E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Different pediatric cancers such as malignant glioma and also relapsed or refractory neuroblastoma, rhabdomyosarcoma, medulloblastoma, and Ewing sarcoma, for which treatment with the cytotoxic temozolomide is recommended as per treatment guidelines. |
Verschiedene pädiatrische Krebsarten wie malignes Gliom sowie rezidiviertes oder refraktäres Neuroblastom, Rhabdomyosarkom, Medulloblastom und Ewing-Sarkom, für die die Behandlung mit dem zytotoxischen Temozolomid gemäß den Behandlungsrichtlinien empfohlen wird. |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Different pediatric cancers for which treatment with the anticancer temozolomide is recommended as per treatment guidelines |
Verschiedene pädiatrische Krebsarten, für die eine Behandlung mit Temozolomid gemäß den Behandlungsrichtlinien empfohlen wird |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | SOC |
E.1.2 | Classification code | 10029104 |
E.1.2 | Term | Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10018337 |
E.1.2 | Term | Glioblastoma multiforme |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10029260 |
E.1.2 | Term | Neuroblastoma |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10039022 |
E.1.2 | Term | Rhabdomyosarcoma |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10027107 |
E.1.2 | Term | Medulloblastoma |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
Evaluate pharmacokinetic parameters of the oral suspension of temozolomide in the paediatric population aged 1 year and over |
Evaluation der PK-Parameter von Temozolomid als orale Suspension in der pädiatrischen Population ab 1 Jahr |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Evaluate the safety of the oral suspension of temozolomide, Evaluate the acceptability of the oral suspension of temozolomide. Describe the activity of the oral suspension of temozolomide over the course of a 6-month-treatment period (complete or partial response, disease progression, stable disease) according to the standard follow up exams and tests recommended for each indication
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•Beurteilung der Sicherheit von Temozolomid als orale Suspension •Beurteilung der Akzeptanz von Temozolomid als orale Suspension •Beschreibung der Aktivität von Temozolomid als orale Suspension im Laufe einer sechsmonatigen Behandlungsphase (komplette oder partielle Remission, Krankheitsprogression, stabile Erkrankung) gemäß der Standard-Nachbeobachtungsuntersuchungen und der für jede Indikation empfohlenen Tests
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
• Paediatric patients already receiving commercially available temozolomide-based treatment or naïve paediatric patients requiring temozolomide-based treatment as per investigator’s decision (all indications with 5-day treatment per 21- or 28-day cycle). Indications include those described in the Temodal SmPC (i.e. malignant glioma such as glioblastoma and anaplastic astrocytoma). For patients having no therapeutic alternatives, the IMP may be used in off-label indications in accordance with current treatment protocols recommended by European and International Medical Associations (e.g. SIOPEN, EPSSG, COG, European ITCC, SIOP,…). Such indications include but are not limited to primarily neuroblastoma, medulloblastoma and also rhabdomyosarcoma, or Ewing sarcoma • Male and female patients aged 1 to less than 18 years • Patients who have signed the informed consent or for which one, both parents or legal guardian (depending on local legislation) have signed the informed consent. • Patients having records of coverage by a health insurance • Life expectancy ≥ 3 months • Adequate haematological function: o haemoglobin ≥ 80 g/L (transfusion support authorized) o neutrophil count ≥ 1.0 x 10e9 cells/L o platelet count ≥ 100 x 10e9 cells/L (without transfusion support) o in case of bone marrow involvement: neutrophils ≥ 0.5 x 10e9 cells/L and platelets ≥75 x 10e9 cells/L • Adequate renal function: o Creatine clearance ≥ 60 mL/min.1.73m² according to the Schwartz formula [1] or its modified form [2] • Adequate hepatic function: o bilirubin ≤1.5 x ULN o AST and ALT ≤ 2.5 x ULN (AST, ALT 5xULN in case of liver metastases) • Lansky Score ≥ 70% |
