| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Relapsed or Refractory Follicular Lymphoma |
| Linfoma follicolare recidivante e refrattario |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10067070 |
| E.1.2 | Term | Follicular B-cell non-Hodgkin's lymphoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of single agent loncastuximab tesirine compared to idelalisib in patients with relapsed or refractory follicular lymphoma. |
| Valutare l’efficacia di loncastuximab tesirina come singolo agente rispetto a idelalisib in pazienti con linfoma follicolare recidivante o refrattario. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To further evaluate the additional efficacy of single agent loncastuximab tesirine compared to idelalisib in patients with relapsed or refractory follicular lymphoma.
-To assess the safety profile of loncastuximab tesirine in patients with relapsed or refractory follicular lymphoma.
-To characterize the pharmacokinetics (PK) profile of loncastuximab tesirine.
-To evaluate the immunogenicity of loncastuximab tesirine.
-To evaluate the impact of loncastuximab tesirine treatment compared to idelalisib on patients-reported outcomes (PROs) (e.g., symptoms, functions, and overall health status). |
-Valutare ulteriormente l’efficacia aggiuntiva di loncastuximab tesirina come singolo agente rispetto a idelalisib in pazienti con linfoma follicolare recidivante o refrattario.
-Valutare il profilo di sicurezza di loncastuximab tesirina in pazienti con linfoma follicolare recidivante o refrattario.
-Caratterizzare il profilo farmacocinetico (PK) di loncastuximab tesirina.
-Valutare l’immunogenicità di loncastuximab tesirina.
-Valutare l’impatto del trattamento con loncastuximab tesirina rispetto a idelalisib sugli esiti riferiti dal paziente (PRO) (per es. sintomi, funzionalità e stato di salute generale). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Written informed consent must be obtained prior to any study procedures.
2. Male or female patients aged 18 years or older, with pathologic diagnosis of follicular lymphoma (Grade 1, 2, 3A) in the most recent tumor biopsy.
3. Relapsed or refractory disease following two or more treatment regimens, at least one of which must have contained an anti-CD20 therapy.
4.Patients who have received previous CD19-directed therapy must have a biopsy which shows CD19 expression after completion of the CD19- directed therapy.
5. Measurable disease as defined by the 2014 Lugano Classification as assessed by positron emission tomography-computed tomography (PET CT) or, if not FDG-avid, CT or magnetic resonance imaging (MRI).
6. Availability of formalin-fixed paraffin-embedded (FFPE) tumor tissue block (or minimum 10 freshly cut unstained slides if block is not available).
Note: Any biopsy since initial diagnosis is acceptable, but if several samples are available, the most recent sample is preferred.
7. ECOG performance status 0 to 2.
8. Adequate organ function as defined by screening laboratory values within the following parameters:
a. Absolute neutrophil count (ANC) =1.0 × 10^3/µL (off growth factors at least 72 hours),
b. Platelet count =75 × 10^3/µL without transfusion in the past 2 weeks,
c. Alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST), and gamma glutamyl transferase (GGT) =2.5 × the upper limit of normal (ULN),
d. Total bilirubin =1.5 × ULN (patients with known Gilbert's syndrome may have a total bilirubin up to =3×ULN).
e. Calculated creatinine clearance =30 mL/min by the Cockcroft and Gault equation.
Note: A laboratory assessment may be repeated a maximum of two times during the Screening period to confirm eligibility
9. Women of childbearing potential must agree to use a highly effective method of contraception from the time of giving informed consent until at least 6 months after the last dose of study treatment. Men with female partners who are of childbearing potential must agree to use a condom when sexually active or practice total abstinence from the time of giving informed consent until at least 6 months after the patient receives his last dose of study treatment. |
1. Il consenso informato scritto deve essere acquisito prima dell’avvio di qualsiasi procedura dello studio.
2. Pazienti ambosesso di età pari o superiore a 18 anni, con diagnosi patologica di linfoma follicolare (grado 1, 2, 3A) nella biopsia tumorale più recente.
3. Malattia recidivante o refrattaria dopo due o più regimi di trattamento, almeno uno dei quali deve aver contenuto una terapia anti-CD20.
4. I pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia diretta a CD19 devono disporre di una biopsia che dimostri l’espressione di CD19 dopo il completamento della terapia diretta a CD19.
5. Malattia misurabile definita secondo la Classificazione di Lugano del 2014, valutata mediante tomografia ad emissione di positroni-tomografia computerizzata (PET-TC) o, se non avida di fluorodeossiglucosio (FDG), TC o risonanza magnetica (RM).
6. Disponibilità di un blocchetto di tessuto tumorale fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) (o, se il blocchetto non è disponibile, un minimo di 10 vetrini non colorati appena preparati).
