E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Different pediatric cancers such as malignant glioma and also relapsed or refractory neuroblastoma, rhabdomyosarcoma, medulloblastoma, and Ewing sarcoma, for which treatment with the cytotoxic temozolomide is recommended as per treatment guidelines. |
Diversos cánceres pediátricos como glioma maligno, neuroblastoma recidivante o refractario, rabdomiosarcoma, meduloblastoma y sarcoma de Ewing, para los cuales se recomienda el tratamiento con el fármaco citotóxico temozolomida en la estrategia de su manejo terapéutico. |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Different pediatric cancers for which treatment with the anticancer temozolomide is recommended as per treatment guidelines |
Diversos cánceres pediátricos para los cuales se recomienda el tratamiento con el fármaco contra el cáncer temozolomida en la estrategia de manejo terapéutico. |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | SOC |
E.1.2 | Classification code | 10029104 |
E.1.2 | Term | Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10018337 |
E.1.2 | Term | Glioblastoma multiforme |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10029260 |
E.1.2 | Term | Neuroblastoma |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10039022 |
E.1.2 | Term | Rhabdomyosarcoma |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10027107 |
E.1.2 | Term | Medulloblastoma |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
Evaluate pharmacokinetic parameters of the oral suspension of temozolomide in the paediatric population aged 1 year and over |
Evaluar la farmacocinética de la suspensión oral de temozolomida en una población pediátrica de 1 año o más. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Evaluate the safety of the oral suspension of temozolomide, Evaluate the acceptability of the oral suspension of temozolomide. Describe the activity of the oral suspension of temozolomide over the course of a 6-month-treatment period (complete or partial response, disease progression, stable disease) according to the standard follow up exams and tests recommended for each indication |
Evaluar la seguridad del uso de la suspensión oral de temozolomida. Evaluar la aceptabilidad de la suspensión oral de temozolomida. Describir la actividad de la suspensión oral de temozolomida durante un período de tratamiento de 6 meses (respuesta completa o parcial, progresión de la enfermedad, enfermedad estable) de acuerdo con los controles y exámenes estándar recomendados para cada indicación. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
• Paediatric patients already receiving commercially available temozolomide-based treatment or naïve paediatric patients requiring temozolomide-based treatment as per investigator’s decision (all indications with 5-day treatment per 21- or 28-day cycle). Indications include those described in the Temodal SmPC (i.e. malignant glioma such as glioblastoma and anaplastic astrocytoma). For patients having no therapeutic alternatives, the IMP may be used in off-label indications in accordance with current treatment protocols recommended by European and International Medical Associations (e.g. SIOPEN, EPSSG, COG, European ITCC, SIOP,…). Such indications include but are not limited to primarily neuroblastoma, medulloblastoma and also rhabdomyosarcoma, or Ewing sarcoma • Male and female patients aged 1 to less than 18 years • Patients who have signed the informed consent or for which one, both parents or legal guardian (depending on local legislation) have signed the informed consent. • Patients having records of coverage by a health insurance • Life expectancy ≥ 3 months • Adequate haematological function: o haemoglobin ≥ 80 g/L (transfusion support authorized) o neutrophil count ≥ 1.0 x 10e9 cells/L o platelet count ≥ 100 x 10e9 cells/L (without transfusion support) o in case of bone marrow involvement: neutrophils ≥ 0.5 x 10e9 cells/L and platelets ≥75 x 10e9 cells/L • Adequate renal function: o Creatine clearance ≥ 60 mL/min.1.73m² according to the Schwartz formula [1] or its modified form [2] • Adequate hepatic function: o bilirubin ≤1.5 x ULN o AST and ALT ≤ 2.5 x ULN (AST, ALT 5xULN in case of liver metastases) • Lansky Score ≥ 70% |
