| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Non-Cystic Fibrosis Bronchiectasis |
| bronquiectasias sin fibrosis quística |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Non-Cystic Fibrosis Bronchiectasis |
| bronquiectasias sin fibrosis quística |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 23.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10083611 |
| E.1.2 | Term | Non-cystic fibrosis bronchiectasis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038738 - Respiratory, thoracic and mediastinal disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the effect of brensocatib at 10 mg and 25 mg compared with placebo on the rate of pulmonary exacerbations (PEs) over the 52-week treatment period |
| Evaluar el efecto de brensocatib en dosis de 10 y 25 mg en comparación con placebo sobre la tasa de exacerbaciones respiratorias (ER) durante el período de tratamiento de 52 semanas. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To evaluate the effect of brensocatib compared with placebo on the time to first PE over the 52-week treatment period
2. To evaluate effect of brensocatib compared with placebo on the proportion of subjects who are exacerbation free over the 52-week treatment period
3. To evaluate the effect of brensocatib compared with placebo on lung function
4. To evaluate the effect of brensocatib compared with placebo on the rate of severe PEs over the 52-week treatment period
5. To evaluate the effect of brensocatib compared with placebo on quality of life, as assessed by the Quality of Life Questionnaire – Bronchiectasis (QOL-B) Respiratory Symptoms Domain Score over the 52-week treatment period
6. To assess the safety and tolerability of brensocatib compared with placebo over the 52-week treatment period |
1. Evaluar el efecto de brensocatib en comparación con placebo sobre el tiempo transcurrido hasta la primera ER durante el período de tratamiento de 52 semanas.
2. Evaluar el efecto de brensocatib en comparación con placebo sobre la proporción de sujetos sin exacerbaciones durante el período de tratamiento de 52 semanas.
3. Evaluar el efecto de brensocatib en comparación con placebo sobre la función respiratoria.
4. Evaluar el efecto de brensocatib en comparación con placebo sobre la tasa de ER graves durante el período de tratamiento de 52 semanas.
5. Evaluar el efecto de brensocatib en comparación con placebo sobre la calidad de vida, determinada mediante la puntuación en el dominio de síntomas respiratorios del cuestionario QOL-B (Cuestionario de calidad de vida–Bronquiectasias) durante el período de tratamiento de 52 semanas.
6. Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de brensocatib en comparación con placebo durante el período de tratamiento de 52 semanas. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
This study will also comprise a pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) sub-study and a computed tomography (CT) scan sub-study.
The PK/PD sub-study will be conducted in a select number of sites. Subjects who agree will undergo sparse PK and PD sampling. Approximately 300 subjects will be included in the PK/PD sub-study.
A subgroup of subjects will be included in an evaluation of lung damage through CT scan at enrollment (Screening Visit) and End of Treatment (EOT-Week 52). Those subjects will have a guided inspiratory and expiratory CT scan done during the Screening Period and at the end of 12 months of treatment. Approximately 225 subjects (75 subjects per study arm) will be included in the CT Scan sub-study. |
Este estudio también incluirá un subestudio farmacocinético / farmacodinámico (PK / PD) y un subestudio de tomografía computarizada (TC).
El subestudio de PK / PD se llevará a cabo en un número seleccionado de centros. Los sujetos que estén de acuerdo se someterán a un muestreo escaso de PK y PD. Aproximadamente 300 sujetos se incluirán en el subestudio de PK / PD.
Se incluirá un subgrupo de sujetos en una evaluación del daño pulmonar a través de una tomografía computarizada en la selección (visita de selección) y al final del tratamiento (EOT-Semana 52). A esos sujetos se les realizará una tomografía computarizada inspiratoria y expiratoria guiada durante el período de selección y al final de los 12 meses de tratamiento. Aproximadamente 225 sujetos (75 sujetos por grupo de estudio) se incluirán en el subestudio CT Scan. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Provide their signed study informed consent to participate.
2. Male or female ≥18 years and ≤85 years of age (inclusive) at screening.
3. BMI ≥18.5 at screening.
4. Clinical history consistent with NCFBE (cough, chronic sputum production and/or recurrent respiratory infections) that is confirmed by chest CT demonstrating bronchiectasis affecting one or more lobes (confirmation may be based on prior chest CT).
a. For each subject, the most recent chest CT scan (but not older than 5 years before the Screening date) will be selected for transfer to the central reading facility for confirmation of the diagnosis of NCFBE.
b. If the CT scan cannot be read by the reviewers due to quality issues, a new CT scan will be performed.
c. In case a chest CT Scan in the last 5 years is not available, a new chest CT scan must be obtained for confirmation of the diagnosis of NCFBE by the central reading facility.
