E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Different pediatric cancers such as malignant glioma and also relapsed or refractory neuroblastoma, rhabdomyosarcoma, medulloblastoma, and Ewing sarcoma, for which treatment with the cytotoxic temozolomide is recommended as per treatment guidelines. |
Différents cancers pédiatriques tels que le gliome malin, le neuroblastome en rechute ou réfractaire, le rhabdomyosarcome, le médulloblastome, et le sarcome d'Ewing, pour lesquels un traitement avec le médicament cytoxique témozolomide est recommandé dans la stratégie de leur prise en charge thérapeutique. |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Different pediatric cancers for which treatment with the anticancer temozolomide is recommended as per treatment guidelines |
Différents cancers pédiatriques pour lesquels un traitement avec le médicament contre le cancer témozolomide est recommandé dans la stratégie de leur prise en charge thérapeutique |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | SOC |
E.1.2 | Classification code | 10029104 |
E.1.2 | Term | Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10018337 |
E.1.2 | Term | Glioblastoma multiforme |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10029260 |
E.1.2 | Term | Neuroblastoma |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10039022 |
E.1.2 | Term | Rhabdomyosarcoma |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10027107 |
E.1.2 | Term | Medulloblastoma |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
Evaluate pharmacokinetic parameters of the oral suspension of temozolomide in the paediatric population aged 1 year and over |
Évaluer les paramètres pharmacocinétiques de la suspension buvable de témozolomide au sein d’une population pédiatrique âgée de 1 an et plus. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Evaluate the safety of the oral suspension of temozolomide,
Evaluate the acceptability of the oral suspension of temozolomide.
Describe the activity of the oral suspension of temozolomide over the course of a 6-month-treatment period (complete or partial response, disease progression, stable disease) according to the standard follow up exams and tests recommended for each indication
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Évaluer la sécurité d’emploi de la suspension buvable de témozolomide,
Évaluer l’acceptabilité de la suspension buvable de témozolomide,
Décrire l’activité de la suspension buvable de témozolomide au cours d’une période de traitement de 6 mois (réponse complète ou partielle, progression de la maladie, maladie stable) conformément aux suivis standards et aux examens recommandés pour chaque indication
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
• Paediatric patients in need of temozolomide (all indications with 5-day treatment per 21- or 28-day cycle).
• Male and female patients aged 1 to less than 18 years
• Patients who have signed the informed consent or for which one, both parents or legal guardian (depending on local legislation) have signed the informed consent.
• Patients having records of coverage by a health insurance
• Life expectancy ≥ 3 months
• Adequate haematological function:
o haemoglobin ≥ 80 g/L (transfusion support authorized)
o neutrophil count ≥ 1.0 x 10e9 cells/L
o platelet count ≥ 100 x 10e9 cells/L (without transfusion support)
o in case of bone marrow involvement: neutrophils ≥ 0.5 x 10e9 cells/L and platelets ≥75 x 10e9 cells/L
• Adequate renal function:
o Creatine clearance ≥ 60 mL/min.1.73m² according to the Schwartz formula [1] or its modified form [2]
• Adequate hepatic function:
o bilirubin ≤1.5 x ULN
o AST and ALT ≤ 2.5 x ULN (AST, ALT 5xULN in case of liver metastases)
• Lansky Score ≥ 70% |
• Patients pédiatriques nécessitant un traitement par témozolomide (toute indication avec traitement de 5 jours sur des cycles de 21 ou 28 jours)
• Patients de sexe masculin ou féminin, âgés de plus d’1 an et de moins de 18 ans
• Patients et/ou leurs représentants légaux ayant reçu des informations relatives à l’étude et ayant signé un formulaire de consentement éclairé
• Patients affiliés à un régime de sécurité sociale ou bénéficiaires d’un tel régime
• Espérance de vie de de 3 mois minimum
• Fonction hématologique adéquate :
o hémoglobine ≥ 80 g/L (recours à la transfusion autorisé)
o neutrophiles ≥ 1.0 x 10e9 /L
o plaquettes ≥ 100 x 10e9 /L (sans recours à la transfusion)
o en cas d’atteinte de la moelle osseuse: neutrophiles ≥ 0.5 x 10e9 /L and plaquettes ≥75 x 10e9 /L.
• Fonction rénale adéquate :
o Clearance de la créatinine ≥ 60 mL/min.1.73m² selon la formule de Schwartz [1] ou sa forme modifiée [2].
• Fonction hépatique adéquate :
o bilirubine ≤1.5 x ULN
o ASAT et ALAT ≤ 2.5 x ULN (ASAT, ALAT 5xULN en cas de métastases hépatiques).
• Score de Lansky ≥ 70%.
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E.4 | Principal exclusion criteria |
• Patients who are co-administrated at day one with sodium valproate as it decreases the clearance of temozolomide
• Patients with (naso)gastric tube administration of temozolomide during first cycle of treatment
• Patients already enrolled in studies investigating temozolomide or other investigational new drugs
• A post-menarche female with a positive blood/urine pregnancy test at inclusion
• Known contraindication or hypersensitivity to temozolomide or any chemically close substance
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• Co-administration de valproate de sodium lors du premier jour de traitement pouvant entrainer une baisse de la clairance du témozolomide
• Administration de témozolomide par sonde (naso)gastrique pendant le premier cycle de traitement
• Participation en cours à d’autres études investiguant le témozolomide ou tout nouveau médicament expérimental
• Femmes en âge de procréer présentant un test de grossesse sanguin ou urinaire positif à l’inclusion
• Contre-indication ou hypersensibilité connue au témozolomide ou à toute autre molécule chimiquement proche
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary endpoint:
Investigated PK parameters will be TMZ apparent clearance (CL/F), distribution volume (V/F) and absorption rate constant (Ka). These PK parameters will be used to derive key estimates of exposure such as TMZ area under the curve between 2 intakes (AUC0-t) and, if feasible, maximum concentration (Cmax) for each included subject and elimination half-life (t1/2), and the total AUC0-∞.