• Los pacientes pediátricos que ya están recibiendo tratamiento basado en la temozolomida disponibles comercialmente o pacientes pediátricos no tratados previamente que requieren un tratamiento a base de temozolomida según la decisión del investigador (todas las indicaciones con tratamiento de 5 días por ciclo de 21 o 28 días). Las indicaciones incluyen las descritas en el RCP de Temodal (es decir, glioma maligno como glioblastoma y astrocitoma anaplásico). Para pacientes que no tienen alternativas terapéuticas, el medicamento en investigación puede usarse en indicaciones no aprobadas de acuerdo con los protocolos de tratamiento actuales recomendados por las asociaciones médicas europeas e internacionales (por ejemplo, SIOPEN, EPSSG, COG, ITCC europeo, SIOP,…). Dichas indicaciones incluyen, entre otras, principalmente neuroblastoma, meduloblastoma y también rabdomiosarcoma o sarcoma de Ewing. • Los pacientes masculinos y femeninos de 1 año a menos de 18 años de edad. • Los pacientes que hayan firmado el consentimiento informado o para los que uno o ambos padres o tutor (dependiendo de la legislación local) hayan firmado el consentimiento informado. • Los pacientes que tengan registros de cobertura de un seguro médico • Expectativa de vida ≥ 3 meses • Función hematológica adecuada: o hemoglobina ≥ 80 g/l (con autorización para realizar transfusiones) o recuento de neutrófilos ≥ 1 x 109 células/litro o recuento de plaquetas ≥ 100 x 109 células/litro (sin transfusión) o en caso de afectación de la médula espinal: neutrófilos ≥ 0,5 x 109 células/litro y plaquetas ≥75 x 109 células/litro • Función renal adecuada: o Depuración de creatinina 60 ml/min. 1,73m² de acuerdo con la fórmula de Schwartz [1] o su forma modificada [2] • Función hepática adecuada: o bilirrubina ≤1,5 x ULN o AST y ALT ≤ 2,5 x ULN (AST, ALT 5 x ULN en caso de metástasis hepática) • Puntuación ≥ 70 % en la escala Lansky |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
• Patients who are co-administrated in the two weeks prior to receiving, and on day one of Kimozo administration at day one with sodium valproate as it decreases the clearance of temozolomide • Patients with (naso)gastric tube administration of temozolomide during first cycle of treatment • Patients already enrolled in studies investigating temozolomide or other investigational new drugs • A post-menarche female with a positive blood/urine pregnancy test at inclusion • Known contraindication or hypersensitivity to temozolomide or any chemically close substance |
• Los pacientes tratados con valproato de sodio en las dos semanas previas a recibir Kimozo o pacientes a los que se coadministra el día uno de la administración de Kimozo con valproato de sodio, ya que disminuye el aclaramiento de temozolomida. • Los pacientes con administración de temozolomida por sonda (naso)gástrica durante el primer ciclo de tratamiento. • Los pacientes que ya estén inscritos en estudios que investigan la temozolomida. • Una mujer en edad posmenarquia con una prueba de embarazo positiva en sangre u orina en el momento de la inclusión • Contraindicación conocida o hipersensibilidad a la temozolomida o cualquier sustancia con una composición química similar. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary endpoint: Investigated PK parameters will be TMZ apparent clearance (CL/F), distribution volume (V/F) and absorption rate constant (Ka). These PK parameters will be used to derive key estimates of exposure such as TMZ area under the curve between 2 intakes (AUC0-t) and, if feasible, maximum concentration (Cmax) for each included subject and elimination half-life (t1/2), and the total AUC0-∞. Population PK parameters will be estimated by a population analysis performed with NONMEM (7.4). Individual Bayesian estimates of the PK parameters will be used to calculate individual AUC24, Cmax, and t1/2. |
Criterios primarios de valoración: Los parámetros farmacocinéticos investigados serán la depuración aparente de la temozolomida (CL/F), el volumen de distribución (V/F) y la constante de velocidad de absorción (Ka). Estos parámetros farmacocinéticos se utilizarán para obtener estimaciones fundamentales de exposición como el área de temozolomida por debajo de la curva entre dos ingestas (AUC0-t) y, en caso de ser posible, la concentración máxima (Cmax) para cada sujeto incluido y la semivida de eliminación (t1/2) Los parámetros farmacocinéticos de la población se calcularán mediante un análisis de la población realizado con NONMEM (7.4). Se usarán estimaciones individuales obtenidas por inferencia bayesiana de los parámetros farmacocinéticos para calcular los parámetros AUC24, Cmax y t1/2 individuales. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
