| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Recurrent/metastatic HPV16- positive Oropharyngeal Cancer (OPC) |
| Cancro orofaringeo HPV16-positivo ricorrente/metastatico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Head and neck cancer with human papilloma virus type 16 infection |
| Cancro testa collo con infezione da virus del papilloma umano di tipo16 |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10031098 |
| E.1.2 | Term | Oropharyngeal cancer recurrent |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| • To estimate the clinical benefit of ISA101b plus cemiplimab after progression on prior anti-PD-1 therapy, as assessed by objective response rate (ORR) according to RECIST 1.1. |
| • Stimare il beneficio clinico di ISA101b più cemiplimab dopo progressione con una precedente terapia anti-PD-1, in base alla valutazione del tasso di risposta obiettiva (ORR) secondo i criteri RECIST 1.1. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To characterize the safety profile of ISA101b plus cemiplimab.
• To assess preliminary efficacy of ISA101b plus cemiplimab as measured by multiple criteria.
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• Caratterizzare il profilo di sicurezza di ISA101b più cemiplimab.
• Valutare l’efficacia preliminare di ISA101b più cemiplimab, misurata secondo molteplici criteri. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Other types of substudies
Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: Correlative biomarkers to treatment response or AEs may be assessed in a substudy in the first 26 patients enrolled in the study.
Correlative biomarkers to treatment response or AEs, such as but not limited to the following:
Blood samples at baseline and during treatment for serum cytokines, whole blood for control of tumor mutation analysis, cell-free nucleic acids in plasma, PBMC characterization with profiles by multichannel
fluorescence activated cell sorting (FACS), RNA sequence expression analysis (RNAseq), and HPV and control recall antigen-specific immune responses.
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Altre tipologie di sottostudi
specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: Biomarkers correlati alla risposta al trattamento o agli eventi avversi possono essere valutati in un sotto-studio effettuato sui primi 26 pazienti arruolati nello studio.
Biomarkers correlati alla risposta al trattamento o agli eventi avversi, come, ma non limitati ai seguenti:
campioni di sangue per citochine sieriche al basale e durante il trattamento, sangue intero per il controllo di analisi sulle mutazioni tumorali, acidi nucleici liberi nel plasma, caratterizzazione delle cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) con profilazione tramite citometria di flusso a fluorescenza (FACS), analisi di sequenziamento dell’espressione dell’RNA (RNAseq), e risposta immunitaria antigene-specifica all’HPV
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Men and women = 18 years of age.
2. Provide informed consent signed by study patient or legally acceptable representative.
3. Willing and able to comply with site visits and study-related procedures and requirements.
4. Histologically confirmed recurrent or metastatic HPV16-positive OPC. Patients with SCC of occult primary site, presenting with lymph node(s) limited only to the neck, are also eligible. Patients should have HPV16 positivity confirmed before being considered a candidate for this study, see inclusion criteria 5.
5. HPV16 genotyping as determined by a specified central reference laboratory with an established polymerase chain reaction (PCR)-based assay. If local HPV16 genotype assessment has been performed, the patient can be enrolled if the result shows HPV16 positivity. Confirmation of HPV16 positive status will then subsequently have to be performed by the central laboratory.
6. Patients who have received a minimum of 4 doses of pembrolizumab or nivolumab or equivalent anti-PD-1 antibody with or without chemotherapy for 1st or 2nd line recurrent/metastatic HPV16-positive OPC. The last dose of anti-PD-1 must been no more than 6 months prior to enrollment into the trial. Progressive disease (PD) must have been diagnosed during or after anti-PD-1 therapy (but not longer than 6 months after the last dose).
7. Prescreening consent only: ability to provide archived tumor sample (tumor block or at least 10 unstained slides) to allow confirmation of HPV16-positive status by the central laboratory using an investigational use only assay.
8. At least one measurable lesion by computed tomography (CT) or magnetic resonance imaging (MRI) per RECIST version 1.1 criteria. Target lesions may be located in a previously irradiated field if there is documented (radiographic) disease progression in that site.
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 or 1.