5. Postbronchodilator FEV1 at the Screening Visit ≥30% of predicted normal value, calculated using National Health and Nutrition Examination Survey reference equations and must have an absolute value ≥750 mL.
6. Current sputum producer with a history of chronic expectoration of at least 3 months in the past 12 months, and able to provide sputum sample during screening (Visit 1). If a subject is unable to produce sputum spontaneously during screening, the subject will be considered a screen failure. The subject should not undergo a sputum induction procedure during screening to meet inclusion criterion.
7. Mucopurulent or purulent sputum color assessed at the Screening Visit by color chart developed by MP Murray.
8. At least 2 pulmonary exacerbations defined by need for antibiotic prescription by a physician for the signs and symptoms of respiratory infections in the past 12 months before the Screening Visit.
9. Women must be post-menopausal (defined as no menses for 12 months without an alternative medical cause), surgically sterile, or using highly effective double barrier contraception (ie, methods that in combination achieve <1% unintended pregnancy rates per year) from Day 1 to at least 90 days after the last dose. Such methods include true abstinence (refraining from heterosexual intercourse during the study); combined
(estrogen and progestogen containing) or progestogen-only hormonal contraception associated with inhibition of ovulation and supplemented with a double barrier (preferably male condom); intrauterine devices; intrauterine hormone-releasing systems; or vasectomized partner. For women ≤45 years of childbearing potential, an additional confirmatory testing of FSH level with a threshold of >40 mIU/mL should be performed to be considered infertile.
10. Male subjects with female partners of childbearing potential must be using effective contraception from Day 1 to at least 90 days after the last dose. Acceptable methods include true abstinence (refraining from intercourse during the study), combined (estrogen and progestogen-containing) or progestogen-only hormonal contraception associated with inhibition of ovulation, intrauterine devices, intrauterine hormone-releasing systems. |
1. Otorgamiento del consentimiento informado firmado para participar en el estudio.
2. Varón o mujer con una edad comprendida entre los 18 y 85 años (ambos inclusive) en el período de selección.
3. IMC >= 18,5 en el período de selección.
4. Antecedentes clínicos compatibles con BESFQ (tos, expectoración crónica y/o infecciones respiratorias recurrentes) confirmada mediante TC de tórax que demuestre la presencia de bronquiectasias con afectación de uno o más lóbulos (la confirmación puede basarse en una TC de tórax previa).
a. En cada sujeto se seleccionará la TC de tórax más reciente (pero no más de 5 años antes de la fecha de selección) para transferirla al centro de interpretación centralizada con el fin de confirmar el diagnóstico de BESFQ.
b. En caso de que los evaluadores no puedan interpretar la TC por problemas de calidad, se realizará una nueva TC.
c. Cuando no se disponga de una TC de tórax realizada en los últimos 5 años, deberá obtenerse una nueva para confirmar el diagnóstico de BESFQ en el centro de interpretación centralizada.
5.FEV1 después del broncodilatador en la visita de selección >= 30% del valor normal teórico, calculado con las ecuaciones de referencia de la National Health and Nutrition Examination Survey, y con un valor absoluto >= 750 ml.
6. Presencia activa de expectoración, con antecedentes de expectoración crónica durante al menos 3 de los últimos 12 meses y capacidad de proporcionar una muestra de esputo durante la selección (visita 1). Si un sujeto no puede expectorar espontáneamente durante la visita de selección, se le considerará un fracaso de la selección. El sujeto no podrá someterse a un procedimiento de inducción del esputo durante la selección para cumplir el criterio de inclusión.
7. Color mucopurulento o purulento del esputo, evaluado en la visita de selección mediante la tabla de color elaborada por MP Murray.
8. Mínimo de dos exacerbaciones respiratorias, definidas como la necesidad de prescripción de un antibiótico por un médico para tratar los signos y síntomas de infecciones respiratorias, en los 12 meses previos a la visita de selección.