Nota: È accettabile qualsiasi biopsia dalla diagnosi iniziale; tuttavia, in presenza di più campioni, è preferibile il campione più recente.
7. Stato di validità secondo il Gruppo cooperativo orientale di oncologia (ECOG) da 0 a 2.
8. Funzione d’organo adeguata, definita in base ai valori di laboratorio allo screening all’interno dei seguenti parametri:
a. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) =1,0 × 103/µl (senza terapia con fattori di crescita da almeno 72 ore),
b. Conta piastrinica =75 × 103/µl senza trasfusione nelle 2 settimane precedenti,
c. Alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e gamma-glutamil transferasi (GGT) =2,5 volte il limite superiore della normalità (ULN),
d. Bilirubina totale =1,5 volte l’ULN (i pazienti affetti da sindrome di Gilbert nota possono presentare un livello di bilirubina totale fino a =3 volte l’ULN),
e. Clearance della creatinina calcolata =30 ml/min secondo l’equazione di Cockcroft e Gault.
Nota: Per la conferma dell’idoneità, una valutazione di laboratorio può essere ripetuta al massimo due volte durante il periodo di screening.
9. Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace a partire dal momento del rilascio del consenso informato fino ad almeno 6 mesi dopo l’ultima dose di trattamento dello studio. Gli uomini con compagne in età fertile devono accettare di utilizzare il preservativo durante i rapporti sessuali o praticare l’astinenza totale a partire dal momento del rilascio del consenso informato fino ad almeno 6 mesi dopo l’ultima dose di trattamento dello studio ricevuta dal paziente. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Previous treatment with loncastuximab tesirine.
2. Previous treatment with idelalisib.
3. Follicular lymphoma which has transformed to diffuse large B-cell
lymphoma (DLBCL) or other aggressive lymphoma.
4. Requires treatment or prophylaxis with a strong cytochrome P450
(CYP) 3A inhibitor, inducer, or sensitive substrate.
5. History of or ongoing drug-induced pneumonitis.
6. History of or ongoing inflammatory bowel disease.
7. Any condition that could interfere with the absorption or metabolism
of idelalisib including malabsorption syndrome, disease significantly
affecting gastrointestinal function, or resection of the stomach or small
bowel.
8. Active second primary malignancy other than non-melanoma skin
cancers, non-metastatic prostate cancer, in situ cervical cancer, ductal or
lobular carcinoma in situ of the breast, or other malignancy that the
Sponsor's medical monitor and Investigator agree and document should
not be exclusionary.
9. Autologous transplant within 30 days prior to start of study treatment
(C1D1).
10. Allogenic transplant within 60 days prior to start of study treatment
(C1D1).
11. Active graft-versus-host disease.
12. Post-transplantation lymphoproliferative disorders.
13. Human immunodeficiency virus (HIV) seropositive with any of the
following:
a. CD4+ T-cell counts <350 cells/µL.
b. Acquired immuno-deficiency syndrome (AIDS)-defining opportunistic
infection within 12 months prior to screening.
c. Not on anti-retroviral therapy, or on anti-retroviral therapy for <4
weeks at the time of screening.
d. HIV viral load =400 copies/mL.
14. Serologic evidence of chronic hepatitis B infection and unable or
unwilling to receive standard prophylactic anti-viral therapy or with
detectable hepatitis B virus (HBV) viral load.
15. Serologic evidence of hepatitis C infection without completion of
curative treatment or with detectable hepatitis C virus (HCV) viral load.
16. History of Stevens-Johnson syndrome or toxic epidermal necrolysis.
17. Lymphoma with active central nervous system involvement,
including leptomeningeal disease.
18. Clinically significant third space fluid accumulation (i.e., ascites
requiring drainage or pleural effusion that is either requiring drainage or
associated with shortness of breath).
19. Breastfeeding or pregnant.
20. Significant medical comorbidities, including but not limited to,
uncontrolled hypertension (BP =160/100 mm Hg repeatedly), unstable
angina, congestive heart failure (greater than New York Heart
Association class II), electrocardiographic evidence of acute ischemia,
coronary angioplasty or myocardial infarction within 6 months prior to
screening, uncontrolled atrial or ventricular cardiac arrhythmia, poorly
controlled diabetes, or severe chronic pulmonary disease.
21. Any Grade =3 active infection which requires IV antibiotics, IV
antiviral, or IV antifungal treatment.
22. Major surgery, radiotherapy, chemotherapy or other anti-neoplastic
therapy within 14 days prior to start of study treatment (C1D1), except
shorter if approved by the Sponsor.
23. Use of any other experimental medication within 30 days prior to
start of study treatment (C1D1).
24. Live vaccine administration within 4 weeks prior to Cycle 1 Day 1.
25. Failure to recover to =Grade 1 (Common Terminology Criteria for
Adverse Events [CTCAE] v5.0) from acute non-hematologic toxicity
(except = Grade 2 neuropathy or alopecia) due to previous therapy prior
to screening.