• Pädiatrische Patienten, die bereits eine auf dem Markt erhältliche Behandlung auf Temozolomidbasis erhalten, oder naive pädiatrische Patienten, die eine Behandlung auf Temozolomidbasis gemäß der Entscheidung des Prüfers benötigen (alle Indikationen mit 5-tägiger Behandlung pro 21- oder 28-tägigem Zyklus). Indikationen schließen diejenigen ein, die in der Temodal SmPC beschrieben sind (d. h. malignes Gliom wie Glioblastom und anaplastisches Astrozytom). Für Patienten ohne therapeutische Alternativen kann das Prüfpräparat in Off-Label-Indikationen gemäß den aktuellen Behandlungsprotokollen verwendet werden, die von europäischen und internationalen medizinischen Verbänden empfohlen werden (z. B. SIOPEN, EPSSG, COG, European ITCC, SIOP,…). Solche Indikationen umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, hauptsächlich Neuroblastom, Medulloblastom und auch Rhabdomyosarkom oder Ewing-Sarkom • Männliche und weibliche Patienten im Alter zwischen 1 und unter 18 Jahren • Patienten, die die Einverständniserklärung unterzeichnet haben oder für die beide Elternteile oder Erziehungsberechtigten (abhängig von der lokalen Gesetzgebung) die Einverständniserklärung unterzeichnet haben. • Patienten mit Krankenversicherungsnachweis • Lebenserwartung ≥ 3 Monate • Angemessene hämatologische Funktion: o Hämoglobin ≥ 80 g/l (Transfusionsunterstützung zulässig) o Neutrophilenzahl ≥ 1,0 x 109 Zellen/l o Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109 Zellen/l (ohne Transfusionsunterstützung) o bei Knochenmarkbeteiligung: Neutrophile ≥ 0,5 x 109 Zellen/l und Blutplättchen ≥ 75 x 109 Zellen/l • Angemessene Nierenfunktion: o Kreatin-Clearance ≥ 60 ml/min, 1,73 m² nach der Schwartz-Formel [1] oder ihrer modifizierten Form [2] • Angemessene Leberfunktion: o Bilirubin ≤ 1,5 x ULN o AST und ALT ≤ 2,5 x ULN (AST, ALT 5xULN bei Lebermetastasen) •Lansky Score ≥ 70%
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E.4 | Principal exclusion criteria |
• Patient treated with sodium valproate within two weeks prior to receiving Kimozo or Patients who are co-administrated on day one of Kimozo administration with sodium valproate as it decreases the clearance of temozolomide. • Patients with (naso)gastric tube administration of temozolomide • Patients already enrolled in studies investigating temozolomide or other investigational new drugs • A post-menarche female with a positive blood/urine pregnancy test at inclusion • Known contraindication or hypersensitivity to temozolomide or any chemically close substance •Persons who are living in a facility by order of a court or an administrative order. •Patients infected by a SARS-CoV-2 variant.
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• Patient, der innerhalb von zwei Wochen vor Erhalt von Kimozo mit Natriumvalproat behandelt wurde, oder Patienten, die am ersten Tag der Kimozo-Verabreichung gleichzeitig Natriumvalproat verabreicht bekommen, da dies die Clearance von Temozolomid verringert. • Verabreichung von Temozolomid über eine (naso)gastrale Magensonde. • Laufende Teilnahme an anderen Temozolomid-Studien. • Frauen im gebärfähigen Alter mit einem positiven Blut- oder Urinschwangerschaftstest bei Aufnahme. • Bekannte Kontraindikation oder Überempfindlichkeit gegen Temozolomid oder ein anderes chemisch verwandtes Molekül. • Personen, die auf Anordnung eines Gerichts oder einer Verwaltungsverordnung in einer Einrichtung leben. • Patienten, die mit einer SARS-CoV-2-Variante infiziert sind.
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary endpoint: Investigated PK parameters will be TMZ apparent clearance (CL/F), distribution volume (V/F) and absorption rate constant (Ka). These PK parameters will be used to derive key estimates of exposure such as TMZ area under the curve between 2 intakes (AUC0-t) and, if feasible, maximum concentration (Cmax) for each included subject and elimination half-life (t1/2), and the total AUC0-∞. Population PK parameters will be estimated by a population analysis performed with NONMEM (7.4). Individual Bayesian estimates of the PK parameters will be used to calculate individual AUC24, Cmax, and t1/2. |
Primäre Endpunkte: Die untersuchten PK-Parameter sind: die scheinbare Clearance (CL/F) von Temozolomid (TMZ), das Verteilungsvolumen (V/F) und die Absorptionsratenkonstante (Ka). Diese PK-Parameter werden verwendet, um die wesentlichen Expositionsabschätzung vorzunehmen. Dazu gehören die Fläche unter der TMZ-Kurve zwischen zwei Einnahmen (AUC0-t) und, falls möglich, die maximale Plasmakonzentration (Cmax) bei jedem eingeschlossenen Teilnehmer sowie die Eliminationshalbwertszeit (t1/2) und die die gesamte AUC0-∞. Die Parameter der Populationspharmakokinetik werden mithilfe einer Populationsanalyse mit NONMEM (7.4) geschätzt. Individuelle Bayes-Schätzer der PK-Parameter werden zur Berechnung der individuellen AUC24, Cmax und t1/2 herangezogen.