9. Las mujeres deberán ser posmenopáusicas (es decir, ausencia de menstruación durante 12 meses sin una causa médica alternativa), estar esterilizadas quirúrgicamente o utilizar un método anticonceptivo de doble barrera muy eficaz (es decir, métodos que, en combinación, deparen una tasa de embarazos no deseados < 1% al año) desde el día 1 hasta, como mínimo, 90 días después de recibir la última dosis. Estos métodos comprenden abstinencia real (ausencia de relaciones heterosexuales durante el estudio), anticonceptivos hormonales combinados (con estrógenos y progestágenos) o solo con progestágenos que inhiban la ovulación y complementados con un método de doble barrera (preferiblemente preservativo masculino), dispositivos intrauterinos, sistemas intrauterinos de liberación de hormonas o vasectomía de la pareja. Para considerarlas infértiles, en las mujeres menores de 45 años en edad fértil deberá realizarse una determinación confirmatoria adicional de la concentración de FSH con un umbral > 40 UI/ml.
10. Los varones con parejas en edad fértil deberán utilizar un método anticonceptivo eficaz desde el día 1 hasta, como mínimo, 90 días después de recibir la última dosis. Los métodos aceptables comprenden abstinencia real (ausencia de relaciones sexuales durante el estudio), anticonceptivos hormonales combinados (con estrógenos y progestágenos) o solo con progestágenos que inhiban la ovulación, dispositivos intrauterinos y sistemas intrauterinos de liberación de hormonas. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. A primary diagnosis of COPD or asthma as judged by the Investigator. Patients with comorbid COPD and/or asthma can be enrolled if bronchiectasis is their primary diagnosis
2. Subjects receiving supplemental oxygen >12 hours per day.
3. Bronchiectasis due to cystic fibrosis.
4. Current smokers as defined per CDC.
5. No evidence of bronchiectasis according to the BE-CT scoring system.
6. Known or suspected immunodeficiency disorder, including history of invasive opportunistic infections (eg, TB, histoplasmosis, listeriosis, coccidioidomycosis, pneumocystosis, aspergillosis) despite infection resolution, or otherwise recurrent infections of abnormal frequency, or prolonged infections suggesting an immunecompromised status, as judged by the investigator.
7. Known history of HIV infection.
8. Established diagnosis of hepatitis B viral infection at the time of screening, or positive for HBsAg at the time of screening.
Subjects who have gained immunity for hepatitis B virus infection after vaccination (subjects who are HBsAg-negative, HBsAb-positive, and HBcAb-negative are eligible for the study).
Subjects with positive HBcAb are eligible for the study only if hepatitis B virus DNA level is undetectable.
9. Established diagnosis of HCV infection at the time of Screening. Subjects positive for hepatitis C antibody are eligible for the study only if HCV RNA is negative.
10. Currently being treated for NTM lung infection, allergic bronchopulmonary aspergillosis, or TB.
11. Active and current symptomatic infection by COVID-19.
12. Unable to perform technically acceptable spirometry that meet the ATS/ERS acceptability criteria with at least 3 acceptable flow-volume curves, at least 2 of which meet the ATS/ERS repeatability criteria for FEV1 during Screening.
13. Inability to follow the procedures of the study (eg, due to language problems or psychological disorders).
14. Receiving medications or therapy that are prohibited as concomitant medications
15. Started oral or inhaled antibiotics as chronic treatment for NCFBE for <3 months prior to the Screening visit.
a. Subjects on antibiotics as chronic treatment should be on such treatment for at least 3 months prior to enrollment while meeting all other inclusion criteria and none of the exclusion criteria.
16. Chronic treatment with oral steroids (irrespective of the indication)
17. Subjects who have adjustments to their baseline medications within 1 month before Screening; they can be rescreened a month after the new treatment has been initiated.
18. Abnormal renal function test result (estimated glomerular filtration rate <30 mL/min by Chronic Kidney Disease - Epidemiology Collaboration equation formula) at Screening.
19. Active liver disease or hepatic dysfunction manifested as follows:
a. Elevated liver function test results (ALT or AST >2 × ULN).
b. Bilirubin >1.5 × ULN (isolated bilirubin >1.5 × ULN is acceptable if bilirubin is fractionated and direct bilirubin <35%).
c. Known hepatic or biliary abnormalities, not including Gilbert's syndrome or asymptomatic gallstones.
20. History of malignancy in the past 5 years, except completely treated in situ carcinoma of the cervix and completely treated non-metastatic squamous or basal cell carcinoma of the skin.