26. Any other significant medical illness, abnormality, or condition that
would, in the Investigator's judgment, make the patient inappropriate
for study participation or put the patient at risk. |
1. Precedente trattamento con loncastuximab tesirina.
2. Precedente trattamento con idelalisib.
3. Linfoma follicolare che si è trasformato in DLBCL o altro linfoma aggressivo.
4. Necessità di trattamento o profilassi con un inibitore forte, induttore o substrato sensibile del citocromo P450 (CYP) 3A.
5. Anamnesi di o attuale polmonite farmaco-indotta.
6. Anamnesi di o malattia infiammatoria intestinale in corso.
7. Qualsiasi condizione che potrebbe interferire con l’assorbimento o il metabolismo di idelalisib, tra cui sindrome da malassorbimento che compromette significativamente la funzione gastrointestinale o resezione dello stomaco o dell’intestino tenue.
8. Secondo tumore maligno primario attivo diverso da tumori cutanei non melanomatosi, carcinoma prostatico non metastatico, carcinoma cervicale in situ, carcinoma mammario duttale o lobulare in situ o altri tumori maligni che il responsabile del monitoraggio medico dello sponsor e lo sperimentatore convengono e documentano come criterio non esclusorio.
9. Trapianto autologo nei 30 giorni precedenti l’inizio del trattamento dello studio (C1G1).
10. Trapianto allogenico nei 60 giorni precedenti l’inizio del trattamento dello studio (C1G1).
11. Malattia del trapianto contro l’ospite attiva.
12. Disordini linfoproliferativi post-trapianto.
13. Sieropositività al virus dell’immunodeficienza umana (HIV) con una qualsiasi delle seguenti condizioni:
a. Conta dei linfociti T CD4+ <350 cellule/µL.
b. Infezione opportunistica caratteristica della sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) entro 12 mesi prima dello screening.
c. Non in terapia anti-retrovirale o in terapia anti-retrovirale da <4 settimane al momento dello screening.
d. Carica virale dell’HIV =400 copie/ml.
14. Evidenza sierologica di infezione cronica da epatite B e incapacità o riluttanza a ricevere una terapia antivirale profilattica standard o con carica virale del virus dell’epatite B (HBV) rilevabile.
15. Evidenza sierologica di infezione da epatite C senza il completamento del trattamento curativo o con carica virale del virus dell’epatite C (HCV) rilevabile.
16. Anamnesi di sindrome di Steven-Johnson o necrolisi epidermica tossica.
17. Linfoma con coinvolgimento attivo del sistema nervoso centrale, compresa la malattia leptomeningea.
18. Accumulo di liquidi nel terzo spazio clinicamente significativo (ovvero, ascite che necessita di drenaggio o effusione pleurica che necessita di drenaggio o associata a respiro affannoso).
19. Allattamento al seno o gravidanza.
20. Comorbilità di significatività medica, tra cui, a titolo non esaustivo, ipertensione non controllata (pressione arteriosa [P.A.] ripetutamente =160/100 mmHg), angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia (superiore alla classe II dell’Associazione dei cardiologi di New York), evidenza elettrocardiografica di ischemia acuta, angioplastica coronarica o infarto miocardico nei 6 mesi precedenti lo screening, aritmia cardiaca atriale o ventricolare non controllata, diabete scarsamente controllato o grave malattia polmonare cronica.
21. Qualsiasi infezione attiva di grado =3 che richieda un trattamento antibiotico EV, antivirale EV o antimicotico EV.
22. Intervento di chirurgia maggiore, radioterapia, chemioterapia o altra terapia antineoplastica nei 14 giorni precedenti l’inizio del trattamento dello studio o prima se approvato dallo sponsor.
23. Utilizzo di qualsiasi altro farmaco sperimentale nei 30 giorni precedenti l’inizio del trattamento dello studio
24. Somministrazione di un vaccino vivo nelle 4 settimane precedenti il Giorno 1 del Ciclo 1.
25. Mancata guarigione a grado =1 ([CTCAE] v5.0) da tossicità acuta non ematologica (eccetto neuropatia di grado =2 o alopecia) dovuta a una precedente terapia, antecedente lo screening.
26. Qualsiasi altra patologia di significatività medica, anomalia o condizione che, secondo l’opinione del PI, renderebbe il paziente non idoneo per la partecipazione allo studio o lo metterebbe a rischio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Complete response rate (CRR) according to the 2014 Lugano classification as determined by central review in patients with FL. Complete response rate is the proportion of patients with a best overall response (BOR) of complete response (CR) assessed prior to any subsequent anticancer treatment. |
| Tasso di risposta completa secondo la classificazione di Lugano del 2014, determinato mediante revisione centrale in pazienti con linfoma follicolare. Il tasso di risposta completa è la percentuale di pazienti con una migliore risposta complessiva (BOR) di risposta completa (CR) valutata prima di qualsiasi trattamento antitumorale successivo. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
For Loncastuximab Tesirine arm and Idelalisib arm: Imaging will be performed from screening (Baseline), 6 weeks and 12 weeks after C1D1, then every 12 weeks until 2 years from C1D1, then every 6 months.