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
A total of 6 blood samples of 1 ml will be drawn per patient in a single daytime hospitalisation. Blood samples will be collected in prechilled K2-EDTA tubes prior to Kimozo administration and at 0.10-0.20 (6-12 min), 0.33-0.66 (20-40 min), 0.75-1.5 (45-90 min), 2.0-3.0 and 6.0-8.0 hours post-dose. The administered dose and exact time for each sample will be recorded. Should a patient be naïve to any prior treatment with TMZ, the pre-treatment sample is not necessary. |
Insgesamt werden jedem Patienten pro Tag der stationären Behandlung 6 Blutproben von 1 ml* entnommen. Die Blutproben werden in vorgekühlten K2-EDTA Röhrchen vor der Kimozo-Verabreichung und 0,10–0,20 (6-12 min), 0,33–0,66 (20-40 min), 0,75–1,5 (45-90 min), 2,0–3,0 und 6,0–8,0 Stunden nach der Verabreichung genommen. Die verabreichte Dosis und die genaue Uhrzeit jeder Probe werden aufgezeichnet. Sollte der Patient zuvor noch kein TMZ erhalten haben, ist die Vorbehandlungsprobe nicht erforderlich. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary endpoints: • Acceptability The acceptability of the oral suspension of temozolomide will be scored with a standardized assessment tool: CAST - ClinSearch Acceptability Score Test. This tool measures 9 observational drivers of medicine acceptability. • Safety All Safety events will be collected throughout the study, including buccal tolerance • Activity The clinical activity of the oral suspension of temozolomide during the optional treatment extension phase will be described according to the standard follow-up exams and tests (i.e. complete or partial response, disease progression, stable disease) |
Sekundäre Endpunkte: • Akzeptanz Die Akzeptanz der oralen Temozolomid-Suspension wird mit einem standardisierten Bewertungsverfahren gemessen: CAST - ClinSearch Acceptability Score Test®. Dieses Verfahren berücksichtigt 9 objektive Parameter, die die Akzeptanz von Medikamenten widerspiegeln. • Sicherheit Alle Sicherheitsereignisse werden während der gesamten Studie erfasst, einschließlich der bukkalen Verträglichkeit • Aktivität Die klinische Aktivität der oralen Temozolomid-Suspension während der optionalen Verlängerungsphase der Behandlung wird gemäß den Standard-Nachuntersuchungen und -Tests (d.h. vollständiges oder teilweises Ansprechen, Fortschreiten der Krankheit, stabile Krankheit) beschrieben.
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Secondary endpoints: • Acceptability A paper diary will be filled-in to assess palatability/acceptability of the oral suspension of temozolomide. • Safety Safety events recorded by the caregiver in the patient diary will be medically controlled on a monthly basis by the principal investigator. Safety follow-up during the 1st cycle : 21 or 28 days, including buccal tolerance at day 5 and until day 21 or 28 Safety follow-up during the optional treatment extension phase for 5 potential additional treatment cycles. • Activity The clinical activity during the optional treatment extension phase will be assessed when planned for the standard follow-up exams and tests |
Sekundäre Endpunkte: • Akzeptanz Ein Papiertagebuch wird ausgefüllt, um die Schmackhaftigkeit/Akzeptanz der oralen Temozolomid-Suspension zu beurteilen. • Sicherheit Unerwünschte Ereignisse, die von der betreuenden Person im Patiententagebuch aufgezeichnet werden, werden vom Prüfarzt jeden Monat aus medizinischer Sicht bewertet. Sicherheitsnachbeobachtung während des ersten Zyklus: 21 oder 28 Tage, einschließlich bukkaler Verträglichkeit (am 5. Behandlungstag und bis zu 21 oder 28 Tagen). Sicherheitsnachbeobachtung während der optionalen Verlängerungsphase der Behandlung für 5 zusätzliche Behandlungszyklen • Aktivität Die klinische Aktivität während der optionalen Verlängerungsphase der Behandlung wird gemäß den Standard-Nachuntersuchungen und -Tests beschrieben.
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | Yes |
E.7.1.3.1 | Other trial type description |
population pharmacokinetic study |
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E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 16 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 12 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 18 |