A total of 6 blood samples of 1 ml will be drawn per patient in a single daytime hospitalisation. Blood samples will be collected in prechilled K2-EDTA tubes prior to Kimozo administration and at 0.10-0.20 (6-12 min), 0.33-0.66 (20-40 min), 0.75-1.5 (45-90 min), 2.0-3.0 and 6.0-8.0 hours post-dose. The administered dose and exact time for each sample will be recorded. Should a patient be naïve to any prior treatment with TMZ, the pre-treatment sample is not necessary. |
Se extraerán un total de 6 muestras de sangre de 1 ml por paciente en una sola hospitalización de día. Las muestras de sangre se extraerán en tubos K2-EDTA preenfriados antes de la administración de Kimozo y a 0.10-0.20 (6-12 min), 0.33-0.66 (20-40 min), 0.75-1.5 (45-90 min), 2.0-3.0 y 6,0 a 8,0 horas después de la dosis. Se registrará la dosis administrada y el tiempo exacto para cada muestra. Si un paciente no ha recibido ningún tratamiento previo con temolozomida la muestra de pretratamiento no es necesaria. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary endpoints: • Acceptability The acceptability of the oral suspension of temozolomide will be scored with a standardized assessment tool: CAST - ClinSearch Acceptability Score Test. This tool measures 9 observational drivers of medicine acceptability. • Safety All Safety events will be collected throughout the study, including buccal tolerance • Activity The clinical activity of the oral suspension of temozolomide during the compassionate use period will be described according to the standard follow-up exams and tests (i.e. complete or partial response, disease progression, stable disease) |
Criterios secundarios de valoración: • Aceptabilidad La aceptabilidad de la suspensión oral de temozolomida se clasificará con una herramienta de evaluación estandarizada: CAST - ClinSearch Acceptability Score Test®. Esta herramienta mide nueve indicadores observacionales de la aceptabilidad del medicamento. •Seguridad Todos los eventos adversos, incluida la tolerancia oral, se recopilarán durante todo el estudio. • Actividad La actividad clínica de la suspensión oral de temozolomida durante la fase de tratamiento compasivo se describirá utilizando los exámenes y pruebas utilizados por el centro de investigación en la práctica actual (respuesta completa o parcial, progresión de la enfermedad, enfermedad estable) |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Secondary endpoints: • Acceptability A paper diary will be filled-in to assess palatability/acceptability of the oral suspension of temozolomide. • Safety Safety events recorded by the caregiver in the patient diary will be medically controlled on a monthly basis by the principal investigator. Safety follow-up during the 1st cycle : 21 or 28 days, including buccal tolerance at day 5 and until day 21 or 28 Safety follow-up during the compassionate-use period for 5 potential additional treatment cycles. • Activity The clinical activity during the compassionate use period will be assessed when planned for the standard follow-up exams and tests |
Criterios secundarios de valoración: • Aceptabilidad Se completará un diario en papel para evaluar la palatabilidad/aceptabilidad de la suspensión oral de temozolomida • Seguridad Los eventos adversos, registrados en el diario del paciente por la persona responsable del niño, serán revisados médicamente por el investigador mensualmente Seguimiento de la tolerancia durante el 1er ciclo: durante 21 o 28 días, incluida la tolerancia oral el D5 y hasta 21 o 28 días. Seguimiento de la tolerancia durante la fase compasiva durante 5 posibles ciclos de tratamiento adicionales • Actividad La actividad clínica durante la fase compasiva se evaluará durante los exámenes y pruebas en la práctica actual |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | Yes |
E.7.1.3.1 | Other trial type description |
population pharmacokinetic study |
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E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 15 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 18 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 18 |