Imaging for disease assessment will continue until disease progression or initiation of other anti-cancer therapy (except for hematopoietic stem cell transplant). |
Per il braccio Loncastuximab Tesirina e il braccio Idelalisib: l'imaging verrà eseguito dallo screening (basale), 6 settimane e 12 settimane dopo C1D1, poi ogni 12 settimane fino a 2 anni da C1D1, quindi ogni 6 mesi.
L'imaging per la valutazione della malattia continuerà fino alla progressione della malattia o all'inizio di un'altra terapia antitumorale (ad eccezione del trapianto di cellule staminali ematopoietiche). |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
-Overall response rate (ORR) defined as the percentage of patients with a best overall response (BOR) of complete response (CR) or partial response(PR) by central review assessed prior to any subsequent
anticancer treatment. Progression free survival (PFS) defined as the time between the randomization date and the first documentation of recurrence, progression, or death.
-Overall survival (OS) defined as the time between the randomization date and death from any cause.
Duration of response (DOR) defined as the time from the documentation of tumor response to disease progression or death.
Incidence and severity of adverse events (AEs) and serious adverse events (SAEs).
Changes from baseline of safety laboratory values, vital signs, 12-lead electrocardiogram (ECG), and Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status.
Concentrations and PK parameters of loncastuximab tesirine total antibody, pyrrolobenzodiazepine (PBD)-conjugated antibody, and unconjugated warhead SG3199.
Anti-drug antibody (ADA) titers
Change from baseline in PROs as measured by EuroQol–5 Dimensions–5 Levels (EQ-5D-5L) and Functional Assessment of Cancer Therapy -
Lymphoma (FACT-Lym)
The occurrence, severity, and interference of specific symptomatic adverse events selected from Patient-Reported Outcomes version of the Common Terminology Criteria for Adverse Events (PRO-CTCAE™) |
-Tasso di risposta complessiva (ORR), definito come la percentuale di pazienti con una BOR di CR o risposta parziale (PR) determinata mediante revisione centrale e valutata prima di qualsiasi trattamento antitumorale successivo.
-Sopravvivenza libera da progressione (PFS), definita come l’intervallo di tempo tra la data di randomizzazione e la prima documentazione di recidiva, progressione o decesso.
-Sopravvivenza complessiva (OS) definita come l’intervallo di tempo tra la data di randomizzazione e il decesso per qualsiasi causa.
-Durata della risposta (DOR), definita come l’intervallo di tempo tra la documentazione di risposta tumorale e la progressione della malattia o il decesso.
-Incidenza e gravità di eventi avversi (EA) ed eventi avversi seri (SAE).
-Variazioni rispetto al basale nei valori di laboratorio relativi alla sicurezza, segni vitali, elettrocardiogramma (ECG) a 12 derivazioni e stato di validità del Gruppo cooperativo orientale di oncologia (ECOG).
-Concentrazioni e parametri PK di anticorpo totale loncastuximab tesirina, di anticorpo coniugato con pirrolobenzodiazepina (PBD) e della testa di SG3199 non coniugato.
-Titoli degli anticorpi anti-farmaco (ADA).
-Variazione rispetto al basale nei PRO, misurati mediante il questionario EuroQol a 5 dimensioni e 5 livelli (EQ-5D-5L) e la Valutazione funzionale della terapia antitumorale - Linfoma (FACT-Lym).
-Incidenza, gravità e interferenza di specifici eventi avversi sintomatici selezionati dalla versione degli esiti riferiti dal paziente dei Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi (PRO-CTCAE™). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| There are different timepoints for the evaluation of the secondary endpoints |
| Esistono diversi tempi per la valutazione degli endpoint secondari |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 11 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 42 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Israel |
| United States |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Poland |
| Spain |
| Switzerland |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of study (EOS) occurs at the last scheduled visit/procedure for the last patient, unless the study is terminated earlier by Sponsor. The death date should be considered as the EOS date for an individual patient whose survival status was informed at any later contact date. |
| La fine dello studio (EOS) si verifica all'ultima visita/procedura programmata per l'ultimo paziente, a meno che lo studio non venga interrotto prima dallo Sponsor. La data di morte deve essere considerata come la data EOS per ogni singolo paziente del cui stato di sopravvivenza si venga informati in qualsiasi data successiva di contatto. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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