21. Previously participated in a clinical trial of brensocatib.
22. An absolute neutrophil count <1,000/mm3 at the Screening Visit.
23. Received any live attenuated vaccine within 4 weeks prior to the first administration of brensocatib. If a live vaccine has been administered the subject should wait 4 weeks prior to Screening. During the study, subjects may not receive any live attenuated vaccine.
24. Significant hemoptysis (≥300 mL or requiring blood transfusion) within 6 weeks prior to the Screening Visit or during the Screening Period.
25. Have diagnosed periodontal disease and are either:
a. Under active management by a dentist for this condition or
b. Are expected to have periodontal disease-related procedures within the study period.
26. Suffering an exacerbation 4 weeks before Screening or during the Screening period. In this case, subjects will be considered a screen failure. Subjects are eligible for rescreen only after recovery and 4 weeks after last dose of antibiotic treatment
27. Unable to comply with ≥75% of completion of electronic diary entries or have compliance issues during the Screening Period.
28. Participated in any other interventional clinical studies within 3 months before Screening Visit.
29. Clinical diagnosis of Papillon-Lefevre Syndrome.
Please refer to the protocol (Section 4.1.2) for full list of the exclusion criteria. |
1. Diagnóstico principal de EPOC o asma según el criterio del investigador. Los pacientes con EPOC o asma podrán participar siempre que el diagnóstico principal sea el de bronquiectasias.
2.Recepción de oxígeno suplementario durante > 12 horas al día.
3.Bronquiectasias por fibrosis quística.
4.Fumadores activos.
5.Ausencia de signos de bronquiectasias.
6.Certeza o sospecha de una inmunodeficiencia, incluidos los antecedentes de infecciones oportunistas invasivas (por ejemplo, tuberculosis, histoplasmosis, listeriosis, coccidioidomicosis, neumocistosis o aspergilosis) a pesar de su resolución, infecciones recurrentes de frecuencia anormal o infecciones prolongadas que, en opinión del investigador, indiquen un estado de inmunodepresión.
7.Antecedentes de infección por el VIH.
8.Diag. confirmado de infección virus hepatitis B en el momento de la selección o positividad para HBsAg en el momento de la selección.
Sujetos que hayan obtenido inmunidad contra la infección por el virus de la hepatitis B tras la vacunación (podrán participar sujetos con HBsAg negativo, anti-HBs positivos y anti-HBc negativos).
Los sujetos con anti-HBc solo participarán si la concentración de ADN del virus hepatitis B es indetectable.
9.Diag. confirmado de infección por el virus de la hepatitis C en selección. Sujetos con anticuerpos contra virus de hepatitis C participarán si el ARN de dicho virus es negativo.
10.Tto activo por infección pulmonar por micobacterias no tuberculosas, aspergilosis broncopulmonar alérgica o tuberculosis.
11.Infecc. sintomática activa y presente por COVID-19.
12.Incapacidad para una espirometría aceptable que cumpla los criterios de la ATS/ERS con 3 curvas aceptables de flujo-volumen, al menos 2 cumplan los criterios de repetibilidad de la ATS/ERS en relación con el FEV1 durante la selección.
13.Incapacidad de seguir procedimien. de estudio (como, problemas de lenguaje o trastornos psicológicos).
14.Toma medicamentos o ttos prohibidos como medicamentos concomitantes
15.Inicio tto crónico antibióticos orales o inhalados por BESFQ en 3 meses antes visita de selección.
a.Sujetos tratados antibióticos crónica deberán haberlos recibido un mínimo de 3 meses antes de inscripción y cumplir demás criterios de inclusión y ninguno de los de exclusión.
16.Tto crónico esteroides orales (con independencia de la indicación).
17.Sujetos con ajustes de medic basal en mes previo a selección; podrán hacer de nuevo la selección un mes después de iniciar el nuevo tto.
18. Resultado anómalo de las pruebas de función renal (filtración glomerular estimada < 30 ml/min según la fórmula CKD-EPI) en selección.
19.Hepatopatía activa o disfunción hepática como:
a.Resultados elevados de las pruebas de función hepática (ALT o AST > 2 veces el LSN).
b.Bilirrubina > 1,5 veces el LSN (es aceptable una bilirrubina aislada > 1,5 veces el LSN si la bilirrubina está fraccionada y la bilirrubina directa es < 35%).
c.Anomalías hepáticas o biliares conocidas, excluido el síndrome de Gilbert y la colelitiasis asintomática.