10. Adequate organ and bone marrow function documented by:
a. Hemoglobin = 8 g/dL
b. Absolute neutrophil count = 1.0 x 109/L
c. Platelet count = 75 x 109/L
d. Serum creatinine = 1.5 x ULN or estimated glomerular filtration rate > 30 mL/min/1.73m2. A 24-hour urine creatinine collection may substitute for the calculated creatinine clearance to meet eligibility criteria.
e. Adequate hepatic function:
i. Total bilirubin = 1.5 x upper limit of normal (ULN) (=3 x ULN if tumor liver involvement)
ii. Aspartate Aminotransferase (AST) = 2.5 x ULN (=3 x ULN if tumor liver involvement)
iii. Alanine Aminotransferase (ALT) = 2.5 x ULN (=3 x ULN if tumor liver involvement)
iv. Alkaline Phosphatase (ALP) = 2.5 x ULN (=3 x ULN if tumor liver or bone involvement)
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1. Uomini e donne di età =18 anni.
2. Consenso informato firmato dal paziente dello studio o da un rappresentante legalmente riconosciuto.
3. Volontà e capacità di presentarsi alle visite presso il centro e attenersi alle procedure e ai requisiti dello studio.
4. Carcinoma orofaringeo positivo per HPV16 ricorrente o metastatico, confermato istologicamente. Sono eleggibili anche i pazienti con carcinoma a cellule squamose (SCC) a sede primitiva occulta con interessamento dei linfonodi limitato solamente al collo. Prima che i pazienti possano essere considerati candidati per questo studio, si deve confermare la positività per HPV16 (si veda criterio di inclusione n. 5).
5. Genotipizzazione di HPV16, come stabilito da un laboratorio di riferimento centrale specificato con un saggio consolidato basato sulla reazione a catena della polimerasi (PCR). Se è stata effettuata la valutazione locale del genotipo HPV16 e il risultato evidenzia positività per HPV16, il paziente può essere arruolato. La positività per HPV16 dovrà essere successivamente confermata dal laboratorio centrale.
6. Pazienti che hanno ricevuto almeno 4 dosi di pembrolizumab o nivolumab o di un anticorpo anti-PD-1 equivalente con o senza chemioterapia per il trattamento di 1a o 2a linea del carcinoma orofaringeo positivo per HPV16 ricorrente/metastatico. L’ultima dose dell’anti-PD-1 deve essere stata somministrata non più di 6 mesi prima della prima dose del farmaco in studio. La progressione di malattia (PD) deve essere stata diagnosticata durante o dopo la terapia anti-PD-1 (ma non più di 6 mesi dopo l’ultima dose).
7. Solo in caso di consenso pre-screening: possibilità di fornire un campione di tessuto tumorale conservato in archivio (blocchetto di tessuto o almeno 10 vetrini non colorati) per consentire di confermare la positività per HPV16 mediante un saggio per esclusivo uso sperimentale eseguito presso il laboratorio centrale.
8. Almeno una lesione misurabile evidenziata dalla tomografia computerizzata (TC) o dalla risonanza magnetica (RM) secondo i criteri RECIST versione 1.1. Le lesioni bersaglio possono essere localizzate in un’area precedentemente irradiata se vi sono evidenze documentate (radiografiche) di progressione di malattia in quella sede.
9. Performance status secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 a 1.
10. Adeguata funzionalità degli organi e del midollo osseo, come documentato dai seguenti valori di laboratorio:
a. Emoglobina =8 g/dL
b. Conta assoluta dei neutrofili =1,0 x 109/L
c. Conta piastrinica =75 × 109/l
d. Creatinina sierica =1,5 x ULN o velocità di filtrazione glomerulare stimata >30 mL/min/1,73m2. Per rispondere ai criteri di eleggibilità, la clearance della creatinina calcolata può essere sostituita da una raccolta delle urine nelle 24 ore.
e. Adeguata funzionalità epatica:
i. Bilirubina totale =1,5 x limite superiore della norma (ULN) (=3 x ULN in caso di metastasi epatiche)
ii. Aspartato aminotransferasi (AST) =2,5 x ULN (=3 x ULN in caso di metastasi epatiche)
iii. Alanina aminotransferasi (ALT) =2,5 x ULN (=3 x ULN in caso di metastasi epatiche)
iv. Fosfatasi alcalina (ALP) =2,5 x ULN (=3 x ULN in caso di metastasi epatiche o coinvolgimento osseo) |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Major surgery within 14 days of first administration of enrollment.