Population PK parameters will be estimated by a population analysis performed with NONMEM (7.4). Individual Bayesian estimates of the PK parameters will be used to calculate individual AUC24, Cmax, and t1/2. |
Critère principal:
Les paramètres PK étudiés seront les suivants : clairance apparente du TMZ (CL/F), volume de distribution (V/F) et coefficient d’absorption (Ka). Ces paramètres PK seront utilisés pour calculer des estimations clefs de l’exposition telles que l’aire sous la courbe du TMZ entre 2 prises (ASC0-t) et, si possible, la concentration maximale (Cmax) pour chaque sujet inclus, la demi-vie (t1/2) et l’aire sous la courbe totale (AUC0-∞).
Les paramètres PK de population seront estimés par une analyse de population réalisée avec le logiciel NONMEM (7.4). Des estimations bayésiennes individuelles des paramètres PK seront utilisées pour calculer l’ASC24, la Cmax, et la t1/2.
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
A total of 6 blood samples of 1 ml will be drawn per patient in a single daytime hospitalisation. Blood samples will be collected in prechilled K2-EDTA tubes prior to Kimozo administration and at 0.10-0.20 (6-12 min), 0.33-0.66 (20-40 min), 0.75-1.5 (45-90 min), 2.0-3.0 and 6.0-8.0 hours post-dose. The administered dose and exact time for each sample will be recorded. Should a patient be naïve to any prior treatment with TMZ, the pre-treatment sample is not necessary. |
Au total, six (6) échantillons sanguins de 1 ml seront prélevés à chaque patient lors de la 1ère journée d’hospitalisation. Les échantillons de sang seront recueillis dans des tubes K2-EDTA, préalablement refroidis, avant l’administration de Kimozo puis à des intervalles de temps de 0,10 - 0,20 ; 0,33 - 0,66 ; 0,75 - 1,5 ; 2,0 - 3,0 et 6,0 - 8,0 heure(s) après administration. La dose administrée et l’heure exacte de prélèvement de chaque échantillon seront consignées. Le prélèvement sanguin préalable à la première administration de Kimozo ne sera pas nécessaire chez les patients naïfs de tout traitement par témozolomide. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary endpoints:
• Acceptability
The acceptability of the oral suspension of temozolomide will be scored with a standardized assessment tool: CAST - ClinSearch Acceptability Score Test. This tool measures 9 observational drivers of medicine acceptability.
• Safety
All Safety events will be collected throughout the study, including buccal tolerance
• Activity
The clinical activity of the oral suspension of temozolomide during the compassionate use period will be described according to the standard follow-up exams and tests (i.e. complete or partial response, disease progression, stable disease) |
Critères secondaires :
• Acceptabilité
L'acceptabilité de la suspension orale de temozolomide sera mesurée à l'aide d'un outil d'évaluation standardisé : CAST - ClinSearch Acceptability Score Test. Cet outil considère simultanément 9 mesures objectives qui reflètent les différents aspects de l'acceptabilité.
• Sécurité d’emploi
Tous les événements indésirables, comprenant la tolérance buccale, seront collectés tout le long de l'étude
• Activité
L’activité clinique de la suspension buvable de temozolomide au cours de la phase de traitement compassionnel sera décrite à l’aide des examens et tests utilisés par le centre investigateur en pratique courante (réponse complète ou partielle, progression de la maladie, maladie stable)
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Secondary endpoints:
• Acceptability
A paper diary will be filled-in to assess palatability/acceptability of the oral suspension of temozolomide.
• Safety
Safety events recorded by the caregiver in the patient diary will be medically controlled on a monthly basis by the principal investigator.
Safety follow-up during the 1st cycle : 21 or 28 days, including buccal tolerance at day 5 and until day 21 or 28
Safety follow-up during the compassionate-use period for 5 potential additional treatment cycles.
• Activity
The clinical activity during the compassionate use period will be assessed when planned for the standard follow-up exams and tests |
Critères secondaires :
• Acceptabilité
Un carnet patient en version papier sera utilisé pour évaluer la palatabilité/acceptabilité de la suspension buvable de témozolomide
• Sécurité d’emploi
Les événements indésirables, consignés dans le carnet patient par la personne responsable de l'enfant seront contrôlés chaque mois médicalement par l’investigateur
Suivi de la tolérance durant le 1er cycle : pendant 21 ou 28 jours, comprenant la tolérance buccale à J5 et jusqu’à 21 ou 28 jours.
Suivi de la tolérance durant la phase compassionnelle pour 5 cycles de traitement additionnels potentiels
• Activité
L’activité clinique au cours de la phase compassionnel sera évaluée lors des examens et tests de pratique courante |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | Yes |
E.7.1.3.1 | Other trial type description |
population pharmacokinetic study |
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E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 15 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 18 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 18 |