20.Antecedentes neoplasia maligna en últimos cinco años, excepto carcinoma in situ de cuello uterino tratado y carcinoma espinocelular o basocelular de piel no metastásico tratado.
21.Participación previa en un ensayo clínico de brensocatib.
22.Recuento absoluto de neutrófilos < 1000/mm3 en la visita de selección.
23.Recepción de cualquier vacuna de microorganismos vivos atenuados en las cuatro semanas previas a la primera administración de brensocatib. En caso de que se haya administrado una vacuna de microorganismos vivos, el sujeto deberá esperar cuatro semanas antes de someterse al proceso de selección. Durante el estudio, los sujetos no podrán recibir ninguna vacuna de microorganismos vivos atenuados.
24.Hemoptisis significativa (> =300 ml o necesidad de transfusión de sangre) en las seis semanas previas antes selección o durante el período de selección.
25. Presencia de enfermedad periodontal diagnosticada y:
a.Tto activo contra esta afección por parte de un dentista, o
b. Previsión de someterse a procedimientos relacionados con la enfermedad periodontal durante el período del estudio.
26. Exacerbación sufrida cuatro semanas antes de la selección o durante el período de selección. En este caso, se considerará fracasos de la selección a estos sujetos. Los sujetos solo podrán repetir el proceso de selección tras su recuperación y cuatro semanas después de la última dosis del tratamiento antibiótico.
27. Incapacidad de cumplir >= 75% de la cumplimentación de las anotaciones en el diario electrónico o problemas de cumplimiento durante el período de selección.
28.Participación en cualquier otro estudio clínico intervencionista en los tres meses previos a la visita de selección.
29.Diagnóstico clínico de síndrome de Papillon-Lefevre.
Consulte el protocolo (Sección 4.1.2) para obtener una lista completa de los criterios de exclusión. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Rate of PEs over the 52-week treatment period. |
| Tasa de ER durante el período de tratamiento de 52 semanas. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Over the 52-week treatment period. |
| durante el periodo de tratamiento de 52 semanas |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Time to first PE over the 52-week treatment period
2. Proportion of subjects who are exacerbation free over the 52-week treatment period
3. Change from Baseline in postbronchodilator FEV1 (defined as the average of the Screening Visit and Baseline measurements) to the average of Week 40 and Week 52 measurements.
4. Rate of severe PEs over the 52-week treatment period. (Severe exacerbations are defined as those requiring IV antibacterial drug treatment and/or hospitalization)
5. Change in QOL-B, Respiratory Symptoms Domain Score from Baseline to Week 52
6. Incidence and severity of treatment-emergent adverse events and other safety variables (eg, clinical laboratory test results, vital signs, ECG, and physical examination) |
1. Tiempo hasta la primera ER durante el período de tratamiento de 52 semanas
2. Proporción de sujetos que no presentaron exacerbaciones durante el período de tratamiento de 52 semanas
3. Cambio desde el valor inicial en el FEV1 posbroncodilatador (definido como el promedio de las mediciones de la visita de selección y el valor inicial) al promedio de las mediciones de la semana 40 y la semana 52.
4. Tasa de ER graves durante el período de tratamiento de 52 semanas. (Las exacerbaciones graves se definen como aquellas que requieren tratamiento con fármacos antibacterianos por vía intravenosa y / u hospitalización)
5. Cambio en QOL-B, Puntuación del dominio de síntomas respiratorios desde el inicio hasta la semana 52
6. Incidencia y gravedad de los eventos adversos emergentes del tratamiento y otras variables de seguridad (p. Ej., Resultados de pruebas de laboratorio clínico, signos vitales, ECG y examen físico) |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| over the 52-week treatment period. |
| durante el período de tratamiento de 52 semanas |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Tolerability |
| Tolerabilidad |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 14 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 160 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Chile |
| Colombia |
| Malaysia |
| New Zealand |
| Peru |
| Ukraine |
| Taiwan |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| Israel |
| Japan |
| Mexico |
| Russian Federation |
| Serbia |
| Thailand |
| United Kingdom |
| United States |
| Austria |
| Belgium |
| Bulgaria |
| Croatia |
| Denmark |
| Estonia |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Hungary |
| Ireland |
| Italy |
| Latvia |
| Lithuania |
| Netherlands |
| Poland |
| Portugal |
| Slovakia |
| Spain |
| Türkiye |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Ultima visita ultimo paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 29 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 29 |
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