2.Patients who, after progressing on anti-PD-1, required/ require additional anti-cancer therapy with curative intent subsequent chemotherapy within the last 4 weeks prior to enrollment in order to control disease. The following palliative treatments are allowed: palliative radiotherapy, palliative chemotherapy, palliative surgery, bone resorptive therapy such as bisphosphonates and denosumab but only if patients have been on stable doses for > 4 weeks prior to first dose of test treatment.
3. Patients who have permanently discontinued anti-cancer immune modulating therapies due to drug-related toxicity.
4. Another malignancy that is progressing or requires active treatment and/or history of malignancy other than oropharyngeal cancer within 3 years of date of first planned dose of study drug, except:
a. Non-melanoma skin cancer that has undergone potentially curative therapy
b. In situ cervical carcinoma
c. Ductal carcinoma in situ of the breast
d. In-situ prostate cancer with non-detectable prostate specific antigen
e. Any tumor that has been deemed to be effectively treated with definitive local control and the patient is deemed to be in complete remission for at least 2 years prior to randomization, and no additional therapy is required during the study period.
5. Any condition that requires ongoing/continuous corticosteroid therapy within 1 week prior to the first dose of study therapy. Patients who require a brief course of steroids or physiologic replacement are not excluded.
6. Ongoing or recent evidence of significant autoimmune disease that required treatment with systemic immunosuppressive treatments. The following are not exclusionary: vitiligo, childhood asthma that has resolved, endocrinopathies that require only hormone replacement, or psoriasis that does not require systemic treatment.
7. Untreated or active primary brain tumor, CNS metastases, leptomeningeal disease or spinal cord compression.
8. Encephalitis, meningitis, organic brain disease (e.g. Parkinson’s disease) or uncontrolled seizures in the year prior to first dose of study therapy.
9. Known history of, or any evidence of interstitial lung disease, or active, non-infectious pneumonitis. A history of radiation pneumonitis in the radiation field is permitted.
10. Has participated in a study of an investigational agent or an investigational device within 4 weeks of first dose of study therapy.
11. Uncontrolled infection with human immunodeficiency virus, hepatitis B or hepatitis C infection; or diagnosis of immunodeficiency.
12. Any infection requiring hospitalization or treatment with IV anti infectives within 2 weeks of first dose of study therapy.
13. Receipt of a live vaccine within 4 weeks of planned start of study drug.
14. Prior allogeneic stem cell transplantation, or autologous stem cell transplantation within 12 weeks of the start of study drug, unless discussed with and approved by the Sponsor. |
1. Intervento di chirurgia maggiore nei 14 giorni precedenti la prima somministrazione dopo l’arruolamento.
2. Pazienti che, dopo la progressione con l’anti-PD-1, si sono dovuti sottoporre/devono sottoporsi a un’ulteriore terapia antitumorale (chemioterapia, radioterapia, inibitori della tirosin-chinasi [TKI] sperimentali, immunoterapia, intervento chirurgico) con intento curativo nelle ultime 4 settimane precedenti l’arruolamento per controllare la malattia. Sono ammessi i seguenti trattamenti palliativi:
- radioterapia palliativa;
- chemioterapia palliativa;
- intervento chirurgico palliativo;
- inibitori del riassorbimento osseo, come bifosfonati e denosumab, ma solo se i pazienti sono in terapia con dosi stabili da > 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
3. Pazienti che hanno interrotto in modo permanente eventuali terapie antitumorali immunomodulanti per tossicità correlate ai farmaci.
4. Presenza di un’altra neoplasia maligna in progressione o per la quale si rende necessario un trattamento attivo e/o anamnesi positiva per neoplasie maligne diverse dal carcinoma orofaringeo nei 3 anni precedenti la data della prima dose programmata del farmaco in studio, fatta eccezione per:
a. tumore cutaneo non-melanoma trattato con terapie potenzialmente curative;
b. carcinoma in situ della cervice;
c. carcinoma duttale in situ della mammella;
d. carcinoma in situ della prostata con antigene prostatico specifico non rilevabile;
e. qualsiasi tumore che si ritenga trattato in modo efficace con controllo locale completo (con o senza terapia ormonale adiuvante continua) e con il paziente considerato in remissione completa da almeno 2 anni prima della randomizzazione e senza necessità di ulteriori terapie durante il periodo dello studio.
