y disponible.
3. El uso de cualquier vacuna elaborada con microbios vivos contra enfermedades infecciosas en 28 días antes de la primera dosis del MI.
4. Antecedentes de traumatismo o cirugía mayor en los 28 días anteriores a la primera dosis del MI. (Obsérvese que la colocación de un catéter de acceso venoso central [p. ej., un puerto o similar] no se considera un procedimiento quirúrgico mayor).
5. Afecciones médicas subyacentes que, a juicio del investigador o del promotor, hagan que la administración del MI sea peligrosa, incluidas, entre otras:
a. Enfermedad pulmonar intersticial, incluidos los antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa (la diseminación linfangítica del CBPNM no descalifica).
b. Infecciones víricas, bacterianas o micóticas activas que requieran tratamiento parenteral en los 14 días anteriores al inicio de la administración del MI.
c. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa.
d. Afecciones que pueden enmascarar la interpretación de la toxicidad o de acontecimientos adversos.
e. Antecedentes de trasplante previo de órgano sólido.
6. Afección médica simultánea que requiera el uso de dosis suprafisiológicas de corticoesteroides (>10 mg/día de prednisona por vía oral o equivalente) o inmunodepresores (no se excluyen los corticoesteroides tópicos absorbibles).
7. Resultados positivos para antígenos de superficie de la hepatitis B, anticuerpos del virus de la hepatitis C con presencia de ARN cualitativo de la hepatitis C o anticuerpos del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH 1 o VIH 2) en la selección.
8. Presencia de trastornos psiquiátricos o toxicomanía conocida que puedan interferir con la cooperación para cumplir con los requisitos del ensayo.
9. Presencia de demencia significativa u otro estado mental que impida la capacidad del participante de dar su consentimiento para el estudio.
10. Cualquier enfermedad autoinmunitaria activa o antecedentes documentados de una enfermedad o síndrome autoinmunitarios que hayan requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, uso de fármacos modificadores de la enfermedad, corticoesteroides o inmunodepresores), excepto vitiligo o asma o atopia infantil resuelta.
a. El tratamiento sustitutivo (p. ej., el tratamiento con tiroxina, insulina o tratamiento sustitutivo fisiológico con corticoesteroides para la insuficiencia suprarrenal o hipofisaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
b. Los participantes con asma que requieran el uso intermitente de broncodilatadores, corticoesteroides inhalados o inyecciones locales de corticoesteroides no se excluirán del estudio. Los participantes en tratamiento sistémico crónico con corticoesteroides quedarán excluidos del estudio.
11. Neoplasia maligna previa activa en los 2 años anteriores, excepto cánceres curables de forma local y aparentemente curados, como carcinoma basocelular o carcinoma epidermoide, cáncer superficial de vejiga o carcinoma localizado cervicouterino, de mama o cáncer de próstata.
12. Tratamiento previo con cualquier anti-PD-1, anti-PD-L1 o cualquier otro anticuerpo que actúe sobre un punto de control inmunitario.
13. Uso de otros fármacos en investigación (fármacos que no se comercializan para ningún tratamiento) en los 28 días o 5 semividas (lo que sea más largo) previos a la primera dosis del MI.
14. Hipersensibilidad conocida a las proteínas recombinantes o a cualquier excipiente incluido en las formulaciones del MI.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Overall survival (OS) |
| Supervivencia global (SG) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Throughout study duration |
| A lo largo de la duración del estudio |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1.PFS according to RECIST v1.1 as assessed by the investigator, and Confirmed ORR according to RECIST v1.1 as assessed by BICR.
2. Presence of treatment-emergent adverse events, and Changes in vital signs measurements and clinical laboratory parameters
3.Time to first symptom deterioration in NSCLC-SAQ total score |
1. SSP según RECIST v1.1 evaluada mediante RCIE, y TRO confirmada según RECIST v1.1 evaluada mediante RCIE.
2. Presencia de acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento, y cambios en las mediciones de las constantes vitales y en los parámetros analíticos clínicos.
3. Tiempo hasta el primer deterioro de los síntomas en la puntuación total del SAQ-CPNM. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Throughout study duration |
| A lo largo de la duración del estudio |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 82 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Bangladesh |
| Brazil |
| Hong Kong |
| Malaysia |
| Mexico |
| Peru |
| Philippines |
| South Africa |
| Taiwan |
| Thailand |
| United States |
| Viet Nam |
| Switzerland |
| Turkey |
| Serbia |
| Denmark |
| France |
| Greece |
| Ireland |
| Netherlands |
| Slovakia |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 15 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 15 |
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