5. Qualsiasi condizione che richieda una terapia con corticosteroidi continua (>10 mg di prednisone/die o di un antinfiammatorio equivalente) nella settimana precedente la prima dose della terapia in studio. Non sono esclusi i pazienti per i quali si rende necessario un ciclo di steroidi breve (fino a 2 giorni nella settimana precedente l’arruolamento) o la terapia sostitutiva fisiologica.
6. Evidenze attuali o recenti (nei 5 anni precedenti) di malattie autoimmuni importanti, per le quali si rende necessario un trattamento con immunosppressori sistemici. Non sono cause di esclusione le malattie indicate di seguito: vitiligine, asma infantile risolta, endocrinopatie (ad es. ipotiroidismo o diabete di tipo 1) per le quali è necessaria soltanto la sostituzione ormonale, o psoriasi che non richiede nessun trattamento sistemico.
7. Tumore encefalico primitivo attivo o non trattato, metastasi al sistema nervoso centrale (SNC), malattia leptomeningea o compressione del midollo spinale.
8. Encefalite, meningite, malattia organica cerebrale (ad es. malattia di Parkinson) o convulsioni non controllate nell’anno precedente la somministrazione della prima dose della terapia in studio.
9. Storia nota o evidenze di pneumopatia interstiziale o di polmonite non infettiva attiva (negli ultimi 5 anni). È consentita la presenza in anamnesi di una polmonite da radioterapia nel campo di irradiazione.
10. Partecipazione a uno studio su un agente o un dispositivo sperimentale nelle 4 settimane precedenti la prima dose della terapia in studio.
11. Infezione non controllata da virus dell’immunodeficienza umana, epatite B o epatite C, o diagnosi di immunodeficienza.
12. Qualsiasi infezione che richieda il ricovero ospedaliero o il trattamento con agenti antinfettivi ev nelle 2 settimane precedenti la prima dose della terapia in studio.
13. Somministrazione di un vaccino vivo nelle 4 settimane precedenti l’avvio programmato del trattamento con il farmaco in studio.
14. Trapianto di cellule staminale allogeniche o autologhe nelle 12 settimane precedenti l’inizio del trattamento con il farmaco in studio, salvo in caso di discussione e approvazione da parte di ISA Therapeutics (lo Sponsor). |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
• Objective Response Rate (ORR) based on radiographic response, measured by RECIST version 1.1.
|
| • Tasso di risposta obiettiva (ORR) in base alla risposta radiografica, misurata secondo i criteri RECIST versione 1.1. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Continuously throughout the study |
| Continuamente durante lo studio |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Incidence and severity of TEAEs/AESIs/SAEs and =3 grade laboratory abnormalities during the treatment period and up to 105 days after the last dose of study treatment.
• Duration of Response (DOR).
• Progression-free Survival (PFS).
• Overall survival (OS) until death, loss to follow-up or termination of the study by the Sponsor.
|
• Incidenza e gravità di TEAE/AESI/SAE e anomalie di laboratorio di grado =3 nel periodo di trattamento e fino a 105 giorni dopo l’ultima dose del trattamento in studio.
• Durata della risposta (DOR)
• Sopravvivenza libera da progressione (PFS)
• Sopravvivenza globale (OS) fino al decesso, alla perdita al follow-up o alla conclusione dello studio da parte dello Sponsor. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Continuously throughout the study |
| Continuamente durante lo studio |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 32 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Israel |
| United States |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Spain |
| United Kingdom |
| Czechia |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of study is defined as the date the last patient completes the last study visit, withdraws from the study, or is lost to follow-up (LVLS) |
| Si definisce “fine dello studio” la data in cui l’ultimo paziente completerà l’ultima visita dello studio, si ritirerà dallo studio o sarà perso al follow-up |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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